工程科技烃化反应

1、第五章 烃化反应 定义: 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。 分类： 被烃化物+ 烃化剂产物 R-OH (ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚； R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。 有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应. 1 ）按形成键的形式分类 第一节、烃化反应 一、概 述 2 ）按烃化剂的种类分类 ? 卤代烷 ： RX 最常用 ? 硫酸酯、 芳磺酸酯 ? 醇 ? 烯烃 ? 醚类 ? 环氧烷：发生羟乙基化 ? CH 2N2：很好的重氮化试剂 S O O HOOH

2、S O O ROORS O O ArOR+ O 形成 O-C , N-C 和C-C 键,合成中间体及药物。 1、制备特定活性化合物 NN H OH COOH C2H5Br,NaOH,C 2H5OH NN OH COOH C2H5 (85%) 在药物合成中的应用 丁卡因药效为普 鲁卡因的10 倍 C-O-CH-CH 2 N(C2H5)2 O NH2 普鲁卡因 C-O-CH-CH 2 N(C2H5)2 O n-C 4H9 -HN 丁卡因 2、制备官能团转化的中间体 3、作为保护基、阻断基等 ?当R相同,活性：RIRBrRClRF ?当X相同时:1)分子量小的RX 分子量大的RX； 2)伯卤代烃仲卤

3、代烃,叔卤代烃常发生消除反应, 生 成大量烯烃,不宜采用。 3)卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX 1. 氧原子上的烃化反应 ?醇与卤代烃反应 威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc) 存在下,与卤代烃作 用生成醚的反应。 催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。 二、卤代烃类烃化剂 药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。 活性次序: ?催化剂和溶剂： 强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性转化亲核性,反应速度。 催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH 溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂） 主要影响因素 非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF 、DMSO

4、 无 水条件下 质子性溶剂：有助于R-CH 2 X 解离，但是RO-易发生溶剂 化，因此通常不用质子性溶剂。 ?醇的结构 该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加 入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。 Eg: CH3ONa + ClCH2COOCH3CH3OCH2C00CH3 CH3OH,PH89 6466，3h （88.4%） 前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应； 后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟 基氢原子活性，在NaOH存在下即可顺利反应。 显然后一反应优

5、于前一反应。 抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法: CHBr + NaOCH 2CH2N(CH3)2 CHOH + ClCH 2CH2N(CH3)2 Ph Ph Ph Ph Ph Ph CHOCH 2CH2N(CH3)2 二甲苯 苯海拉明 N aO H ,二 甲 苯 ?(2)酚与卤代烃的反应 酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高 收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。 常用的碱是：NaOH或Na 2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO, 苯或甲苯等等。 OHOR R R OH + RX + X + H2O 消炎镇痛药苄达明的合成 : N N

6、 CH 2C6H5 N N CH 2C6H5 O(CH 2)3N(CH3)2 (57%) 1-苄基 -3-羟基吲哚钠 二甲苯 ,125128 ,7h Cl(CH 2)3N(CH3)2 OH Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成: 中枢兴奋药甲 氯酚酯的中间体 特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易 形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。 Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨 酸甲酯，而不是羟基烃化产物。 O H C O CH3I , NaOH OH COOCH3 OH 中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条 件下也不易烃化。 分子内氢键在较温和条件下不

7、易被破坏。 多元酚的选择性烃化 Eg. 2.氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易 进行。 氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH 3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季 铵盐) 合成胺类的主要方法之一 RX+ NH 3 -HX RNH 2 +RX -HX R 2NH +RX -HX R 3N +RX R 4NX 加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。 使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。 CH3-CH-COOH Br CH3-CH NH2 COOH （70%） NH3（70%） e

8、g. 伯胺的制备: C NH O O NK O O N O O R RNH2 KOH,EtOH RX 100180du200du HCl NH3(过量 过量) + RX RNH2 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种 带伯卤代烃的取代基。 德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中 用酸水解可得到伯胺。 4NH3+ 6CH3CHO(CH2)6N4+ 4H2O 环六亚甲基四胺 （乌洛托品） 六亚甲基四胺的制备： ?在RX中,R为: 等,即/-C上应具有活化的官能团。 抗菌药氯霉素中间体的合成: NO2 COCH2Br NO2 COCH2N4(CH2)6 Br NO2

9、COCH2NH2 HCl (CH2)6N4,C6H5Cl 3338,1h EtOH,HCl 3335,5h Ar-CH2-,RCOCH2-,CH2=CH-CH2-,R-CC-CH2- 德莱潘反应 优点:操作简便,原料价廉易得. 缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较 高的反应活性. 伯胺、仲胺与卤代烃的反应: 与氨的烃化过程基本相同。 胺的活性：立体位阻小的胺 立体位阻大的胺 碱性强的胺 碱性弱的胺 卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可 采用乌尔曼反应:以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水K2CO3中 共热,可得二苯胺及其同系物。 COOH ClCl Cl OCH3

10、 H2N OCH3COOH N H Cu，K2CO3 Eg：消炎镇痛药氯灭酸的合成。 ?3.碳原子上的烃化反应. 芳环碳原子的烃化 傅-克反应 : 烷基化 RX: 烷基卤代烃 , 环烷基卤代烃 芳环: 苯环,芳杂环 催化剂: AlX 3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4 主要影响因素 a烃化剂的结构(RX) R相同，卤原子不同时，RX活性次序： RF RCl RBr R3CXR2CHXRCH 2XCH3X CH2=CH-CH2X （ RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性） b.芳香族化合物的结构 、有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基

11、后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻。 、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸 电子基团，不发生付- 克反应，可作为反应溶剂，但连有 供电子基后可发生F-C 反应。 OCH3 NO 2 可被烃化 C、含有-NH 2 、-NR 2 的苯环，一般不发生F-C 反应 因为 NH 2+ AlCl3 NH 2 AlCl 3 d.催化剂常用的有Lewis酸和质子酸,前者活性后者。 催化剂的活性次序为: Lewis 酸 AlBr3ACl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4Z nCl2 质子酸 HFH 2SO4P2O5H3PO4 其中ACl 3活性强,价格较便宜,在药物合成中应用较多。 BF

12、 3,FeCl3,TiCl4和ZnCl2都是较AlCl3温和的催化剂,当反应物 比较活泼,使用AlCl 3会引起副反应时,可以选用这些混合的催化 剂,尤其是ZnCl 2。 以烯烃、醇类为烃化剂时,广泛使用H2SO4作催化剂。 e.溶剂 芳烃本身为液体时,如苯,可用过量反应物兼作溶剂; 芳烃本身为固体时,如萘,可用CS2,CCl 4,石油醚兼作溶剂; 硝基苯不发生F-C反应,溶解性能优良,常作溶剂使用。 f.烃基的异构化 异构化的原因:当烃基的碳原子数3时，易发生异构化反应， 碳正离子重排。 1) 温度 温度高，易于异构化； 2）催化剂 催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。 活泼亚甲基化合物的

13、C-烃化 H2C X Y HC X Y RRX B: - + 活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的 活性增大。 常见的活性亚甲基的化合物：二酮、羰基酸酯、 丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等 ?吸e基使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列： H2C X Y X, Y 为吸电子基 -NO 2 -CR RSO 2 - -CN -COOR Ph O Cl (EtOOC)2HC EtONa (61%)CH2(COOEt)2 Eg. ?主要影响因素 a.催化剂 常用RONa b.溶剂 以RONa 为催化剂时,多选用醇类作溶剂。 c.被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性 H时

14、,若有足够量的碱 和烃化剂存在,可发生双烃化反应。 H2C C C O O OEt OEt (CH3)2CHCH2CH2Br EtONa, EtOH CH C C O O OEt OEt (H 3 C)2HCH2CH2C CH3CH2Br EtONa, EtOH C C C O O OEt OEt (H 3 C)2HCH2CH2C C2H5 三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂 (CH3)2SO 4 , (C 2 H5)2SO 4SO 3 RSO 3 RH3C, , ?烃化机理与使用卤代烃时相同 ?活性次序: ROSO 2OR ArSO2OR RX 所以使用硫酸酯和芳磺酸酯时,反应条件较卤代烃温和。

15、硫酸酯基（ROSO2O -）与磺酸酯基（ArSO 2O - ）比X（卤 原子）易离去，其-C更易受负离子的进攻，故活性比RX大。 ROS O OTs 很好的离去基团 S O O O R O R ： O CH3 氧原子上的烃化反应 (CH 3)2SO4对活性大的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和-氰基醇)， 可顺利烃化，醇羟基也易烃化。 ? 常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基 化和乙基化。 ? 硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应； 温度低时溶解度小，温度高时，易水解。 硫酸酯类烃化剂 HO CHO H3CO CHOH3COH3CO （85%） （CH3）2SO4 NaOH

16、抗高血压药甲基多巴 （Methyldopa）中间体 HOOCH3 OH CH2OHCH2OH OCH3 N H O O H O NO CH3 OOCH3 （CH3）2SO4，NaOH （CH3）2SO4，NaOH （CH3）2SO4，NaOH 消炎镇痛药萘普生 （Naproxer）中间体 。 （酚羟基形成氢链 用RX难烃化） 抗肿瘤药阿克罗宁（Acronine） 分子中同时存在酚羟基 和醇羟基时，优先烃化 酚羟基。 氮原子上的烃化反应 亲核活性 氨基氮 羟基氧 , 用(CH3)2SO4更易烃化. Eg. 芳磺酸酯类烃化化剂 一类强烃化剂.制备: NaOH ArSO2Cl + ROH ArSO2

17、OR + HCl TsO是很好的离去基团，而R可以是简单的烃基，也可以 是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大 的烃基。 如： CH2（COOEt）2 + TsO （CH 2）2OPh Ph O（CH 2）2CH（COOEt）2 NaOH O O O O OOCH3 (100%) TsOCH3,NaOH H 特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈条件下顺利烃化。 四.环氧烷类烃化剂 常用环氧乙烷及其衍生物 .制备如下: H2C H2C CH2 CH2 O Cl2 + H2O HOCH2CH2Cl Ag + O2 Ca（OH）2 CH3-CH=CH2H3C H CCH2 OHCl H3C H CCH2 O Cl2 + H2O OH H CCH2 CCH O 过氧苯甲酸 ?特点:三元环结构,张力较大,易开环,能和分子中含有活泼氢的 化合物(如 H2O,ROH, 胺,活泼亚甲基,芳环etc)加碱形成羟烃化 产物,是一类活性较强的烃化剂。 C H H C H H O ROHROCH2CH2