胰岛素及口服降血糖药

1、胰岛素及口服降血糖药,糖尿病,由于胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其临床的典型症状为慢性高血糖,糖尿病的类型,1型： 胰岛素依赖性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM,胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏,胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的反应降低,胰岛素,对心血管系统的影响,一) 糖尿病血管病变 (二) 糖尿病性心脏病 (三) 糖尿病性肢端坏疽,微血管

2、病: 糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变: 动脉粥样硬化,冠状动脉疾病: 心肌缺血，心肌梗死 心脏自主神经病: 心动过速 心肌病: 充血性心力衰竭,一、胰岛素,按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间分类 按照制剂来源、给药途径分类： 注射用普通胰岛素 基因重组人胰岛素 口服胰岛素,第一节 胰岛素及胰岛素类似物,制剂特点及其选择应用,1）速效胰岛素：如正规胰岛素等；其共同特点是：溶解度高；可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短。 （2）中效胰岛素 （3）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射

3、后逐渐释出胰岛素，46h起效，高峰浓度在420h，作用持续2436h。但不能静脉给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。 （4）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于99%。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用过普通胰岛素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低,注射用普通胰岛素（insulin，Ins,药理作用与机制】 1.降低血糖 2.能促进脂肪合成并抑制其分解 3.增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解 与生长激素有协同作用 4.促进K+内流，增高细胞内K+浓度,Interaction between insulin and

4、 its receptor IRS: insulin receptor substrate tyr: tyrosine P: phosphate,临床应用,IDDM NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症者 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可促使钾内流,不良反应与注意事项,低血糖症：为最常见的不良反应 反应性高血糖 变态反应 胰岛素抵抗 脂肪萎缩,如何 处理,胰岛素抵抗(insulin resistance)是指正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物学反应,发生：胰岛素剂量过大、未按

5、时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。 早期症状表现 短效制剂饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡； 长效胰岛素以头痛和精神、运动障碍为主要表现。 预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。 抢救：严重者应立即静脉注射50%葡萄糖,二、人胰岛素类似物,一）速效胰岛素类似物 优点： 便于灵活应用 快速起效并快速恢复 药物吸收较稳定,门冬胰岛素（insulin aspart,药理作用】 本药是将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合过程，从而达到比药用胰

6、岛素起效快的目的。 通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血糖的作用。 【临床应用】 用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗,二）超长效胰岛素类似物,作用时间更长，主要用于24h长期控制血糖 与速效胰岛素类似物联合应用，能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制,甘精胰岛素 （insulin glargine,甘精胰岛素在pH4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀这些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体皮下注射后12h起效，作用可维持24h以上用于治疗NIDDM

7、患者和6岁以上儿童及成人IDDM患者的高血糖症。每天只需给药1次，保持在24h内持续释放而无峰值变化,一、促胰岛素分泌药 （一）磺酰脲类 （二）非磺酰脲类二、胰岛素增敏药 （一）噻唑烷二酮类化合物 （二）双胍类 （三）其他三、-葡萄糖苷酶抑制剂四、胰淀粉样多肽类似物五、醛糖还原酶抑制剂,第二节 口服降糖药,一、促胰岛素分泌药,磺酰脲类,最早口服降糖药 甲苯磺丁脲：第一代 格列本脲（优降糖)：第二代 格列吡嗪：第二代 格列齐特：第三代,一、促胰岛素分泌药,一、磺酰脲类【药理作用与机制,l.降血糖作用 机制： 刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合阻滞ATP敏感的钾通道阻止钾外流细胞膜去极化电压依

8、赖性钙通道开放胞外钙内流触发胞吐作用胰岛素释放 降低胰岛素的代谢 增强靶细胞对胰岛素的敏感性 增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力,对胰岛功能尚存的病人有效,一、促胰岛素分泌药,Action of sulfonylureas,2.对水排泄的影响 氯磺丙脲抗利尿作用 治疗尿崩症 3.对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点,一、促胰岛素分泌药,临床应用* l糖尿病 用于胰岛功能尚存的轻中度糖尿病患者；对胰岛素产生耐受者可以刺激胰岛功能恢复。 l尿崩症 只能选用氯磺丙脲,一、促胰岛素分泌药,不良反应 l常见为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。l氯磺丙脲可引起粒细胞减少、黄疸及肝损害，因此需定期检查

9、肝功能和血象。 l 较严重的不良反应为持久性低血糖症。老人及肝肾功能不良者较易发生，须反复注射葡萄糖抢救。药物相互作用： 血浆蛋白结合率高水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素,一、促胰岛素分泌药,瑞格列奈(repaglinide,作用机制：与磺酰类相似，但不同 最大的优点：模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐后血糖。餐时血糖调节剂，进餐前服用 。 主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者,非磺酰脲类促胰岛素分泌药,一、促胰岛素分泌药,一）双胍类甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍,作用机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 降低葡萄

10、糖等在肠道吸收 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素释放 对正常人血糖无影响,降血糖 降血脂 降体重,二、胰岛素增敏药,临床应用及不良反应,主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。 不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等。危及生命的不良反应为乳酸血症尤以苯乙福明发生率高,二、胰岛素增敏药,二）噻唑烷酮类化合物,罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone,曲格列酮（troglitazone,二、胰岛素增敏药,药理作用,增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降低血糖功能。

11、 改善胰岛素抵抗、降低血糖 改善脂肪代谢紊乱，降低血脂 对NIDDM血管并发症的防治作用 改善胰岛细胞功能,二、胰岛素增敏药,作用机制,罗格列酮与过氧化物酶增殖物激活受体结合，增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达 1.促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化 2.增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信号分子的贮存和释放 3.增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛细胞功能,二、胰岛素增敏药,主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病者,临床应用,二、胰岛素增敏药,不良反应,副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状(腹

12、泻、恶心、呕吐) 等。该类药物应用过程中须密切注意肝功能,胰高血糖素样肽-1激动剂,依克那肽 长效GLP-1受体激动剂。通过长效激动GLP-1受体，在不引起低血糖和体重增加的基础上治疗2型糖尿病。 其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病患者,二、胰岛素增敏药,脂肪酸代谢干扰剂,依托莫司 通过抑制肉碱脂酰转移酶而明显减少NIDDM患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂和对抗酮血症。 对1、2型糖尿病均有效,二、胰岛素增敏药,阿卡波糖(acarbose,机制: 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的-葡萄糖苷酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 血糖峰值降低。餐前即服或与第一口饭同服 。单独应用或与其他降糖药合用，降低餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1C） 主要副作用为胃肠道反应,三、-葡萄糖苷酶抑制剂,四、胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 胰淀粉样多肽的类似物。 普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，具有降低糖尿