药理学：胰岛素及口服降血糖药

1、胰岛素及口服降血糖药,糖尿病概述,糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。 持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑及血管等的病理改变,糖尿病的分类,型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病 （insulin dependent diabetes mellitus,IDDM) 型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病 （non-insulin dpendentdiabetes mellius,NDDM,第一节 胰岛素（insulin,由胰岛细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。 药用胰岛素多从猪、牛

2、的胰脏中提取。可成为抗原。 目前可用基因重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造成人胰岛素,体内过程,口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。 加入碱性蛋白质（如精蛋白），提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。 有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分,药理作用,1、糖代谢：加速糖氧化和酵解，促进糖原的合成和储存：促进糖转变为脂肪，抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。 2、脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，有强大的抗脂肪分解作用。 3、蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白的分解,4、加

3、快心率： 增加心肌收缩力，减少肾血流。 5、钾离子转运：促进进入细胞增加细胞内K浓度，降低血钾,临床应用,1，是治疗型糖尿病的最重要药物 2，NIDDM经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平 3，发生各种急性或严重并发症的糖尿病 4，合并重度感染 5,细胞内缺钾者,不良反应,1、低血糖症 严重可致休克，甚者死亡； 2、过敏反应 3、胰岛素抵抗 急性抵、抗是由于机体的应激状态所致。慢性抵抗是因体内拮抗胰岛素的物质增多；胰岛素与受体结合减少；血中游离脂肪酸和酮体的增加防碍葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。 4、脂肪萎缩,第二节口服降血糖药,一、胰岛素增敏药 罗格列酮rosiglitazone 吡

4、格列酮pioglitazone 能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对型糖尿病和心血管并发症疗效明显,药理作用,1，改善胰岛素抵抗，降低高血糖 明显降低患者的空腹血糖，餐后血糖，血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。 2，改善脂肪代谢紊乱 显著降低型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。 3，防治型糖尿病血管并发症 可抑制血小板聚集，炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥，延缓蛋白尿的发生，减少肾小球的病理改变,4，改善B细胞功能 可增加胰腺胰岛的面积，密度和胰岛中胰岛素的含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡而阻止胰岛B细胞衰退，可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平来

5、保护B细胞,作用机制 是过氧化物酶增值体激活受体（PPAR ）强激动剂。PPAR 在调控脂肪细胞分化和调控糖，脂肪，能量代谢等多种代谢中起着重要作用。与调解胰岛素反应性基因转录有关。 临床反应 嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性,二，磺酰脲类,第一代 甲苯磺丁脲 tolbutamide，D860 氯磺苯脲 chlorpropamide 第二代 格列苯脲 gluburide 格列吡嗪 gluipizide 格列酶脲 glimepiride 第三代 格列奇特 gliclazide,体内过程,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。 药理作用及机制 1，降血

6、糖 对正常人和胰岛功能尚存者。 A）刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合 阻止ATP敏感钾通道 细胞膜去极化 钙通道开放 细胞内Ca2 胰岛素释放； B）降低糖原水平； C) 增加胰岛素与靶组织的亲和力,2.抗利尿作用 格列苯脲和氯磺苯脲有此作用，可用于尿崩症的治疗。 3.降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成 第三代药物有此作用。 应用 1.胰岛功能尚存的型糖尿病； 2.尿崩症 不良反应常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡， 神经痛。肝损害，白细胞减少等。严重为持续 低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生,三、双胍类 甲福明metformin，苯乙福明phenformin 明显降低糖尿病患者血糖，降血

7、糖机制可能 是：促进组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠道吸收和糖原异生，抑制高血糖素释放等。 应用于轻症糖尿病，尤其肥胖者。 不良反应有乳酸性酸血症、酮血症，应严格 控制适应症；尚有胃肠道反应，低血糖等,四、其他类 阿卡波糖acarbose a-糖苷酶抑制剂 瑞格列奈repaglinide 促胰岛素分泌药,葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 作用：弱 抑制小肠中各种-G.S苷酶的活性淀粉分解为G.S的速度减慢，吸收延缓，同时不胰岛素分泌 应用： 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者,餐时血糖调节药,瑞格列奈 Repaglinide 特点： 快15起效，1h达峰值 T1/2 1h 餐前用药 应用： II型 老年人 但18岁以下，75岁以上不用,胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone,罗格列酮rosiglitazone 作用： 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用 1）增加脂肪细胞数量，改善对胰岛素的敏感性 2）增