卒中防治理念十年变迁再谈规范化治疗8月7日

1、北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 十年前的卒中二级预防十年前的卒中二级预防 观念观念缺乏足够重视缺乏足够重视 技术技术 缺乏完善的策略，常用中药、缺乏完善的策略，常用中药、 活血化瘀、定期输液等活血化瘀、定期输液等 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 十年间，他汀治疗卒中观念的重要转变十年间，他汀治疗卒中观念的重要转变 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 卒中二级预防形势严峻卒中二级预防形势严峻 治疗指南不断更新治疗指南不断更新 2003 20

2、04 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2003 EUSI 欧洲卒中指南欧洲卒中指南 2006 AHA/ASA 美国卒中指南美国卒中指南 2008 ESO 欧洲卒中指南欧洲卒中指南 2008 AHA/ASA 美国卒中指南美国卒中指南 2009卒中卒中 抗血小板抗血小板 中国专家中国专家 共识共识 2010中国中国 卒中二级卒中二级 预防指南预防指南 new 2005 中国中国 脑血管病脑血管病 防治指南防治指南 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 今天的卒中二级预防今天的卒中二级预防 Step 1 所有非心源性缺血性卒

3、中：所有非心源性缺血性卒中： -以他汀为基础的以他汀为基础的ASA策略策略 有条件的做血管学检查寻找动粥证据：有条件的做血管学检查寻找动粥证据： -强化治疗策略强化治疗策略 有能力进行卒中分型者：有能力进行卒中分型者： -个性化治疗策略个性化治疗策略 Step 2 Step 3 完善的二级预防策略完善的二级预防策略“三步走三步走”策略策略 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital Anti-hypertension 抗高血压治疗抗高血压治疗 Anti-platelet 抗血小板治疗抗血小板治疗 S A 卒中二级预防卒中二级预防 以他汀为基础以他汀为基

4、础ASA Statins 他汀治疗他汀治疗 A “三步走三步走”第一步：第一步： 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 2008 ESC指南和指南和2011ESC/EAC指南均强调：指南均强调： 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀 2008 ESC卒中防治指南卒中防治指南2011 ESC/EAC血脂指南血脂指南 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 176918

5、18 I, A 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞单核细胞黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 平滑肌平滑肌 细胞细胞 CRP 斑块不稳定斑块不稳定 和血栓形成和血栓形成 斑块形成斑块形成炎症炎症/氧化氧化内皮功能受损内皮功能受损 LDL-C 升高升高 斑块形成斑块

6、形成 及破裂及破裂 事件事件 卒中卒中 /TIA 心绞痛心绞痛 /MI 外周动外周动 脉疾病脉疾病 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 稳定和不稳定斑块引起卒中的机制稳定和不稳定斑块引起卒中的机制 厚厚纤维帽，纤维帽， 小小脂质核，脂质核， 动脉粥样动脉粥样 硬化斑块硬化斑块 斑块变大斑块变大 堵塞血管堵塞血管 薄薄纤维帽，纤维帽， 大脂质核大脂质核 动脉粥样动脉粥样 硬化斑块硬化斑块 血栓形成血栓形成 原位原位 血栓栓塞血栓栓塞 栓子脱落栓子脱落 堵塞远端堵塞远端 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospi

7、tal 研究显示，研究显示， 即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关 一项尸检研究：对一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学个梗塞灶进行病理切片学 检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖 9 例例 穿穿 支支 动动 脉脉 梗梗 塞塞 2例动粥斑块合并血栓例动粥斑块合并血栓 4例动脉斑块引起狭窄例动脉斑块引起狭窄 1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口 1例纤维玻璃样变例纤维玻璃样变 2例由栓子栓塞所致例由栓子栓塞所致 1例梗阻性质不确定例梗阻性质不确定 F

8、isher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 针对非心源性卒中二级预防的核心针对非心源性卒中二级预防的核心: 管理斑块管理斑块 35:2902-2909. 26项实验，包括项实验，包括90,000病人的荟萃分析病人的荟萃分析 21% P0.0001 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 他汀用于卒中二级预防能否获益？他汀用于卒中二级预防能否获益？ 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospita

9、l 指南推荐他汀的循证基础：指南推荐他汀的循证基础： SPARCL及其亚组分析及其亚组分析 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/ 天天 安慰剂安慰剂 540个主要终点事件个主要终点事件 平均随访平均随访5年年 入选患者入选患者(n=4732) 全球全球200多个中心多个中心 6个月内发生过卒个月内发生过卒 中或中或TIA（除外心（除外心 源性）源性） 无无CHD史史 LDL-C100mg/dl 且且190mg/dl SPARCL：首次专门针对：首次专门针对 有卒中有卒中/TIA但但无冠心病人群无冠心病人群评估他

10、汀疗效评估他汀疗效 双盲阶段双盲阶段 主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389- 395 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者：阿托伐他汀使卒中患者 心脑血管事件风险显著降低心脑血管事件风险显著降低 Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559. 卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件 16% P=0.03 23% P2.1mm

11、ol/L （80mg/dl） 强化强化 立即启动立即启动 标准标准 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危高危 LDL-C 目标值目标值 他汀他汀 治疗方案治疗方案 启动他汀启动他汀 的的LDL-C值值 危险分层危险分层 极极 高高 危危 (I) 极极 高高 危危 (II) 高高 危危 2.6mmol/L （100mg/dl） 或或 降低幅度降低幅度 30-40% 40% 缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗 糖尿病糖尿病冠心病冠心病代谢综合征代谢综合征持续吸烟持续吸烟 中华神经科杂志中华神经科杂志.2010;43(2):1-

12、7 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 2010中国缺血性脑卒中中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南二级预防指南 充分发挥他汀价值，进一步强调动脉粥样硬化性卒中积极他汀治疗充分发挥他汀价值，进一步强调动脉粥样硬化性卒中积极他汀治疗 指南强调：指南强调： 1. 除心源性卒中外的其他缺除心源性卒中外的其他缺 血性卒中或血性卒中或TIA均应使用均应使用 他汀他汀 2. 卒中合并颅内外动脉粥样卒中合并颅内外动脉粥样 硬化斑块证据的患者应积硬化斑块证据的患者应积 极他汀治疗极他汀治疗 中华神经科杂志中华神经科杂志.2010;43(2):1-7. 药物10

13、 mg20 mg40 mg80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀37%43%49%55% 氟伐他汀氟伐他汀15%21%27%33% 洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45% 普伐他汀普伐他汀20%24%29%33% 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀43%48%毒性剂量毒性剂量毒性剂量毒性剂量 辛伐他汀辛伐他汀27%32%警告剂量警告剂量毒性剂量毒性剂量 BMJ 2003: 326;17 2010年年FDA/SFDA对辛伐他汀高剂量使用发布安全性警告对辛伐他汀高剂量使用发布安全性警告 红色部分为可以达到强化稳定逆转斑块治疗的剂量红色部分为可以达到强化稳定逆转斑块治疗的剂量 稳定逆转斑块强化治疗的降脂幅度应稳定逆转

14、斑块强化治疗的降脂幅度应40%40% 立普妥稳定逆转斑块所需耐受剂量百分比最低立普妥稳定逆转斑块所需耐受剂量百分比最低 稳稳定逆转斑块立普定逆转斑块立普妥妥治疗窗最宽治疗窗最宽 仅仅的耐受剂量即可实现的耐受剂量即可实现 更安全更安全 返返 回回 仅供内部交流仅供内部交流 立普妥立普妥 vs 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 -更优越的安全性更优越的安全性 0 20 40 60 80 100 120 瑞舒伐他汀辛伐他汀 普伐他汀立普妥 严重不良事件报告/百万处方 140 Circulation. 2005;111:3051-3057 严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。 20

15、03-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临 床常用他汀不良事 件报告分析显示： 临床实践中，立普 妥严重不良事件更 少见 Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥立普妥 (IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM) 磺酰胺磺酰胺 基团基团 分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及 远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍 不同他汀对肾脏影响的差异机制不清不同他汀对肾脏影响的差异机制不清 National Kidney Foundat

16、ion. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用 不需调整洛伐他汀 中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎 使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究 不需调整氟伐他汀 不需调整 不需调整不需调整普伐他汀 严重肾病患者初始剂量5mg/d 不需调整辛伐他汀 GFR 30GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d5 mg/d，但使，但使 用剂量不能超过用剂量不能超过10mg/d10mg/d 不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 不需调整不需调整 3090 不需调整不需调整 根据GFR降低值调整 (mL/

17、min/1.73 m2) 不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀 152.1mmol/L （80mg/dl） 强化强化 立即启动立即启动 标准标准 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危高危 LDL-C 目标值目标值 他汀他汀 治疗方案治疗方案 启动他汀启动他汀 的的LDL-C值值 危险分层危险分层 极极 高高 危危 (I) 极极 高高 危危 (II) 高高 危危 2.6mmol/L （100mg/dl） 或或 降低幅度降低幅度 30-40% 40% 缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗缺血性卒中合并下列任一动粥高危因素应强化他汀治疗 糖尿病糖尿病冠心病冠心病代谢综合征代谢综

18、合征持续吸烟持续吸烟 中华神经科杂志中华神经科杂志.2010;43(2):1-7 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥立普妥 (IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM) 磺酰胺磺酰胺 基团基团 分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及 远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍 不同他汀对肾脏影响的差异机制不清不同他汀对肾脏影响的差异机制不清 北北 京京 天天 坛坛 医医 院院 Beijing Tiantan Hospital 以动粥斑块为靶目标进行以动粥斑块为靶目标进行强化治疗强化治疗， 斑块进展患者大幅减少斑块进展患者大幅减少 控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的 斑块进展患者百分比（斑块进