【doc】局部免疫调节是胎儿不被母体排斥的主要机制

1、局部免疫调节是胎儿不被母体排斥的主要机制001局部免疫调节是胎儿不被母体排斥的主要机制山西医学院生殖免痘研究室胡埘新部振群综述摘要对于作为半同种异体移植物的胎儿能耐爱母体的免疲防御而不被排斥的机粕的认识目前倾向于局部免疫调节学说.研究集中于母胎界面滋养层,蜕膜厦多种具有免疫抑i;i5作用的因子的探讨.溢养层通过其表面的tlx抗原刺激母体免疫系统产生相应的抗tlx抗体(ab1)和独特型抗体(ab2)建.tlxabxab2网络分泌多种免痘抑制因子找厦滋养层细胞拳身对细胞喜t细胞的固有抵抗力等途径发挥其免疫调节作用;蜕膜组织中的蜕膜细胞,巨噬细胞颗粒小淋巴细胞厦=:抑制细胞则具有分泌pge或可溶性因

2、子扣制il-2生成,从而抑制局部母体免疫排斥的功能.此外,新近发现的早孕因子(epf)也认为是通过局部发挥其免痘抑制作用的.胎儿作为半同种异体移植物能在母体体内生存,其免疫调节机制十分复杂.在经历了渚如胚胎无抗原表达子宫为免疫特区,妊娠期母体全身性免疫功能发生改变和胎盘为母胎间保护屏障等多种学说的否定和重新认识以后【,目前人们研究的焦点已集中在局部免疫调节方面.cia北【用近交系小鼠进行研究,发现用同种异体抗原直接刺激孕鼠子宫引流淋巴结时,该鼠形成细胞毒t细胞(ctl)的能力受到损害;而用同一抗原刺激由爪垫引流的膪淋巴结时,ctl应答能力却未被抑制,说明抑制反应局限于生殖道内.chaoua【也

3、认为局部免疫调节在保护胎儿存活中起关键作用本文仅就此问题加以综述.一,滋养屡的免疫调节作用涟养甚是位于胚胎外层直接与j土体细胞接触的组织因此也是母体免囊细胞进行识别和反应的直接靶组织.实验证明将7.5日龄小鼠的孕体分为瓣养层部分和胚胎部分植入到预先被父亲品系组织抗原致敏的母亲品系宿主的肾囊下,滋养层生长良好,而胎则迅速遭到骏坏,说明滋养层不被母体排斥,其在保护胎儿生长过程中具有重要作用,|:.滋养层是如何发挥作用的昵?有以下三个方面:1.滋齐层抗原具有免疫调节作耳研究表明菇养层表面有多种抗壕表达,大体可分为两类:即父源性i类mhc抗原(后述)和非mhc抗原s】,后者滋养层?淋巴细胞交叉反血抗原

4、(ttoph-oblastlymphocyecrossraccionan-tigcntlx)的研究较多(这种抗原已为who认可).已证明这是一种与维持正常妊娠密切相关的重要抗原.tlx抗原.为滋养层和淋乜细胞共有的抗原最初是用兔抗人胎盘台胞体滋养层抗血清识别自,该抗血清具有抑制混台淋巴细胞反应(mlr)的特性和淋巴细胞毒性,若经白细胞吸收后,其淋已细胞毒性消失,怛仍保留抑制mlr的特陛,表明淋巴细胞表面有与滋养埕表面类似的抗原结构.用针对白细胞上i类或类mhc抗原的单克隆抗体(pa7.6,.fmc?)封闭细胞表面相应抗啄后rlx抗血清的细胞毒性无改变i证明tlx抗原与hla无关.tlx抗原障分

5、布妊滋养翻淋巴纽胞上外,血小板及精浈中也存在a盥清学检验表明tlx抗原为同种异型(aiiotype)抗原】.因此,夫好同-在tllx抗原的个体差异(类似予hla抗原的个露差异).正常妊娠中,夫妇问tlx抗原的这种差异为母体对胎儿进行免疫讽别提供了基础,母体可针对tlx抗原产生抗.tlx抗体(abt),此抗体具有细胞毒作用,并能刺激母体自身免疫细胞生抗独特型抗体(abj),ab与abi绪台形成复合钳,使ab不能发挥其细胞毒作用;ab2还可与t蚋胞表面相应受体结合,从而撺制细胞免痤反应.故tlx抗原可通过建立tlxab:一ab这一免疫网缮发挥其免疫调节作用.自然漉产患者可分为两类一】;一娄为与脚一

6、托偶从未有过正常生育,胎死宫内或晚期流产的病人称为原发性或i流产者;第=类为与阿一配偶有过正常生育胎死宫内或晚期流产,以后反复自然流:的病人,称继宠涟流产绒2流产者.据rlx嘲络学说,tlx警街q的建立是正常妊娠的条件.l.流产岳_f;x能刺激母体产生abi,田蔚髓建立tlxl络,导致流严;0流产者tlx能刺激母体j生abl,但不能r=生曲.由于t阿络失街而导致流产.以下观察为这一理论提供了支持:1.流产者夫妇阔共有hla较正常生育夫妇多,削样前者失妇问共矗tlx也较昏者为高.例如:一对流产过4次的夫妇有共有薛hlaa1a2:bbi2抗原.两通过llisa方法用l0种兔抗tlx蛆清对避对夫妇自

7、小投分剐槛划时表明.夫妇闭tlx枢客率(丈夫柏elisa0d净值与妻子的0d净筐档除所得值)为1.1,而两例正常生育夫妇柏tlx招容率为0.8,ii.melnryrc【据此认为流产夫闯挪育橱:ittx.抗腰比共有hia型烈更为重要.认为i流:者之所l;【:麓刺激母产童ab其原因即在于流产夫妇闷共肖tlx抗原母体.麓列之进行免疫识别.碰用兔瘟疗法即用父方单掳胞或第三者单按细胞免疫母体治疗i习惯性流产患者已取得了8o帕的疗效i】.其机理认为痉蠹过鳋予春港韵孔x抗原幢使母体建立tlx网络面防止流产的发生这是为tlx免疫网络学说提供的又一依据.2.与箍誊层育关的免寰抑制日子的作用从胎盘提取液及滋养层培

8、养上清液中可分离出在体外证明有免疫抑制作用的多种成份,如抑硝细胞诱导丙子(suppressorndueerfactor.sif)该弱子可诱导参与gv匠盘巾柏抑制细胞活性,胚泡培养上清液厦gch一1缄癌细胞培养上清波中也发现有该因子或其类似物的存在;抑制细胞传入相抑制因子(afferentsuppressorfactof,p)具有蒋异性封弼mlr和cml柏作用,能延长鼠类同种移植胎儿心脏的存活期;匠抑制圈子和ctl抑制子(nk/ctbinhibitionfactor.nkif,ctlif)能增强胎盘对nk,ctl赍导的解作用的抵抗力,还能榔4ctl向靶器官的聚集.已证明这些因子为不同分子量和荨电

9、点的蛋白质.虽然对这些因子翻研究还不舟完善爨葬蜀部产生曲这些因子对于保护滋养层不受母津免疫细胞的攻击无疑具有重要作用.s.越养层对细胞毒t细胞的锋珥具有固有的抵抗力mh抗原是引&免疫排斥锄原,因此,关于滋养层袭面有mhc抗啄表述一矗韪l殖l觅娃.争论副蒜点现已证明硅妊娠蝴以后与母血直接接触j漱莽层组织表面确有1妻mhc抗表达:5.,丽小鼠同种异基因(aliogenec)妊娠时于窗流的游巳绪比同基囡(syngcn一:c)妊娠时大时耆实说明母体对i类mc抗原能发生识剐反应,那么在这种情况下滋券层为何不_被排斥既?除了前述机翩外藩养毒阻胞对巴镧胞毒作用的固有抵抗力也具有十舟量舞的意义,0】.

10、chaouat【l_h律外实验证实在去除了免疫抑制因子作两曲情况下,滋莽层仍能抵抗淋巴细胞毒作用;head【用分离的纯的表面有i樊mhc抗原表达的滋养层进行实验,发现y一干扰素可增加i类mhc抗臧的表达然而即便如此,这些细胞仍然不易受ctl和nk纽胞的损害.这些实验表明滋养层细胞本身可能有抵抗纲胞毒t嘲旃解作用的能力.然而其机理目前还不清楚.wegmann【发现在滋养层细胞嫱养基中加入t淋巴细胞培莽上清渡(含gmcsf和il一3)后滋养层细超生长持续而富有活力;而在妊娠中期注射抗t细胞单克隆抗体(cdamabs和cd4mabs)于杂交孕鼠体内,会导致胎盘增长显着下降及胎盘吞噬乳胶颗粒能力下降救

11、提出胎盘免疫营养假说即母胎界面发生的母体t细胞对辞儿抗原识别导致了局部t细胞分泌淋巴日子,后者可促进滋养层生长并改善胎盘功能.clark|1】也认为这是保护胎儿局部免疫调节机制之一.此外,有人i证明滋养层虽有mhc抗原表达,但由于此抗原可诱导蜕膜产生颗粒小淋巴细胞,这种细胞能抑莉ctl对滋养层的损害作用,因此使胎儿逃脱母体的免疫排斥=,蜕胰细胞的免疫调节作用蜕膜组织中的细兆包括典型的(基质型)蜕膜细胞基质纤维细胞霉;迁入的白细胞(淋巴细胞,核细胞.臣噬细跑和粒细胞),某些动物种系的蜕麒组织中还有子胄腺细耙.现已证明这些细中许多县有免疫抑制作用.据不同实验室的研究结果分为下两类:i.主要通过分泌

12、前列腺未(pge发挥免疫抑制作用的蜕媵细胞和岜噬细胞i.早期妊娠的蜕膜经胶原酶卉杆再经ic0i】paqu?窗度梯虚离心,可得到鹊一时毋典型的蜕膜馥胞邀些期胞哥能来自膏髂l衄胎儿肝脏造:盅镊照其寰面有hy1,lf-6或t一200骨髓细弛曲标志,并有一种独特的蜕膜缎强特异的表面棕志1decl.当混.者淋巴细胞培养(tvi.lr)开始肆期入选些期胞可出现对lr单向龅强礴.触帮置依赖性抑制.经塑料檀特附盾,可将蜕膜抑瓤蚺胞(非粘附纽胞)和巨噬细脂(牯附细胞)分离,后者也显示出较低程度酌摊割ml的性质.由于这种抑制作用与反应细胞或刺激铷胞的mhc抗原无关,并且蜕嫫上潦液也显示有此抑制作用,因此认为蜕骥耋

13、匮胞和巨噬细胞能通过分泌某种舟质抑制mlr,经分析证明选种介质是pge2,因为在培养第4天的反应孔中pge2的台量与其中蜕膜细胞含量或抑制程度呈正相关,加入消炎癌(pge,拮抗剂)或加入抗pge:抗体时,抑制作用目消失,此外这些细枢或pgez_存在尚玎继发洼地抑制ctl的增殖,对nk细抱也有抑制作用.pgez曲免疫抑弑作用据认为是通过影响淋巴细窿表面il一2受体的发育和抑制il2的产生面实现的.il一:具有活化多种免疫效应细胞(ctllak:m)的作用体内实验也证明p0e:的免疫抑制作用:对远交系cd小鼠自着床后第l天开始给予消炎(每l饮水中接tittg/m1给药或皮下注射30lg/日),其流

14、产率达7ol00铀绘予ll一2(52000u/日)的流产率为88%;若消炎瘸与i.一台用其流产率可选o0%1.检测胚驺消涪后着床位席船组织,证实其p有nk及lak沾浸2.瀚葬层依赖饨和非滋养置&较性抑制细胞【111】clark将蜕爱组织脐压过镪弼剐备自1蜕膜悬波.经离沉淀岳得到两嚣;与甜述蜢细胞性质不同昀具有免疫抑捌作用蚋细.一种为小曲含颗粒的rc一的非t淋巴细纽称为颗粒小淋巴纲抱(granularedsmaal?.0?lymphocyte),沉降率为30.5mm/hr.出现于妊娠中嘏,有实验证明将不同类型培养的细胞放入经孕激素顶处理的小鼠子宫中(相当于假孕子宫),仅在放入c.h品系小

15、鼠的胎盘细胞系或该细胞系7.5天的培养上清渡时,蜕膜中才出现这种细胞.表明颗粒小淋巴细胞的产生是滋养层依赖性的.lala【认为这种细咆可髓是裸细胞(nullcclj)的一种.另一种为孕激素依赖性的lyt大钿胞群称为大抑制细胞(largesizedsuppressorcel1),沉降卓为81omm/hr,出现于妊娠早期.这两种抑制细胞均可抑制ctl的增殖,颗粒小淋巴细胞的抑制活性较后者为高.两种细胞的上清液均有免疫抨制活性,可抑制mlr和ctl,表明其均可分泌可溶性因子.经生化检定,这种因子为糖蛋白,分子量为40kd,20kd和10kd,消炎痛不能睫该因子失活,说明其不是pge2.此可溶性因子的

16、免痉抑制机理是封闭il一2产生.下列观察也表明此两种细胞特别是颗粒小淋巴细咆对维持正常妊娠十分重要:对流产模型曲物的研究中发现妊娠失败的小鼠子宫内胚胎着床位点的蜕膜中缺乏颗粒小淋巴缎胞,缺乏此细胞的雌鼠流产卓也较高【】;过期流产妇女蜣膜中也缺乏这种细胞【】,表明蜕膜中颗粒小淋巴细胞的缺如或不足可能是导致流产的原因之一.以上两类抑制细胞不论是分泌pgez或分泌可涛性抑制因子,其免疫抑制作片1的发挥均与il一2的作用有关.给妊娠小鼠注射il一2可引起高达88叻的流产的事实表明对抗il一2的作用可能在防止流产发生中具响重要意义.三,早孕园子tearlypregnancyfactor,epf)的作用早

17、孕因子(epl)是=j莳发现的于受精后最早出现于母皿中的具有免疫抑制作用的一种蛋白质【,在人类受精后484,时即_j蔓测出其活性.虽其产生部位尚来嘴确,l薯墨摩苇水【1,胎儿血液及胎盘漫flj菠【l.,阜孕绒毛体外培养液z】及体外受精卵墙莽上清渡【zl中检测到epf活性,表明epf的产生可能来自胚胎或腑儿】.有人证明1epf的作用是剂量依赖性的,故推测epf是通过母胎界面的局部高浓度聚集发挥其免疫抑制作用的.体外实验证明:epf具有增强抗淋巴细胞血清抑制玫瑰花形成的能力.能抑制mlr和丝裂原cona对淋巴细毫的活化【z,可诱导抑制性t细胞的形成【z,也观察到习惯性流产患者在流产前epf迅速由阳

18、性转变为阴性2;将体外受精卵植入母体后,母血中epf迟迟不升者均发生了流产【zj】;将抗epf抗体注入受精后着床前的孕鼠腹腔中,可使着床数和产仔数显着下降:l3】.这些事实表明epf对维持正常妊娠十分重要,其不足可能是造成流产的一个原因.小结总之,局部免疫调节在维持正常妊娠中发挥重要怍用.局部免疫调节可通过滋养层抗原表达的调节.蜕膜中抑制细沲的存在,滋养层及蜕骥分泌的免疫抑制因子及其它具有免疫抑制作用的物质,如epf等机制发挥保护胚胎的作用.自然流产则与上述各环节的异常有关.参考文献1)mowbra/f.nduadero.dlclnex口immunolj85:d0:i2)cfr:daetaf;

19、cc】immdof108032l063)chaguatg:a咀jre,r.dimnluolmicrobiol088;1ti84weg:stnltg:taollctl88.07l5hlliuj:lilruductivclm一acsjclark.,dcp-j:3fp406)jtl11ns(1nlmudstern】.l:in:progre*inimmv-nology1988;pt087)fauikwpetai:frocnatiacadsc1usa1078:75:ln4t(8:aeiihsijreprodhnmdmoi(sppi)l98i;t59lalapketai:】n:egrodnctlveim1

20、21tlnology(clarknaandcr:ybeds)1986:l90f10)clarkdaeta1am】reprodimm,noimicr0_jol986;t0:【00icardeta1:i:kereductletmmunology(car;daandcro>llaeds)l9861u228c12jciarkdaandchaoeatg:amjreprodimmnoimjcrobjoi:8,:19:28c13ua.-,asetb!amjobstctg.ec011085:l5l:267(141ciarketai:i:prllreint121.1111|in.10g1988:pd891

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