冻干制剂资料

1、 1.1.定义 用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制 剂。 凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A A及 血液制品等）均需制成冻干制剂。 注射剂 可灭菌的注射剂：大输液、水针剂 不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂 一、概 述 冻结真空干燥（以下简称冻干）是一个稳定化的物质干燥过程。是将含水的物质，先冻结成固态，而后使 其中的水分从固态直接升华变成气态排除，以除去水分而保存物质的方法。 共晶温度 几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩 下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中 的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时

2、的温度或温度区间称为该溶液的 共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固 态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低 于其共晶温度10-2010-20。 固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某 一温度时，固体中开始出现液态，此温度称为溶 液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温 过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次 干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。 塌陷温度： 冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴， 因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当 蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当

3、温度达 到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空 穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭， 此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。 做好冻干产品的三个关键要素做好冻干产品的三个关键要素 1.处方 确定处方是最关键的步骤 溶液的组成直接关系到冷冻、升华等步骤的实施。 处方包括： 1.活性成分 2.赋形剂 3.3.工艺用水 做好冻干产品的三个关键要素做好冻干产品的三个关键要素 2.好的冻干工艺曲线 搁板的温度 冷凝器的温度 冻干箱的真空度 除了以上几个要素外，从深层次讲还跟制品过冷的程度，结晶的程度； 崩解温度或共晶温度；溶液的结晶热；共熔点等因素有关。 板温、真

4、空度、冷凝器温度三条曲板温、真空度、冷凝器温度三条曲 线线 做好冻干产品的三个关键要素做好冻干产品的三个关键要素 3.好的冻干机 满足GMP要求； 性能卓越； 能量随意调节 重演性强； 冻干过程的三个重要阶段冻干过程的三个重要阶段 E预冻:冷冻速度；最低温度；冻结时间 E升华干燥阶段（第一干燥阶段） Pc干燥箱压强 T搁板温度 Tp产品温度 E解吸干燥阶段（第二干燥阶段） Pc干燥箱压强 Tp产品温度 预冻预冻 预冻的目的是为了固定产品，以便在 一定的真空度下进行升华。如果产品没有冻 实，则抽真空时产品会沸腾并冒出瓶外；如 果产品温度得过过低，则不仅是浪费了能源 和时间，而且还会降低某些产品的

5、存活率。 因此预冻之前应该确定三个因素。 一是预冻的速度， 二是预冻的最低温度， 三是预冻的时间。 2.2.特点 确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充 氮后密封；可长期保存 。 药品复溶性好。产品质地疏松 ，加水后迅速溶解并恢复 药液原有的特性。 产品剂量准确，外观优良。 容易实现无菌操作。 改善生产环境、避免有害粉尘。 不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊 生产设备、成本较高、产量低 。 二、生产工艺及环境区域划分 冻干原料玻 璃 瓶 胶 塞 擦洗消毒 洗 瓶 酸碱处理 配 料 无菌过滤 干燥灭菌 饮用水洗 冻干压塞 灌装加塞 冷 却 纯 水 洗 注射用水 干燥灭菌

6、目 检 轧 盖 灭 菌 局部100级 贴签包装 铝 盖 100000级 10000级 冷 却 无菌过滤 灌装加塞 冻干压塞 三、冻干工艺 1. 1. 冻干流程 冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在 低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方 法。 药 物 溶 液 低 温 冻 结 升 华 干 燥 真空系统 冷冻机组 其流程如下。 2. 2. 冷冻干燥原理 原理用水的三相图说明： A、降温、冷冻 B、抽真空、升华 低共熔点是在水溶液冷却过程中， 溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的 温度。 测定低共熔点的方法有热分析法 和电阻法。 EF G 图4-9 水的三相平衡图 3. 3. 冻干

7、机 冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、 真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。 冷冻干燥机系统图 1. 干燥箱；2. 冷热搁板； 3. 真空测头；4. 分流阀； 5. 大蝶阀；6. 凝结器； 7. 小蝶阀；8. 真空馏头； 9. 鼓风机；10. 罗茨真空泵 11. 旋片式真空泵； 12. 油路管；13. 油水冷却管； 14. 制冷低压管路；15. 油泵； 16. 冷冻机；17. 油分离器 18. 热交换器； 19. 制冷高压管路； 20. 水冷凝器；21.干燥过滤器 冻干机 冻干箱 冷凝器 冷冻系统真空系统 冷热交换 冻干箱 制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞 机构。 冷凝器

8、 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。 冷冻系统 作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。 在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供 冷。 真空系统 作用是使冻结的冰升华。 冷热交换系统 作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。 冻干箱 冷热交换 冻干机操作参数 冻结温度： 物质的低共熔点以下1020。 水分捕集温度：操作压力的饱和温度以下。 操作压力： 冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。 加热温度： 被干燥物的允许温度。 4. 冷冻干燥工艺过程 包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第 一阶段干燥和第二阶段干燥。 （1）预冻 预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。 预冻温

9、度。 冷却速度。 有速冻法和慢冻法。 速冻法： 速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速 度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利； 慢冻法： 慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华 后制品中空隙相对较大。 （2）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。 预冻第一阶段干燥第二阶段干燥 压 力 P a 温 度 时间,h 第一阶段干燥： 干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。 升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导 。 冻干曲线图 第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水 分。 一方面适当提高板温； 为防止制品破坏，干层不 得超过允许温度。 传递给冰的

10、热量与水分升 华所需热量平衡。 第一阶段干燥终点判断： 用“压力升法” 。 预冻第一阶段干燥 终 点 第二阶段干燥 压 力 P a 温 度 0C 时间,h 另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除 。 （3 3）冻干终点判定 a. a.温度法判定干燥终点。 b.b.压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器 之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化， 即表示干燥已到终点。 四、常出现的异常现象及处理方法 1. 1.含水量偏高 装入容器液层过厚； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少； 真空度不够，冷凝器温度偏高等。 2.2.喷瓶 预冻不好； 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。 3 3产品外形不饱满或萎缩成团粒 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团 粒。 可加入适量甘露醇、氯化钠等