第三章注射剂与滴眼剂

1、第三章 注射剂与滴眼剂第一节 剂型概述本节要点u 掌握灭菌的概念和物理灭菌法u 熟悉灭菌制剂与无菌制剂的定义和分类u 熟悉D、Z、F、F0值的含义 u 了解化学灭菌法和无菌操作法1概述:直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜的一类制剂。1灭菌(sterilization):用物理、化学法方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。2灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病的微生物的繁殖体和芽孢的方法和技术。3无菌：在任一指定物体、介质、环境中不得存在任何活的微生物。4无菌操作法：在整个操作过程中利用或控制一定条件是产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。5防腐(antisepsis):低温或

2、化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。6消毒(disinfection):用物理和化学方法将病原微生物杀死。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类无菌制剂和限菌制剂1、定义(1) 灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。(2) 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。2、种类：注射用制剂；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂。二、灭菌与无菌技术灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法灭菌的目的：除去或灭杀微生物，保证药物的质量（稳定、安全、有效）灭菌法

3、的分类：(一)物理灭菌技术1、干热灭菌法 火焰灭菌法 适用于耐火焰材质，不适用于药品灭菌。 干热空气灭菌法 适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品。穿透力弱，温度不均匀，高温、时间长。2、湿热灭菌法：蒸汽潜热大、穿透力强，易使蛋白变性。最常用的方法。(1)热压灭菌法：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物。灭菌效果可靠，能杀死所有的细菌繁殖体和芽孢。115（67KPa）,30min; 121（97KPa）,20min; 126（139KPa）,15min;A影响湿热灭菌的因素：细菌的种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸汽的性质；介质的性质。B卧式热压灭菌柜操作时的

4、注意事项：饱和蒸汽；需将灭菌柜内的空气派出；灭菌时间必须有全部药液温度真正达到所要求的温度时算起；灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降至0后才能放出锅内蒸汽,内外压相等后稍稍开柜1015min，再全部打开。(2)流通蒸汽灭菌法 常压，100，3060min。非可靠的灭菌法。(3)煮沸灭菌法(4)低温间歇灭菌法 6080水或蒸汽，1小时，放置24小时，再灭菌。3、滤过灭菌法适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的灭菌。微孔薄膜（0.22或0.3um）、G6号垂熔漏斗（2um）、白陶土滤柱（1.3um）。4、射线灭菌法辐射灭菌法 射线。特点：不升高温度，穿透力强，适合于不耐热的药物灭菌。紫外线灭菌

5、法 200300nm，最强254nm。适用于照射物表面灭菌、无菌室的空气及蒸馏水灭菌。微波灭菌 300兆赫300千兆赫，适用于水性注射液的灭菌。(二)化学灭菌法1气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛蒸气、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽2药液法：0.1%0.2%苯扎溴铵溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇。(三)无菌操作法1无菌操作室的灭菌：气体法、药液法。2无菌操作(四)灭菌参数（F与F0值，验证灭菌可靠性的参数）1 D值与D值 灭菌速度符合一级过程：logNt=logN0-kt/2.303 斜率=-k/2.303=( logNt- logN0)/tD=-1/斜率= t/( logNt- logN0)D

6、表示为在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间。Z值 在一定温度范围内(100-138)logD与温度T之间呈直线关系： Z=(T2-T1)/(logD1-logD2) Z值为降低一个logD值所需升高的温度数。灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度数。 设Z=10，T1=110, T2=121,则D2=0.079D1,即110灭菌1min与121灭菌0.079min的灭菌效果相当。若Z=10，灭菌温度每增加1，则D1=1.259D2,即灭菌温度每增加1，灭菌效率增加25.9%。2 F与F0值F值 F=t10(T-T0)/Zt测量被灭菌物料温度的时间间隔，一般为0.51

7、.0分钟T每个时间间隔所测得被灭菌物料的温度，T0为参比温度故F值为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间，以min为单位。常用于干热灭菌。F0值 F0=t10(T-121)/10 物理F0.F0值为一定灭菌温度（T）Z为10所产生的灭菌效果与121Z为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，仅限于热压灭菌。F0值的影响因素：容器大小、形状、热穿透系数；灭菌产品溶液粘度、容器填充量；容器在灭机器内的数量与排布。F0值由微生物的D值和微生物的初始数及残存数决定，所以F0又称生物F0。F0=D121(lgN0-lgNt)

8、Nt灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌概率，一般Nt为10-6即认为达到可靠的灭菌效果。注意：减少污染，降低初始微生物水平；适当考虑增强安全因素，一般增加50%。思考题：1、 简述灭菌与无菌之间的区别2、 简述灭菌与无菌技术的种类3、 简述注射剂的特点和质量要求小结：1、本章为重点章节，通过讲解使同学掌握重要的基本概念2、 对F和F0值的实践意义须讲解清楚第二节 注射剂 Injections本节要点u 掌握注射剂的定义、质量要求。u 掌握热原的定义、组成、性质、除去方法。u 熟悉注射剂的特点、给药途径一、注射剂：药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无

9、菌粉末。二、注射剂的分类和给药途径1、注射剂的分类 溶液型注射剂：易溶于水、在水中稳定的药物 注射用无菌粉末：遇水不稳定的药物 混悬型注射剂：难溶性药物、要求延效的药物，仅供肌注。 乳剂型注射剂：水不溶的液体药物。2、注射剂的给药途径 静脉注射：静脉推注(5-50ml)、静脉滴注,油溶液、混悬液和溶血、沉淀蛋白的药物不宜静脉给药。 脊椎腔注射：渗透压与脊椎也相等，体积10ml，易出现渗透压紊乱现象。 肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液均可，体积5ml。 皮下注射：真皮与肌肉之间，体积1-2ml,主要为水溶液。 皮内注射：表皮与真皮之间，体积0.2ml，过敏性试验或诊断。三、注射剂的特点和一般质量

10、要求1、注射剂的特点：药效迅速、作用可靠；不宜口服的药物；不能口服的病人；可产生局部作用；使用不便且注射疼痛；制造过程复杂；2、注射剂的质量要求：无菌；无热原；澄明度；安全性；渗透压；pH(4-9,血浆pH7.4)；稳定性；降压物质。案例1：中药注射剂不良反应2008年10月6日，云南食品药品监督管理局报告，云南省红河州第四人民医院6名患者使用黑龙江完达山制药厂生产的“刺五加”注射液之后出现严重不良反应，其中3例死亡。次日，中国卫生部与国家食品药品监督管理局发出紧急通知，暂停销售、使用该注射液。同年10月，国家相关部门联合通报黑龙江省完达山制药厂生产的“刺五加”注射液部分批号的部分样品有被细菌

11、污染的问题。随后，中国各省开始严查“刺五加”注射液。2009年2月11日，卫生部、国家药监局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标志为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液（批号：、，规格20毫升/支）发生不良事件，并有1人（62岁女性患者）死亡，另外2名患者被送入青海省人民医院抢救，目前尚未脱离生命危险。12日，卫生部、国家药监局发出紧急通知，要求全国各级各类医疗机构和药品经营企业立即暂停使用、销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液；一经发现不良事件患者，须全力做好医疗救治，并实时报告。思考：以上案例说明什么问题？四、热原1、热原(pyrog

12、ens)：微生物产生的一种内毒素=磷脂+脂多糖(强的热原活性)+蛋白质2、热原性质：耐热性；滤过性(r=15nm,可被活性炭吸附)；水溶性；不挥发性；能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。3、污染热原的途径：溶剂；原料(易滋长微生物的药物)；容器、用具、管道、装置；制备过程；输液器；4、热原的除去方法：高温法(250,30min)；酸碱法(重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠)；吸附法（活性炭）；离子交换法；凝胶滤过法（分子筛）；反渗透法；超滤法；5、热原的检查：家兔法凝固酶原内毒素凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白(凝胶状)鲎试剂法：适用于某些用家兔不能进行检测的品种(放射性药物、肿瘤药物)，对革兰氏阴性菌

13、的内毒素非常敏感。案例2、欣弗注射液事件卫生部2006年8月3日连夜发出紧急通知，停用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的药品欣弗。据了解，发生不良反应的“欣弗”涉及到5个批号产品，分别是、和，这些产品均为2006年6月生产。卫生部通知说，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（又称欣弗）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 国家食品药品监督管理局8月15日通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注

14、射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：安徽华源违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。国家食品药品监督管理局新闻发言人张冀湘15日在新闻发布会上宣布，他们已会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源进行了现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。“按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，明显违反规

15、定。样品经培养后，长出了细菌。中检所由此认定，安徽华源违反规定生产。”国家食品药品监督管理局安全监管司有关负责人王者雄告诉记者，样品中具体含有何种细菌，还有待进一步分析评价。案例思考：以上案例说明什么问题？思考题：1、简述热原的组成、特点与除去方法?2、注射剂质量要求有那些？1、2、 简述注射剂的特点与给药途径。小结：本章为重点章节，通过讲解使同学掌握重要的基本概念，对热原及注射剂的种类、特点、质量要求进行重点讲解第二节 处方组成本节要点u 掌握等渗溶液与等张溶液的概念及注射剂渗透压的计算。u 熟悉注射用水的制备u 了解注射剂的附加剂、注射用油质量要求一、注射用原料：符合标准；小试二、注射用溶

16、剂1、注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。注射用水、纯化水、灭菌注射用水、制药用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法、其他适宜方法制得的供药用的水。制药用水包括注射用水、纯化水、灭菌注射用水.2、注射用油：仅供肌内注射(1)植物油：1) 质量要求：无异臭、无酸败；黄色6号标准比色液；10保持澄明；79碘值128;2) 185皂化值200;酸值1高渗；1低渗 （二）渗透压调节1、定义等渗溶液：渗透压与血浆渗透压相等的溶液，属物理化学概念。等张溶液：渗透压与红细胞张力相等的溶液，属生物学概念。2、渗透压的测定与调节原理：半透膜；质点数目相等。等渗或偏高渗。(1)冰点降低数据法 a-未经调整的药

17、液的冰点下降度数b-用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度数W配成等渗溶液药物所需加入的量(%,g/ml)氯化钠等渗当量(与1g药物成等渗当量的氯化钠的量，X)法：调节渗透压应补加的氯化钠的量：习题:1、配制1%盐酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等渗，需加氯化钠(b=0.58)多少？2、配制2%盐酸丁卡因溶液500ml，使成等渗，需加氯化钠(b=0.58)多少？3、盐酸丁卡因溶液等渗浓度是多少？4、配制1%盐酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等渗，需加含水葡萄糖(b=0.091)多少？5、盐酸丁卡因溶液(氯化钠等渗当量为0.18)等渗浓度是多少？6、配制1

18、%盐酸丁卡因(氯化钠等渗当量为0.18)溶液200ml，使成等渗，需加氯化钠多少？(3)等张调节：等渗溶液是一个物理化学概念。等张溶液（与红细胞张力相等的溶液）是一个生物学概念。溶血法测定药物的等张浓度。第三节 注射剂的生产工艺灯检灭菌自来水原水处理纯水蒸馏注射用水安瓿割瓶圆口洗瓶干燥灭菌冷却过滤过滤原料配制粗滤精滤灌装封口成品入库包装印字控制区洁净区本节要点u 掌握注射剂配制方法。u 熟悉注射剂的制备工艺、注射用水的制备一、溶剂线原水处理：自来水细滤过器电渗析或反渗透阳床脱气塔阴床混合床蒸馏法制备： 注射用水热贮水器（80）多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器视频素材1：电渗析、反渗透、离子交换fl

19、ash；多效蒸馏水器视频思考题：1、简述原水的处理过程2、试述等渗溶液与等张溶液之间的区别与联系小结：1、通过习题的方法强化等渗调节的方法2、以注射用水的制备流程为主线，将制备方法进行串讲二、容器线1、注射剂容器的种类和式样：安瓿（有颈安瓿、粉末安瓿，1,2,5,10,20ml）、一次性注射器。刻痕色点曲颈易折安瓿。2、安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系1) 安瓿的质量要求： 膨胀小，耐热好，无色透明耐冲击；高稳定，低熔点，气、点、砂粒不能有。2) 玻璃的组成：以二氧化硅四面体为基本骨架+钠、钾、钙、镁、铝、硼、铁的氧化物碱金属含量低，化学稳定性及耐热性好。 中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定

20、性好，pH中性或弱酸性 含钡玻璃：耐碱性能好 含锆玻璃：高的化学稳定性，耐酸、耐碱性好。3、安瓿的检查：物理检查(外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性)；化学检查(耐酸性、耐碱性、中性)；装药实验。1、 安瓿的切割与园口2、 安瓿的洗涤：灌瓶蒸煮洗涤灌瓶蒸煮:物理处理(使瓶内灰尘和附着的沙粒等杂质经加热浸泡后落入水中易于洗涤)和化学处理(玻璃表面的硅酸盐水解,微量的游离碱和金属离子溶解,提高安瓿化学稳定性)甩水洗涤法（5ml）、加压喷射汽水洗涤法(气水气水气，注意空气的滤过)视频素材2：安瓿的洗涤3、 安瓿的干燥或灭菌：120140干燥，盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则需在180下干热灭菌1.5小

21、时。隧道式烘箱、远红外。安瓿存放时间不应超过24小时。三、配制线1、注射剂的配制(1)配制用具的选择与处理：夹层配液锅、不锈钢配液缸、搪瓷桶。用前、用后须清洗，久置要放抑菌液（75%乙醇等）。(2)配制方法：浓配法、稀配法。配制用注射用水的贮存时间12hr。(3)注意事项：仪器宜分开使用；需进行试验考察活性炭吸附前后药物含量的变化，在酸性溶液中吸附能力强而在碱性溶液中出现“胶溶”或脱吸附现象，活性炭须酸处理并进行活化；灌封前需进行半成品测定。注射用油15016012hr灭菌。2、注射液的滤过(1)原理及影响因素将滤渣层中的间隙假定为均匀的毛细管束，那麽液体的流动遵循Poiseuile公式：V=

22、Pr4t/8lV液体的滤过容量 P滤过时的操作压力 r毛细管半径 l滤层厚度滤液粘度 t滤过时间影响因素：滤速与压力、毛细管半径成正比，与粘度、滤层厚度成反比。(2)过滤介质与助滤剂A、过滤介质：滤纸、脱脂棉、织物介质、烧结金属(初滤)、多孔塑料、垂熔玻璃、多孔陶瓷(白陶土、硅藻土，精滤)、微孔滤膜B、助滤剂具有多孔性、不可压缩性，可阻止沉淀物接触和堵塞滤过介质，如：纸浆(中药)、硅藻土(最常用)、滑石粉(粘性液体)、活性炭(吸附、脱色，吸附生物碱)。(2) 过滤装置：普通漏斗、板框式压滤器砂滤棒苏州滤棒：分粗号、中号、细号，一般适用于粘度高、浓度大的样品。唐山滤棒：质地致密，滤速慢。特别适用

23、于低粘度液体。易脱砂，对药液吸附性强，吸留药液多，难清洗，有改变pH的情况。垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃棒，号越大，孔径越小。特点：化学稳定性强（除强碱、氢氟酸）；无脱落、吸附；易于清洗，可热压灭菌。但价格贵、易破碎。微孔滤膜滤过器 r 0.02514umA特点：孔径小、均匀、截留能力强；滤阻小、滤苏快；不影响药液pH值；吸附少；不会产生交叉污染；易于堵塞。B种类：醋酸纤维素膜， 适用于无菌率过、检验分析测定。硝酸纤维素膜，不耐酸碱，溶于有机溶剂。醋酸纤维素与硝酸纤维素混合酯膜，适用于pH310，2%土温80对膜有影响。聚酰胺（尼龙）膜，适用于弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。

24、聚四氟乙烯膜，耐高温。耐溶剂专用微孔膜，聚偏氟乙烯膜（PVDF），耐氧化性、耐热性。其他：聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜。 微孔滤膜滤过器：圆盘形膜滤器、圆筒形膜滤器。板框压滤机 常用于滤过粘性、颗粒较大的浸出液。(四)注射液的灌封=灌注药液（注入量稍大于标示量）+灌封（拉封、顶封） 手工灌封：单针灌注器（竖式、横式）、双针灌注器、多针灌注器；针头（玻璃灌、不锈钢、软管）；拉封（单火焰、双火焰）。送安瓿下针头注液升针头；去安瓿；灌注器吸液 机械灌封：通气问题：氮气、二氧化碳（碱性药物、钙剂不能用）氮气：缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%高锰酸钾二氧化碳：浓硫酸硫酸铜溶液1%高

25、锰酸钾50%甘油溶液可能出现的问题：剂量不准、封口不严、大头、焦头、瘪头、爆头视频素材3：注射液的灌封flash。(五)注射剂的灭菌和检漏 注射剂的灭菌：耐热产品，11530分钟；不耐热品种流通蒸汽灭菌。 检漏：灭菌检漏两用灭菌器四、注射剂的质量检查：检查内容：澄明度检查、热原检查、无菌检查、降压物质检查视频素材4：澄明度检查视频。六、典型注射剂处方与制备工艺分析案例3、西咪替丁注射剂处方设计举例西咪替丁，又名甲氰咪胍、泰胃镁。为H2受体拮抗剂，能明显抑制食物、组胺或五肽胃泌素引起的胃酸分泌，并使酸度降低。对化学刺激的腐蚀性胃炎有预防及治疗作用，对应急性胃溃疡和上呼吸道出血也有明显疗效12。（

26、1）文献查阅通过查阅有关资料，得知西咪替丁的结构如下：其化学结构是由咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。（2）溶解度试验从结构分析，西咪替丁含胍基及多个氮原子，具有碱性，酸性条件下能溶解，通过实验进一步了解其溶解性能。实验结果表明，西咪替丁在水中微溶，乙醇中溶解，稀盐酸中溶解。采用盐酸来增加溶解度较好，因为不会引入有机溶剂。关于盐酸的用量，进行了系列试验，盐酸浓度过低不能完全溶解，过高又会析出结晶。试验结果表明，10%的西咪替丁使用2 mol/L HCL 10ml，并用20% NaOH调节pH 4.26.0之间，既保证其溶解又能保证溶液的澄清，同时又符合注射剂对pH的要求。（

27、3）西咪替丁的稳定性根据西咪替丁的化学结构，比较稳定，不易水解或氧化，无须加入有关稳定剂，使处方比较简单，避免了加入其他附加剂可能的副作用。（4）配制工艺研究分别用室温及85C注射用水加入盐酸，然后加入西咪替丁溶解，再用氢氧化钠调节pH，并用注射用水稀释至规定体积。结果发现，使用85C注射用水，西咪替丁溶解迅速，操作方便，因此，配制溶液时，可采用85C注射用水。（5）处方设计和稳定性预测西咪替丁注射液在前述工作的基础上，处方设计如下及工艺如下：【处方】西咪替丁10g 2mol/L HCL 10ml 20% NaOH适量 注射用水加至 1000ml【制法】将盐酸加入总体积50%的85C注射用水中

28、，加入西咪替丁搅拌溶解，再用氢氧化钠调节pH 4.26.0，并用注射用水稀释至规定体积，用砂滤棒及微孔滤膜滤过，灌封于2 ml安瓿，100C 30 min灭菌即得。处方设计完成以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期。结果，上述注射液有效期暂定2年。（6）质量标准、毒性实验、药理实验与临床观察实验表明西咪替丁注射液药效满意。在完成质量标准的制定后，即可投入大量生产。案例4：复方磺胺甲噁唑注射液的研制磺胺甲基异噁唑(SMZ)与甲氧苄氨嘧啶(TMP)配合使用有较好疗效。临床上要求制成含SMZ 20%、TMP 4%的复方磺胺甲基异噁唑注射液。这些注射液，应如何制

29、备？（1）资料调查首先要查阅有关资料，弄清主要的化学结构和有关物理化学性质。这二个药物的结构如下：根据结构分析SMZ和TMP在水种的溶解度极小，但SMZ分子中磺酰亚胺-SO2-NH-上的氢显酸性，故可与碱性物质成盐而增加溶解度，此种盐类盐碱性很强。TMP分子中有-NH2，可与酸性物质成盐，此种盐必然偏酸。但现在要求SMZ与TMP组成复方，问题就出来了。如果pH低SMZ就会析出，若pH高则TMP析出。所以此产品试制的主要矛盾是解决溶解度的问题。同时SMZ分子中还有芳胺基。有氧化变色的可能。这些基本资料为我们进一步试制提供初步的线索。（2）预试前面从结构作了分析，通过实验才能对其物理化学性质确切了

30、解。预试一般包括溶解性实验和稳定性的初步考察。实验结果表明，SMZ 1克可溶于20ml丙二醇、2ml PEG400，能与氢氧化钠(pH 9.5以上)、乙醇胺(pH 9.25以上)成盐，甲氧苄氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可与枸橼酸或乳酸成盐。由于SMZ浓度要求高，故考虑采取综合措施，将SMZ成盐而用丙二醇溶解TMP的办法来解决本复方制剂的溶液度问题。（3）影响主药稳定性因素的考察制剂设计中，我们应有针对性地考虑一些主要因素，例如对水解的药物重点应考虑pH、溶剂、稳定剂等因素。采用正交设计，可以提高工作效率，得出满意的结果。对于易氧化的品种主要考虑氧气、光线、金属离子、pH的影响。

31、同时要筛选出合适的抗氧剂。实验表明氧气、光线、金属离子对复方磺胺甲基异唑注射液有显著影响(变色)，可加入抗氧剂就能解决，经筛选用0.3%的无水亚硫酸钠就可。经1008小时，807天加速实验均不变色。此品种制备过程中要避免金属离子混入，同时必须控制原料的质量。（4）处方设计和稳定性预测 在前述工作的基础上，处方设计如下：复方磺胺甲基异噁唑注射液：【处方】磺胺甲基异唑20g苯甲醇1.0g甲氧苄氨嘧啶4g无水亚硫酸钠0.3g乙醇胺适量pH(8.510)注射用水加至1000ml丙二醇50g考虑到复方磺胺甲基异噁唑注射液pH较高，又无法调整，注射时必须产生疼痛，故应加入适量无痛化剂如苯甲醇。处方设计以后

32、，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期。实验表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，与此同时应制定产品的全面质量标准。（5）毒性实验、药理实验与临床观察 毒性实验一般指急性毒性实验，还要进行刺激性实验。实验表明复方磺胺甲基异噁唑注射液有一定的刺激性，但仍在要求范围内。药理实验包括一般药理和药效学实验。观察表明，疗效满意，目前已投入大量生产。思考：注射剂的处方与工艺设计的思路是什么？第四节 输液本节要点u 熟悉输液的质量要求、种类；注射用无菌粉末分类依据、各类优缺点、制备工艺一、概述1. 定义：由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。2. 种类：电解

33、质输液（氯化钠、乳酸钠）、营养输液（糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液）、胶体输液（多糖类、明胶类、高分子聚合物）。3. 质量要求：尤其注意无菌、无热源、澄明度，等渗或偏高渗，不得加抑菌剂。4. 临床上输液渗透压的计算渗透压的大小由溶液中溶质的质点数目所决定。1毫渗量为1毫摩尔分子（非电解质）或1毫摩尔离子（电解质）所产生的渗透压。1毫摩尔葡萄糖=1mosm; 1毫摩尔GaCL2=3mosm;正常人体液渗透压为280310mmol/L,认为输液渗透压为298mmol/L即认为与血浆等渗。胶塞酸碱处理水初洗纯水煮沸纯水清洗膜乙醇泡纯水洗纯水清洗输液瓶水清洗清洁剂处理水洗纯水清洗注射水清洗注射水清洗

34、注射水清洗注射用水原辅料称量配制过滤灌装放膜上胶塞成品包装贴签灯检灭菌扎口盖铝盖二、输液的生产工艺1、工艺流程2、输液瓶的质量要求和清洁处理1）输液瓶的质量要求输液瓶：硬质中性玻璃；聚丙烯塑料瓶：无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、稳定性好。无毒聚氯乙烯塑料袋：透气、透湿、透明、耐热性差，强烈振荡可产生轻度乳光。2）输液瓶的清洁处理酸法：重铬酸钾清洁液，消灭微生物及热原,中和瓶壁游离碱，腐蚀性大、操作不便、劳保要求高。对旧瓶效果较好。碱法：2%氢氧化钠(5060)、1%3%碳酸钠，由于对玻璃有腐蚀性，接触时间不宜长(数秒钟内)，方便、易组织流水线，能消灭细菌与热原，但作用弱于酸法，适合于新瓶及洁

35、净度较好的输液瓶。3）橡胶塞和隔离膜的质量要求和清洁处理：橡胶塞天然橡胶+附加剂(填充剂、硫化剂、塑化剂、促进剂、防老剂、润滑剂、着色剂)清洁法：加强橡胶塞的处理(酸碱法处理水洗pH呈中性纯水煮沸30min注射用水洗净)，衬垫薄膜。隔离膜:对电解质无通透性,理化性能稳定，耐热性好，一定的机械强度,灭菌后不易破碎。3、输液的配制：通常加入0.010.5%针用活性炭；浓配法、稀配法。4、输液的滤过：加压滤过；预滤陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒、板框式压滤机、微孔钛滤棒（铝片）、预滤膜精滤(微孔滤膜)；加压三级滤过装置（砂棒G3滤球微孔滤膜）4、 输液的灌封：药液灌注加膜盖橡胶塞扎铝盖5、 输液的灭菌：从配

36、制到灭菌不超过4小时；115、68.4kPa(0.7kg/cm2)、30min;6、 输液的质量检查：澄明度与微粒检查（微孔滤膜法、库尔特计数法、光阻法）、热原无菌检查、酸碱度及含量测定。7、 输液的包装三、输液存在的问题及解决办法：染菌、热原反应、澄明度与微粒问题。四、输液举例1、营养输液 复方氨基酸注射液：澄明度、稳定性 静脉注射脂肪乳剂A质量要求：80%粒径5um的微粒；可耐高压灭菌，稳定；无副作用、无抗原性、无降压作用与溶血作用。B原料与乳化剂的选择原料：植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油。乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68。稳定剂：油酸钠C处方及制法 维生素、微量元素2、血

37、浆代用液：右旋糖酐注射液：中分子量(提高渗透压、增加血容量、维持血压)；低分子量(短暂扩容作用，避免红细胞凝集，减少血栓形成，增加毛细管流量，改善微循环)；小分子量。羟乙基淀粉注射液。氟碳乳剂：具有载氧能力的超细乳剂。思考题：1、 画出注射剂制备工艺流程图2、 注射剂配制方法有哪些，各有何区别3、 注射剂灌封中可能出现的问题有哪些4、 输液的配制工艺与注射剂的工艺有何区别小结：1、 以流程为主线，将各知识点串讲，强调知识的系统性2、 对典型的注射剂处方、工艺进行分析，强调实际应用3、 以注射剂的制备流程为主，将输液的制备与其进行分析比较第五节 注射用无菌粉末本节要点u 了解冷冻干燥技术一、概述：水溶液中不稳定的药物、生物制剂（医用酶制剂、血浆）。分为注射用冷冻干燥制品（冷冻干燥法）、注射用无菌分装产品（灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法）。二、注射用冷冻干燥制品1. 优点：防止分解变质；产品质地疏松；含水量低、不易