核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略

1、演讲内容,为什么要换药,应换什么药物,什么时间换药,演讲内容,为什么要换药,应换什么药物,什么时间换药,我们是否遵循了优选的策略,2009 AASLD 指南 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物 2009 EASL指南 ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案 ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率 具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的

2、药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用,我们是否遵循了一线选药的原则,为什么要换药,初治选择了高耐药或低效核苷类药物 某些核苷类药物的负面效果逐渐显现 其他因素推动调整方案,为什么要换药,初治选择了高耐药或低效核苷类药物 某些核苷类药物的负面效果逐渐显现 其他因素推动调整方案,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。 中国现状与发达国家有同亦有别： 相同： 在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定 区

3、别： 地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定 患者不知晓，医生主导下单用LMV或ADV 很多地区初始联合使用LAM和ADV,为什么要换药,初治选择了高耐药或低效核苷类药物 某些核苷类药物的负面效果逐渐显现 其他因素推动调整方案,某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高 某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高,治疗48周病毒学应答不佳率很高,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647,24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD，

4、2006; Abstract 91,早期应答不佳后续耐药危险很高,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,Yun Fan Liaw Review Antiviral Therapy.2009,研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。,应答不佳者应在治疗中调整治疗方案,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高 某些核苷类药物治疗后耐药发

5、生的比例较高,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MA

6、INTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4,第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治

7、疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得,第3年,1.2,55,11,第4年,1.2,71,18,第2年,1,0,46,3,25,第1年,1,0,23,0,5,第5年,80,29,1.2,第6年,1.2,用药5年后80%的极高耐药率令人担忧,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,13,0 6 12 18 24 30 36,月,安慰剂(n=215) YMDD变异(n=209)49%野生株(n=221,耐药负担不仅仅是经济负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通

8、、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本 以外的经济负担,疾病进展,心理负担,48. 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,为什么要换药,初治选择了高耐药或低效核苷类药物 某些核苷类药物的负面效果逐渐显现 其他因素推动调整方案,其他因素推动调整方案,中国慢性乙型肝炎防治指南解读和宣传带来的效果 中国各地区医保政策发生了变化 关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，LAM等高耐药率核苷类药物给后续

9、治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标! 患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案,演讲内容,为什么要换药,应换什么药物,什么时间换药,各种核苷类药物可以互换吗,低耐药和高耐药核苷类药物互换？ 核苷类和核苷酸类互换？ Or，随意互换,ETV治疗有效者转换为LAM,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,研究背景,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险 ETV强效低耐药，理论上，一旦获得

10、病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效 由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标,结果出乎意料,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异 ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限 ETV-LAM组

11、发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V 结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦,耐LAM之后换ETV累积耐药变异率高达51,耐药发生率（,43,0,16,51,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02 Colonno,et al AASLD 2006,LAM应答不佳者转换为LdT,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,全球随机、双盲、多中心研究， 中国有多家医院参与,研究

12、背景,LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率 本研究为b研究，观察LAM治疗后HBV DNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,研究设计,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,研究结

13、果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,转换组HBV DNA不可测率为46%，继续LAM组为31% 治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20% LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过2

14、4周的患者 治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,Adapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F 9:679693,T184G/S,LAM和Ldt有一个共同耐药位点,结 论,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int.

15、 2011:667-675,LAM治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改善患者的结局 LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择,LAMrADVrETV vs LAM+ADV,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr) LAM+ADV:41例 ETV(1.0mg/d)：50例 治疗时间：12月 HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml,HBV DNA Reduction (log10 cp/ml,Months of Treatment,LA

16、M+ADV （n=41,ETV （n=50,P0.01,1.491.78,3.472.13,两次单药序贯治疗效果远低于初治,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,两次单药序贯治疗效果远低于初治,不主张耐药后的单药序贯治疗,已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略 大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略,耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升,耐药发生率（,43,0,16,51,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02 Colonno,et al AASLD 2006,不

17、正确的换药思路,高基因屏障的药物换为高耐药核苷类 具有相同耐药位点的核苷类药物互换 发生耐压后单药序贯,转换治疗方案需要慎重决定,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation

18、977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4,第72周时HBV

19、 DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得,第3年,1.2,55,11,第4年,1.2,71,18,第2年,1,0,46,3,25,第1年,1,0,23,0,5,第5年,80,29,1.2,第6年,1.2,高耐药核苷类药物何时发生耐药,9个月,6个月,3个月,演讲内容,为什么要换药,应换什么药物,什么时间换药,何时换药,确定为应答不佳时换药 确定为病毒耐药时换药 维持疗效的情况下换药 根据疗效预测时间换药,何时

20、换药,确定为应答不佳时换药 确定为病毒耐药时换药 维持疗效的情况下换药 根据疗效预测时间换药,应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,基于路线图的换药时机,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41,何时换药,确定为应答不佳时换药 确定为病毒耐药时换药 维持疗效的情况下换药 根据疗效预测时间换药,Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir The

21、r 2004; 9:679693,病毒学突破 血清HBV DNA载量比治疗后最低值回升大于1 log10,确认为耐药导致治疗失败,排除依从性差 排除检测误差 排除药物因素,基因耐药位点检测,HBV DNA log10,最低值,核苷类药物治疗,1 log10,时间,病毒学突破,一旦确认耐药突变立即更改方案,确认了吗,何时换药,确定为应答不佳时换药 确定为病毒耐药时换药 维持疗效的情况下换药 根据疗效预测时间换药,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治疗6个月 转换为ETV时

22、的基线情况： 男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁） HBeAg阳性17例（39%） 27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC,转换时基线HBV DNA水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,转换时基线HBV DNA水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,病毒学应答不佳者发生1例耐ETV,a):7例转换时基线HBV2.6- 4.0logcps/mL,b):6例转换时基线HB

23、V 4.0logcps/mL,1例耐药,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,结 论,慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著 转换治疗可以减少后续耐药变异 对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV 推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 201

24、0;25:892-898,回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院 2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月 罗氏Amplico HBV DNA最低检测限：2.6lg cps/mL 观察疗效与病毒变异,转换为ETV后的疗效(病毒载量,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,转换为ETV后的疗效(转氨酶,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:89

25、2-898,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高 “基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,转换为ETV后的疗效(耐药变异,结 论,基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高 使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高 转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBV DNA降至不可测）的独立预测因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenter

26、ol and Hepatology. 2010;25:892-898,设计（来自日本ETV 2期临床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周 ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治疗至少96周,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,患者基线特征,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,HBV DNA400cps/mL的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,HBV DNA下降数和均数,

27、Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,ALT小于1倍上限的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,120周后E抗原血清转换的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,结 论,LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同 HBV DNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90% 转换治疗后没有发生耐药变异 本研究证实，LAM转

28、换为ETV可达到初治使用ETV的疗效， 24周是重要的时间节点,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,资料和方法： 患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.6log /ml 分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗 治疗时间：2年 观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology

29、Research.2011;41:505-511,患者流向图,LAM 100mg/d 治疗3年 HBV DNA 2.6logcps/ml (n=27,随机对照试验,LAM 100mg/d (n=15,ETV 0.5mg/d (n=12,由于副作用退出 (n=1,终点 病毒学突破 生化学突破,随访时间 (243月,转换为ETV后2年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48: