复发性流产治疗进展

1、复发性流产治疗进展复发性流产( recurrent spontaneous abortion， RSA)，是指与同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上自然流产 1。近 年来生殖免疫研究表明，复发性流产的原因约50%60%与免疫紊乱有关。 随着对免疫性复发性流产机制的研究和治疗的发展， 目 前治疗成功率己超过 90%2。为此，国内外学者已经使用了 多种免疫治疗方法， 其中最常用的方法是主动免疫疗法和被动免 疫疗法。另外，国内外学者对 RSA的治疗作了大量的临床研究，在抗凝疗法等方面也取得了一定的效果。现就RSA的治疗综述如下。1. 主动免疫疗法目前国内外常用淋巴细胞主动免疫疗法， 即采用丈夫或

2、者第 三方淋巴细胞的主动免疫治疗，其有效率可达87%96%3。治疗方法如下： 采用丈夫或者无关个体的淋巴细胞为免疫原， 免 疫途径多以皮下注射为主， 治疗从孕前开始。 国内采用小剂量主 动免疫疗法，每次免疫的淋巴细胞数量为20X 10.640 X 10.6 ,每疗程进行 2 次主动免疫， 每次免疫间隔 3 周。国外主张每次注 射淋巴细胞的数量为100X 10.6 ,孕前免疫4次，孕后免疫4次， 每次间隔 3 周，每次治疗结束后进行 CI 指数检测， CI 指数在 40% 以上者认为可以妊娠， 鼓励患者在 3 个月内妊娠， 如未妊娠则在 排除不孕症的情况下重新进行 1 个疗程。孕后 35 天左右

3、开始孕 后第 1 次治疗， 2 周后进行第二次，方法同孕前。淋巴细胞主动 免疫治疗主要是利用丈夫的淋巴细胞注射给妻子后， 刺激妻子免 疫系统，使其产生封闭抗体，当妻子再次妊娠时，这些封闭抗体 就能识别胚胎上来自丈夫的抗原， 并与之结合， 继而产生封闭作 用，使胚胎得到保护并生长发育 2。淋巴细胞主动免疫治疗 方案虽然不同， 但均能收到相同的治疗效果。 在应用淋巴细胞主 动免疫治疗时应注意以下两点： 用主动免疫疗法时应掌握其适 应证；此种方法需采用丈夫或第三者的新鲜淋巴细胞进行皮内 注射，如果治疗操作过程无菌消毒隔离不够严格， 有可能发生血 行性感染。所以，在进行注射时应严格执行消毒隔离制度，防

4、止 血行性感染性疾病的发生。2. 被动免疫疗法IVIG 于上世纪 80 年代末开始应用于复发性流产治疗，首先 应用于抗磷酯抗体( antiphos pholipid antibody,APA )阳性的 RSA患者，继之应用于同种免疫异常型RSA取得较好的疗效。但目前尚无明确的 IVIG 应用的指征，从目前研究来看，对于既 往自然流产次数较多(4 次)、年龄较大，应用其他治疗方法 无效的、预后较差的复发性流产患者应用 IVIG 可能受益更大。 文献报道，IVIG治疗同种免疫异常型 RSA成功率在60%86%近 年来也有达 90%以上者 4。目前尚缺乏统一的治疗方案，文 献报道常用的方案有：IVI

5、G 400500 mg/(kg?d)，连续13 天，间隔34周1次，持续至孕2632周。小剂量应用，每 次200 mg/kg，妊娠后间隔4周1次，至2632周。在孕5 9周， IVIG 剂量为 25 g/ 次，每周 1 次， 9 周后为每 2 周 1 次， 直至孕14周。单疗程应用较大剂量IVIG,即妊娠后即予IVIG 20 g/d ，连续 5 天。 IVIG 治疗开始的时间一般在妊娠实验阳性 后即开始应用，愈早效果愈好，也有研究在排卵前即开始应用。IVIG治疗APA阳性的RSA患者的机理目前尚不明确，Graphou O:5研究表明同种免疫异常型 RSA患者应用IVIG可降低Th1细 胞因子的

6、产生， 诱导外周血免疫细胞的 Th2 细胞因子的释放， 维 持 Th1、Th2 细胞因子的平衡， 改善妊娠结局。 由此可认为， IVIG 治疗免疫异常导致的 RSA效果是确定的，但是，目前尚缺乏明确 的免疫指标来识别和筛选适合应用IVIG的RSA患者，治疗方案也尚无统一，加之 IVIG 相对昂贵，能否缩短疗程等问题有待于 进一步研究。3. 抗凝疗法近年来，国内外研究认为RSA与血栓前状态密切相关。而由 血栓前状态引起的复发性流产中， 抗凝治疗被公认为是有效的治 疗方法，包括低分子肝素( low moLecular weightheparin,LMWH)、阿斯匹林等。Triolo G 等6将 4

7、0 例 APA 阳性的RSA患者随机分为两组，一组给予小剂量阿斯匹林及皮下 注射LMWI治疗，另一组给予静注免疫球蛋白治疗，结果阿斯匹 林组分娩率为 84%，而免疫球蛋白组只有 57%。 Diejomaoh MF 等:7研究表明，小剂量阿斯匹林、LMW和静注免疫球蛋白联合应用可以使APA阳性的RSA患者100嘛得正常妊娠，阿斯匹林 用量在75100 mg。林其德8报道，使用LMW的适应证、时 间、剂量为：用药时间从确定妊娠开始至产前3d，起始剂量是5000 U/d，后继剂量根据 D-二聚体水平维持在 0.20.4卩g/ml 左右，进行剂量调整，一般用量为 5000 U/d ，到 8 h 一次，

8、皮 下注射。徐亮等 9报道，肝素( 500012000 U q12 h )用药 疗程从妊娠实验阳性或超声测及胚芽或胎心搏动至分娩前。 由此 认为，小剂量阿斯匹林、LMW治疗RSA疗效确切，但LMW用药 指征、疗效监测及用药剂量调整、 短期及长远效应等尚未得到更 明确的确定。在使用阿斯匹林及肝素过程中，应密切监测 D- 二聚体和 APTT如D-二聚体降至0.30.4 mg/L或APTT延长1.5 倍以上停用肝素， 还应注意观察不良反应如有无出血、 过敏反应、 血小板减少及骨质疏松等。4. 免疫抑制剂疗法主要用于抗精子抗体、APA及其他抗自身抗体阳性和患者有 自身免疫病的复发性流产 10。常用药物

9、和方法是：口服强的 松，5 mg/次，每天13次，连用312个月；口服甲基氢化考的 松，98 mg/d，连用7 d，阴道局部放置氢化考的松，10 mg/d , 连用6个月，孕后立即皮下注射肝素，2次/d，直至孕36周末; 口服阿斯匹林(5075mg/d)+强的松(4060 mg/d)至APA转为阴性 或妊娠晚期。徐亮等9给药剂量、疗程及适应证是：泼尼松：起始剂量为5 mg/d，用药疗程范围是1633周；阿斯匹 林：起始剂量为 25 mg /d ，最大剂量为 50 mg ，用药疗程范围 是1338周。肝素：起始剂量为 5000 U/d，或5000U q12 h、 5000U q6 h ，用药疗程

10、范围是 532周。对抗心磷脂抗体（ ACA） 呈高滴定度者给泼尼松治疗，成功率100% ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，呈高凝状态者，给阿斯匹林+肝素治疗，成功率100% ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高， 或ACA呈高滴定度者，给阿斯匹林+泼尼松治疗，纠正成功率 93.33%； ACA 呈高滴定度和高凝状态者，给泼尼松 +肝素治疗， 成功率100%血小板聚集性增高，ACA呈高滴定度和高凝状态者， 给阿斯匹林 +肝素+泼尼松治疗，成功率 92.31%。这可能与 RSA 患者体内存在的自身免疫性抗体包括 APA抗核抗体、抗精子抗 体、抗卵巢抗体等有关，其中 APA与 RSA关系

11、最为密切。APA是 一组以狼疮抗凝物（LA）和ACA为代表的自身免疫抗体11 。 研究结果表明 12， 55%的自然流产与凝血功能增强和纤溶降 低导致子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成使胎盘灌注不良可能 是RSA的原因之一。而肝素、阿斯匹林、泼尼松等起到活血、抗 凝、抑制免疫反应的作用 13。使用避孕套 36个月，可防止 抗精子抗体产生。因此认为，应用免疫抑制剂治疗抗精子抗体、 APA及其他抗自身抗体阳性和患者有自身免疫病的复发性流产患 者，疗效是确定的，但为了避免可能出现的副作用，建议在用药 过程中， 设计各种药物的监测指标， 通过调整药物剂量和疗程来保证监测指标维持在正常范围之内。目前治疗方案

12、也尚未统一， 有待进一步研究。5. 中医中药疗法王飞儿报道 1430 例确诊为复发性流产患者，以泰山磐 石散为基本方加减，另糯米 30 g 烧粥，每天早餐食及，结果有效率达 83.3%。 田冬珍等 15对 56 例隐匿型高催乳素血症伴早期复发性流产 患者，给予口服广州中药一厂生产的滋肾育胎丸， 结果明显提高 孕酮水平，有利于胚泡着床。唐淑稳13 对86例RSA患者随 机分组， 观察组患者在孕前采用补肾活血中药方治疗， 妊娠后加 用肝素和阿斯匹林。 对照组所有患者孕前服用阿斯匹林， 妊娠后 加用肝素。 结果观察组有效率为 92.3%，对照组有效率为 70.6 %。 泰山磐石散中含有人参、黄芪、白术、甘草、当归等；滋肾育胎 丸的主要成份为：党参、续断、白术、菟丝子等；补肾活血的药