配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计

1、配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 配置肠外营养液配置肠外营养液 . 影响稳定性因素影响稳定性因素 和和 处方设计处方设计 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 死亡 缘于营养液混合后的不稳定 1994年FDA发出警告： 2例患者死亡 至少2例呼吸困难患者 与使用混合后的营养液有关 （不稳定或含有不容性物质） Food and Drug Administration Safety Alert. Am J Hosp Pharm, 1994;51:1427 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 全营养混合液 (TNA) 的概念 概念：将营养要素全部混合于一个容器内，称 为TNA或全合一溶液

2、 营养要素: 包括热量（葡萄糖、脂肪乳剂）、 氨基酸、电解质、微量元素、维生素等 也叫肠外营养液也叫肠外营养液(parenteral nutrition: PN) 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 TNA稳定性下降的危害 在混合过程、储藏过程中稳定性有所下降 （物理化学变化）: 1、有效成分含量降低，疗效下降 2、对患者的身体造成损害 TNA中的微粒带来的危害 5的粒子可沉积于肺部， 5的粒子则沉积在肝、脾及骨髓中 微粒进入体内 引起：局部循环障碍、血管栓 塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 (一)脂肪乳的不稳定性 脂肪乳是人们采用乳化剂和机械力将微小的油

3、滴 均匀的分散在水相中构成的两相体系 这种制剂要求油的分散度程度很细，油滴的粒径 超过5m，容易造成肺部栓塞 脂肪乳油滴粒径一般控制在0.4到1m， 接近人体液中乳糜微粒的大小 与其他制剂慎重配伍，以防加入的药物破坏乳剂 的稳定性，发生“乳剂的破乳”现象 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 脂肪乳的“破乳” 肉眼可见的脂肪乳失稳定的现象（2种）： 1、可逆： 营养液表面上形成半透明的乳化层。乳化层内聚 集着油滴，但油滴由于表面的卵磷脂层还未发生融 合，摇匀以后还能够使用 2、不可逆“破乳（不能再用）（不能再用）” 乳化层的油滴相互融合 粒径增大 析出黄色的油滴 发生油水分层 配置肠外营养液

4、影响稳定性因素和处方设计 脂肪乳的“破乳” 美国药典将对经过药师混合后营养液中油 滴的直径作出限定(PFAT5) （大于5um 乳粒的不能超过0.05 % ） 脂肪乳油滴的粒径一般不能为肉眼所观测 运用激光散射法、光子相关性光谱法、光 衰减法等特殊方法来检测 (USP32版版) 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素 - pH值 vpH值：5时，脂肪乳剂会“破乳” 不同厂家、批号的葡萄糖pH值不同 氨基酸溶液pH值 其他电解质溶液的pH值 v葡萄糖溶液为酸性液体，其pH3.25.5，不 能直接与脂肪乳剂混合 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 2010版中国药典对

5、输液 pH标准要求范围 5%、10%、50% 葡萄糖 ： pH=3.2-5.5 0.9%、10%氯化钠：pH=4.5-7.0 5%葡萄糖氯化钠： pH=3.5-5.5 复方氯化钠：pH=4.5-7.5 乳酸钠林格：pH=6.0-7.5 灭菌注射用水：pH=5-7 甘油果糖： pH=3.0-6.0 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素 - 葡萄糖 加入液体总量应1500ml 混合液中葡萄糖的最终浓度为3 323， 有利于混合液的稳定 控制50葡萄糖的用量，因其为高渗液可使脂 肪颗粒产生聚集，营养液被破坏 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素

6、 -氨基酸 氨基酸溶液为两性分子，具有缓冲作用 对脂肪乳剂有一定的保护作用 厂家不同，种类不同，其缓冲能力不同 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素 -电解质 v阳离子：中和脂肪颗粒上磷脂的负电荷 价数越高， “破乳”作用越大 如3+比Ca2+和Mg2+的作用要强 低价阳离子达到一定高的浓度也会产生“破乳”的 作用 v不要将浓与脂肪乳直接混合 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 阳离子最高浓度 （1）Na 100mmol/L 1L液体中最多加入60ml 10NaCl TNA中有1瓶5葡萄糖氯化钠（500ml）， 最多加1.5支10NaCl （2） K 50mmo

7、l/L 1L液体中最多加入30ml 10KCl （3） Mg2 3.4mmol/L 1L液体中最多加入3ml 25MgSO4 （4）Ca2 1.7mmol/L 1L液体中最多加入5ml 10葡萄糖酸钙 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素 -脂肪酸的种类 中长链脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的营养液 稳定性要强于长链脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的 营养液 可能跟LCT/MCT脂肪乳产品的脂肪微粒的半径原 本较小有关，所以经济条件许可的情况下，优 先选用LCT/MCT 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响脂肪乳剂稳定性的因素 -脂肪乳脂质过氧化 脂肪乳含多

8、不饱和脂肪酸，自由基从脂肪酸侧链烯碳 中夺取氢原子可启动脂质的过氧化。 脂质过氧化会加剧处于应激状态的患者发生组织破坏、 炎症反应及免疫系统破坏，进而影响肺、肝脏、心脏 和肾脏功能。 某些脂肪乳内本身添加维生素E等抗氧化剂，或者营养 液中含有抗氧化剂组分，可预防脂肪乳剂的脂质过氧 化发生。 经济条件许可的情况下，优先选用含有维生素的脂 肪乳剂。 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 (二) 产生不溶性沉淀 当不相容的各种盐类相混合，会产生不溶性的 晶体小颗粒 Kochevar M. etal.J Parenter Enteral Nutr 2007;31(5):441-8 磷酸钙结晶磷酸钙结

9、晶 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 磷酸氢钙沉淀 钙和磷均是人体每天必须摄入的元素， 营养液中通常要加入这两种成分 磷酸氢钙（CaHPO4）是最危险的结晶性 沉淀 导致间质性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭进 而威胁生命 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 CaHPO4 沉淀生成的影响因素 （1）严格限制加入钙离子的体积和磷酸根的浓度 它们总量45 mEq/L （2）pH值越高（pH值应6）、温度越高越易生成 （3）氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀； （优选葡萄糖酸钙） （4）配置时钙剂和磷酸盐应分别加在不同的溶液中稀释 如：格利福斯和葡萄糖酸钙不能加在同一瓶补液内 配置肠外营养液影响稳定性因

10、素和处方设计 草酸钙沉淀 草酸根与钙离子容易产生草酸钙的沉淀 维生素C在营养液中容易降解产生草酸 v 营养液中有一定浓度的钙离子存在时 大剂量维生素C应单独输注 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 产生不溶性沉淀 应对策略： 1、要注意各种营养成分的配伍，容易产生沉 淀的要分开输注，或选用替代品 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 （三）维生素的降解 维生素C的降解 维生素C在营养液中极易氧化，在混合以后 几分钟以内就损失10-30%，并随着时间的 推移含量持续的下降。下降的速度受到多 种因素的影响 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 影响维生素C的降解因素 包装材料、温度对维生素

11、C稳定性的影响 维生素C降解的半衰期（小时） 包装材料 4 21 40 乙烯乙酸乙酰酯（EVA） 7.2 3.2 1.1 多层袋 （三层EVA/EVOH材料组成）68.6 24.4 6.8 EVAEVA袋对空气的透过率比多层袋大，袋对空气的透过率比多层袋大， 维生素维生素C C在在EVAEVA袋中的氧化速率也相对要快袋中的氧化速率也相对要快 Dupertuis YM, et al. J Parenter Enteral Nutr. 2002,26(5):310 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 维生素的降解 光降解 暴露在日光下，观察3小时后，维生素A的损失率是100%， 维生素K1损失

12、率50% 维生素E在EVA袋中的降解作用明显 光照加速维生素A、D2、K1、B2、B6、B1、叶酸的降解 v减少光敏感性维生素的降解，在储存和输注过程中，要注 意避光 v选用多层的营养袋 v加入了维生素的营养液在24小时内必须使用，或是在使用 前24小时内再加入维生素 Billion-Rey F, etal. J Parenter Enteral Nutr. 1993,17(1):56 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 （四）微量元素的稳定性 随着贮藏时间的推移，微量元素中锌、铜、锰的含量将下降 温度越高，下降速度越快 输液装置中的某些成分会进入到营养液中来，如硼 （Boron）, 铝（

13、Al）,钒（V）, 钛（Ti）, 钯（Ba）, 锶 （Sr）和钴（CO） 有人在混合了微量元素与乐凡命氨基酸溶液的营养液中发现 了硫化铜沉淀 pH2.5%，避免“破乳” v液体总量1500ml而3000ml v葡萄糖终浓度为3.3 -23% v电解质不能过量(Na、K、Ca、Mg等) v混合顺序重要,电解质、葡萄糖不能直接加入脂肪乳 v避免沉淀，钙和磷应分别稀释 v胰岛素、维生素C 最好单独输注 v避免维生素和微量元素降解，避光，选用多层袋 v现配现用，24小时内输完，最多不超过48小时，不用时在4保 存 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 PN的配伍总原则 为确保混合营养液的安全性和有效

14、性 不主张在混合营养液中添加其他药物 不宜在输入营养液的管路中投入其他药物 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 肠外营养处方设计 一、临床病人的需求 肠外营养成分 三大营养物质 热量及热氮比 微量营养物质 总液体量设计 二、营养液稳定性的要求 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 三大营养物质 1、葡萄糖（4 kcal/g） 最基本、最直接的营养物质 最低：2-3 g/kg 最优：4-5 g/kg 最大: 750g/d，以200300g/d为宜 提供能量占总热卡： 50-60% 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 三大营养物质 2、脂肪乳（9 kcal/g） 减轻高血糖、减轻脂肪肝、

15、减轻呼吸负荷； 提供必需脂肪酸 最大： 2.5 g/kg/day 危重病人：1 g/kg/day 提供能量占总热卡： 30-50 % 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 三大营养物质 3、氨基酸（4 kcal/g） 蛋白质合成底物，不用来提供热量； 提供必需氨基酸 肝、肾功能衰竭，应调整氨基酸的量和种类 氨基酸需要量： 1-1.5 g/kg/day， 折合氮: 0.15-0.25 g/kg/day ( 氨基酸：氮 = 6.25:1 ) 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 病人能量和蛋白质需要量 病人条件病人条件 能量能量 kcal/kg/dkcal/kg/d 蛋白质蛋白质 g/kg/d

16、g/kg/d NPC:NNPC:N 正常正常- -中度营养中度营养 不良不良 （低度应激）（低度应激） 20-2520-250.6-1.00.6-1.0150150：1 1 中度应激中度应激25-3025-301.0-1.51.0-1.5120120：1 1 高代谢、应激高代谢、应激30-3530-351.5-2.01.5-2.090-12090-120：1 1 烧伤烧伤35-4035-402.0-2.52.0-2.590-12090-120：1 1 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 微量营养物质 电解质： 钠：生理需要量612g/d，大量引流时需 额外增加。 钾：生理需要量36g/d，

17、尿少时减少输 入量 钙、镁、磷适量 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 微量营养物质 维生素： 维生素有基本需要量的复合制剂，某些 组份可能不足 水溶性维生素易出现缺乏，需额外添加 剂量或单一制剂 脂溶性维生素短期不会缺乏， 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 微量营养物质 微量元素： 微量元素制剂提供基础需要量 特殊临床病人须加量，如：烧伤或胃肠道瘘 病人 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 总液体量 保证各营养组分稳定 1500-3000ml，根据溶质量调整 保证液体渗透压适中 不用来维持体液平衡 患者丢失的液体量，通过常规晶体及 胶体液完成 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方

18、设计 营养处方要点 1、合适的热卡 2030 Kcal / kgd 2、合适的热氮比 NPC：氮100150Kcal：1g 3、合适的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：5 4、合理补充维生素、微量元素、电解质 5、适当补充谷氨酰胺 6、水分：1500 2500ml/d, 30-40ml/kg/d 7. 考虑配伍稳定性影响因素 （8、胰岛素量：葡萄糖量 1单位：5-10g） 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 热卡转换 葡萄糖：1克4千卡 脂肪：1克9千卡 20%力能 250ml500千卡 30%英脱 250ml750千卡 l 氨基酸：氨基酸：1 1克克4 4千卡千卡 配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计 营养处方案例：70Kg 1、合适的热卡 2030 Kcal/kgd 热卡： 1800 Kcal 2、合适的热氮比 热：氮150 Kcal：1g （氮 12g） 3、合适的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：5 糖：脂900 Kcal：900 Kcal 4、合理补充维生素、微量元素、电解质 5、适当补充谷氨酰胺 营养处方案例：70Kg 药药 品品 剂剂 量量 10%葡萄糖液葡萄糖液 1500ml (600Kcal) 50%葡