慢性丙型肝炎患者应用国外仿制药物的疗效分析

1、慢性丙型肝炎患者应用国外仿制药物的疗效分析关键词：索磷布韦; 达拉他韦; 直接抗病毒药物; 慢性丙型病毒性肝炎;2006年全国血清流行病学调查显示, 我国HCV感染者约有1000万;随着医务工作者及公众对丙肝的认知度提高, 近年来丙肝检出率的不断提高1。在直接抗病毒药物 (direct-acting antivira agents, DAAs) 上市前, 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 (PR) 方案一直为丙型肝炎的标准治疗方案;由于PR方案疗程长, 存在乏力、骨髓抑制、抑郁、失眠、溶血等诸多不良反应, 这些导致丙肝患者抗病毒治疗的依从性差, 故仅有部分患者接受抗病毒治疗2。随着DAAs类药物的研发

2、成功及上市, 丙肝治疗跨入了无干扰素的新时代3。由于国外原发研制的DAAs类药物价格昂贵、尚未在国内上市等诸多原因, 在现实当中, 我国很多患者通过各种途径获取国外仿制药物。由于对该类药物的使用缺乏经验, 安全用药成为一个现实又迫切的问题;因此笔者所在课题组针对仿制药的疗效及安全性评价展开研究, 以期为患者用药安全性提供指导。1、资料与方法1.1 、研究对象收集2016年1月2017年1月在南阳医专一附院住院、并使用DAAs治疗的68例慢性丙型肝炎患者的临床资料, 进行回顾性分析。其中男30例, 女38例;年龄3070岁, 平均 (54±9.14) 岁。肝功能正常者11例, 慢性

3、肝炎43例, 肝硬化代偿期8例, 肝硬化失代偿期6例;诊断标准参照丙型肝炎防治指南 (2015更新版) 4。其中初治患者63例, 干扰素经治 (停药复发/干扰素不耐受) 患者5例。丙肝病毒基因分型:1b型41例 (60.29%) , 2a型27例 (39.71%) ;HCVRNA载量为5.60E+035.90E+07 IU/ml。1.2 、治疗方案所有患者均口服索磷布韦片 (Sofosbuvir SOF) 联合达拉他韦片 (Daclatasvir DCV) 抗病毒治疗。药品来自印度NATCO公司, 由患者自行代购方式获取。非肝硬化患者采用12 W方案, 口服SOF 400 mg/d+DCV 6

4、0 mg/d, 疗程12 W;肝硬化患者采用24 W方案, 口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d, 疗程24 W。治疗结束后随访12 W。1.3、 观察指标(1) 疗效观察指标:治疗过程中监测血清HCVRNA及肝功能, HCVRNA载量采用RT-PCR法, 最低检测下限为15 U/ml。观察快速病毒学应答 (rapid virological response, RVR) :抗病毒治疗后4 W时血清HCVRNA低于检测下限;治疗结束时病毒学应答 (end treatment virologica response, ETVR) :抗病毒治疗结束时HCV RNA低于检测下限;持续

5、病毒学应答 (sustained virologic response, SVR) 抗病毒疗程结束后12 W时血清HCV RNA低于检测下限。 (2) 安全性指标:比较治疗前后的血常规、肾功能、心肌酶变化, 及头痛、乏力、腹泻等不良反应发生率。1.4、 统计学处理采用Excel 2003和SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料采用 (±s) 表示, 治疗前后差异性比较采用自身配对t检验;计数资料用率 (%) 表示, 两组率的比较采用χ2检验。P2、 结果2.1 病毒学应答抗病毒治疗1 W, 19例 (27.94%) 患者HCV RNA低于检测下限;4 W时64例 (

6、94.12%) 患者获得RVR;抗病毒治疗结束时67例 (98.53%) 患者获得ETVR;抗病毒疗程结束后12W, 66例 (97.06%) 患者获得SVR。不同基因型之间病毒学应答差异无统计学意义 (P0.05) , 见表1;肝硬化与非肝硬化组的病毒学应答差异无统计学意义 (P0.05) , 见表2。表1 不同基因型之间病毒学应答比较例 (%) 表2 肝硬化组和非肝硬化组病毒学应答比较例 (%) 2.2、 生化学应答治疗结束后丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 、天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 、胆红素均较治疗前明显下降, 差异有统计学意义 (P表3 治疗前后肝功能及APRI指数的变化 (&p

7、lusmn;s)2.3、 安全性评价监测治疗前后血常规、肾功能、心肌酶变化及患者不良反应。1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血中止治疗, 其余患者均完成治疗, 并停药随访12 W以上。仅15例患者 (22.06%) 出现轻微不良反应, 表现为乏力7例、头晕3例、头痛2例、腹泻2例、皮疹1例, 均可耐受, 可自行缓解。其他指标见表4。表4 治疗前后肾功能、心肌酶及血常规变化 (±s)3、 讨论HCV基因组含有一个开放读码框, 分为结构基因区和非结构基因区, 分别编码结构蛋白和非结构 (nonstructure, NS) 蛋白。非结构蛋白主要是参与病毒复制的功能酶, NS3

8、蛋白为病毒蛋白酶和HCVRNA螺旋酶, NS5蛋白为HCVRNA指导的RNA多聚酶, 在病毒复制中起到非常重要的作用。DAAs类药物直接作用于非结构蛋白, 从而抑制病毒复制。近年来, 针对不同靶点的DAAs得到了迅速发展, 其中NS5A和NS5B是主要作用靶位。国外诸多研究表明DAAS类药物治疗慢性丙型肝炎有效率高, 可使超过90%的患者获得持续病毒学应答 (SVR) 5,6。索磷布韦 (sofosbuvir, SOF) 是HCVNS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂, 该聚合酶对病毒复制有重要作用。SOF是一种核苷酸前体药物, 在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐, 可被NS5B

9、聚合酶嵌入HCVRNA中而终止病毒复制。大量临床研究证实, SOF治疗慢性丙型病毒性肝炎有良好疗效, 安全性良好, 该药耐药屏障高, 抗病毒谱覆盖全部基因型7,8。达拉他韦 (daclatasvir, DCV) 是NS5A蛋白酶抑制剂, 通过与NS5A蛋白结构域1的N-端相互作用, 致使NS5A蛋白结构扭曲, 从而干扰HCVRNA复制和装配, 是强效抗HCV药物之一, 抗病毒谱覆盖全部基因型9,10,11。研究表明索磷布韦和达拉他韦二者之间无交叉耐药, 具有协同作用, 国内外指南均推荐它用于治疗慢性丙型肝炎4,12,13。该研究发现, 索磷布韦联合达拉他韦 (SOF+DCV) 治疗慢性丙型肝炎

10、, 疗效显着, 治疗1 W时即有27.94%的患者HCV RNA低于检测下限, 94.12%的患者获得RVR, 抗病毒治疗结束时98.53%患者获得ETVR, SVR12高达97.06%, 与其他研究结果一致14。1b型和2a型病毒学应答无差异;肝硬化组和非肝硬化组的病毒学应答无差异。治疗结束后患者肝功能明显改善, ALT、AST及胆红素较治疗前均明显下降, ALB升高;提示SOF+DCV抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症、改善肝功能。国外研究表明, SOF+DCV治疗丙型肝炎不良反应小, 依从性好14。该研究观察患者中, 仅有1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血终止治疗;其余患者均完成治疗

11、。22.06%的患者出现一过性乏力、头晕、头痛、腹泻、皮疹等轻微不良反应, 均自行缓解。索磷布韦主要经肾脏排泄, 轻至中度肾损伤患者不需要调整剂量15。曾有报道指出, 在DAAS药物治疗过程中可见ALT及肌酸激酶一过性升高16。笔者在治疗过程中监测肾功能、心肌酶, 发现治疗前后无明显变化, 仅有LDH1较治疗前轻度升高, 但差异无统计学意义。比较治疗前后血常规变化, 发现白细胞、红细胞及血小板均较治疗前明显升高, 这可能是抗病毒治疗后, 肝功能改善, 脾功能亢进缓解有关。同时还发现, 抗病毒治疗后APRI指数较治疗前明显下降, 提示SOF+DCV治疗可以减轻肝纤维化程度。针对肝硬化患者, 在今

12、后的随访中, 将继续观察肝纤维化指标的变化。参考文献1李杰, 陈杰, 庄辉.丙型肝炎的流行病学J.实用肝脏病杂志, 2012, 15 (5) :379-383.2魏来.丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展J.临床内科杂志, 2013, 30 (11) :727-729.3ZIMMERMANN HW, TACKE F.The beginning of the end for interferon therapy-novel interferon-free treatment options for hepatitis C.J.Zeitschrift Für Gastroenterologie

13、, 2014, 52 (5) :450-452.4 魏来, 侯金林.丙型肝炎防治指南 (2015更新版) J.肝脏, 2015, 33 (12) :933-949.5 SULKOWSKI M S, GARDINER D F, RODRIGUEZTORRES M, et al.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infectionJ.N Engl J Med, 2014, 370 (3) :211-221.6 KEATING GM.Ledipasvir/Sofosbuvir:a r

14、eview of its use in chronic hepatitis CJ.Drugs, 2015, 75 (6) :675.7 POORDAD F, SCHIFF ER, Vierling JM, et al.Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrenceJ.Hepatology, 2016, 63 (5) :1493-1505.8 BECK KR, KIM

15、N, KHALILI M.Sofosbuvir-containing regimens for chronic hepatitis C are successful in the safety-net population:a real-world experienceJ.Digestive Diseases&Sciences, 2016, 61 (12) :1-7.9 GAMAL N, GITTO S, Andreone P.Efficacy and safety of daclatasvir in hepatitis C:an overviewJ.Journal of Clinic

16、al&Translational Hepatology, 2016, 4 (4) :336-344.10 MACDONALD A, HARRIS M.Hepatitis C virus NS5A:tales of a promiscuous proteinJ.Journal of General Virology, 2004, 85 (9) :2485-2502.11 BELEMA M, MEANWELL NA.Discovery of daclatasvir, a pangenotypic hepatitis C virus NS5A replication complex inhi

17、bitor with potent clinical effectJ.Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12) :5057-5071.12 OMATA M, KANDA T, WEI L, et al.APASL consensus statements and recommendation on treatment of hepatitis CJ.Hepatology International, 2016, 10 (5) :702-726.13EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

18、2016J.Journal of Hepatology, 2017, 66 (1) :153-194.14 SULKOWSKI MS, GARDINER DF, RODRIGUEZTORRES M, et al.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infectionJ.N Engl J Med, 2014, 370 (3) :211-221.15SAXENA V, KORAISHY FM, SISE ME, et al.Safety and efficacy of sofosbuvir