慢性肺曲霉病的诊治新进展

1、最新资料推荐慢性肺曲霉病的诊治新进展慢性肺曲霉病的诊治新进展 慢性肺曲霉病（ CPA）对非全身性 或轻度全身免疫抑制或因疾病造成肺部分结构丧失的患者造成了极 大的困扰。据报道， 肺曲霉病的临床和影像学表现多种多样。 需与单纯的曲霉肿和过敏性支气管肺曲霉病和重度免疫抑制患 者的侵袭性肺曲霉病相鉴别。CPA 常常需要长期的抗真菌治疗， 必要时还需手术切除。 栓塞支气管动脉能够预防危及生命的大咯血。但是， 目 前尚缺乏治疗 CPA 的有效疗法。为此， 来自法国巴黎大学的 Cendrine Godet 教授等撰写了一 篇综述， 并发表在近期出版的 Respiration 杂志上。该综述将会为读者提供该

2、疾病的诊断和治疗方面的最新进展。 引言 支气管肺曲霉病是由吸入曲霉菌孢子所致， 以烟曲霉最 为常见。尽管其他的真菌感染也可引起类似的临床和影像学改变。 其临床特征很大程度上是由肺的完整性和机体在吸入真菌孢子 后产生的获得性免疫反应所决定的。依据患者不同的免疫状态， 这一疾病可被分为不同的临床表 型：过敏性支气管肺曲霉病 （ ABPA） 是因曲霉属真菌在支气管定植，1 / 22 哮喘和囊性纤维化患者肺部出现超敏反应从而引起 Th2 细胞免疫反 应所致； 急性侵袭性肺曲霉病（ IPA） 则常见于重度免疫抑制的患 者。与之相反的是， 慢性的曲霉菌感染所构成的衰弱综合征则常见 于肺部结构性病变的患者。

3、（ 见图 1 ）图 1. 一 50 岁的 CPA。部分塌陷的左上肺叶中可见一个大空洞中被一典型的真菌球充 满， 空洞内可见空气新月 征。胸膜增厚， 余左肺出现变形。慢性肺曲霉病（ CPA） 发生于已有基础肺部疾病的患者中， 尤 其是慢性阻塞性肺疾病（ COPD） 患者。与 IPA 不同的是， CPA 常见于无免疫抑制 （ 或轻微免疫抑制） 或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者。这一疾病的患病率和死亡率均高， 常需要长期的抗真菌治疗， 抗真菌治疗能够改变疾病的预后。本文系统性地对 CPA 现有的分类、 诊断方法、 危险因素和治 疗进行一综述。诊断方法 CPA 的诊断标准包括患者的临床特征、 胸部

4、 CT 扫 描和真菌学检测， 如血清曲霉菌沉降素（ IgG ） 检测或从呼吸道标 本分离出曲霉属真菌（ 见表 1 ） 。但是， 逐条来看， 这些标准均非 CPA 的特异性诊断标准。 每条标准的表现既可见于肺癌或其他慢性呼吸道感染的患者，最新资料推荐如肺结核（ TB） 或非结核分支杆菌感染， 也可见于典型的的 CPA 患 者（ 见表 1 ） 。表 1.CPA 的诊断标准和定义 因此， 分离出霉菌属真菌常为 呼吸道真菌定植的唯一证据， 尤其是用于诊断 CPA 的半乳甘露聚糖 （ GM） 抗原试验（ 常用血清和呼吸道分泌物进行检测） 特异性和 敏感性尚有待深入的研究。目 前有许多的辅助诊断方法用于疑

5、似 CPA 患者的诊断（ 见表 2） 。表 2.CPA 的诊断方法 危险因素的临床评估 酗酒， 大量吸 烟， 糖尿病， 糖皮质激素治疗， COPD 或营养不良， ICU 患 者， 肝硬化患者 胸片或 CT 检查 1. 慢性肺部或全身症状， 包括至 少 1 项如下症状（ 病程至少 3 个月 ） ：体重减轻， 咳痰或咯血 2. 影像学发现进展性形成或原有的单一 或多个肺部空洞扩大， 有空洞壁， 可能有胸闷增厚 3. 血清曲霉菌 沉淀素检测阳性， 或肺部或胸膜腔样本中分离出曲霉菌属真菌 4. 炎症综合征生物学指标升高， 如 C 反应蛋白， 血浆粘度， 红细胞 沉降率 5. 排除其他能够引起类似症状的

6、疾病 （ 支气管肺癌， TB 和 非典型分枝杆菌感染） 6. 无明显的免疫缺陷（ HIV 感染， 白血病 和慢性肉芽肿性疾病） 有助诊断的确立， 影像学表现可区 分单纯和复杂性曲霉肿 血清学检查 痰， 支气管镜检查或支气管镜 检查 +BAL 直接检测和真菌培养 BAL 检测 GM（ 有待进一步研究3 / 22 证实） 活检标本（ 经支气管镜或经皮经胸针吸活检） 组织学 检查或微生物学培养 可视胸腔镜 血清 GM 检测 （ 由于 CNPA 的半 侵袭特性， GM 检测抗原时可呈阳性） 临床检测和 CPA 的潜在危 险因素 CPA 常发生于中年、 无免疫抑制的患者。该疾病病程缓慢， 为无痛性， 并

7、且可持续数年。 常见的临床症状和体征包括发热、 不适、 疲倦和体重减轻。 此外，患者还会出现非特异性的呼吸道症状， 如慢性咳嗽咳痰、 咯血。胸膜增厚和曲霉菌性脓胸会使得某些类型的 CPA 的病程变得复 杂。几乎所有的病例的发生发展都是由已有的肺部疾病的病理改变 所引起的，这可以解释为何该疾病会出现于残存的支气管肺组织中， 或胸膜腔中， 虽然后者较为少见。两种最为常见， 且与 CPA 的联系最为密切的疾病为 （ 1 ） TB 和 非典型分支杆菌感染； （ 2） COPD 和肺气肿。近期的研究指出， 后者较前者更为常见， 表明 TB 的流行正 在减少。其他的疾病， 包括肺癌， III 期或 IV

8、期纤维化型肺结节病和 硅肺。已有的空洞常为促使 CPA 发展的唯一状态。 在其他的情况下，大量的疾病，可被定义为轻微免疫抑制性的疾 病， 以嗜烟、 嗜酒糖尿病、 糖皮质激素治疗或 TNF-a 抑制剂治疗最新资料推荐为代表也可以促使 CPA 的发展。CPA 的典型表现为无血管侵犯， 最多会出现菌丝对空洞壁的中 度侵犯（ 与存在免疫抑制的患者的侵犯形式恰好相反） ， 转移和 慢性型肉芽反应的发生率低。CT 扫描在 CPA 诊断中的作用 影像学特征为肺部因接触曲霉 属真菌而产生的肺部免疫 / 炎症反应， 引起已有的结构性肺实质病 变而出现的多种影像学改变， 而非真菌直接侵犯所致。Yousem 等报道

9、了 3 种病理学改变类型： 坏死性肉芽肿性肺炎， 肉芽肿性支气管扩张性空洞伴肺实质侵 犯， 和支气管中心性肉芽肿病。这些组织病理学描述表明其影像学表现的多样性。最初是采用胸部 X 线改变对 CPA 进行描述。CT 能够为疾病的特征、 分布和特征的细化提供有用的信息。 这些表现并不具有特异性， TB 、 放线菌病和肺癌患者也可出现 类似的表现。尽管如此， 在适当的临床诊疗条件下， 这些检测结果也可提示 CPA 的诊断。最常见的表现应为单侧或双侧肺实变， 常伴有 1 个或多个含气 空腔。近 50% 的病例的肺部空洞中出现典型的曲菌球（ 见图 1 ） 。 空洞壁和胸膜增厚； 这些特征有助于将 CPA

10、 和单纯的曲霉肿相5 / 22 鉴别。曲霉肿是在已有的薄壁空洞中形成的。其他的特征包括不同程度的实性病变， 或磨玻璃样变， 多出现 于空洞周围。可见不同大小的肺部结节， 时而可见典型的树芽征， 表明扩 张的细支气管中充满分泌物， 并出现炎性改变（ 见图 1 ） 这些特 征常为单侧且不对称出现， 主要 存在于肺部或出现空腔的肺组织。肺上叶常常受累， 常出现塌陷， 病情可以变得十分严重。 其他的特征常与已有的肺部疾病相关， 如 TB， 结节病或 COPD。但是， 肺纤维化、 肺扭转、 牵拉性支气管扩张和肺实质瘢痕 形成的特征性表现均与一特殊的疾病形式 （ 即 CFPA） ， 的发展有 关（ 见图

11、2 ） 。在临床 - 影像学分类中， Denning 等对对多种影像学特征类型 及其演变进行了描述。图 2. 长期采用糖皮质激素治疗的 COPD 患者继发 CPA。 双肺实变区域可见多个空腔。结节部位可见小的气体新月 征， 可见肺气肿进一步加重。 真菌学和免疫学方法诊断 CPA 痰标本可提示曲霉菌的存在， 但 50% 的病例会出现阴性结果。直接在支气管标本内检测到真菌菌丝，则提示 CPA 而非真菌定 植。支气管肺泡灌洗液 （ BAL） 检测在大多数病例中的敏感性为最新资料推荐50%， 尽管感染和定植常常很难区分。定植的影像学改变不同于 CPA 的影像学改变。Ohba 等的研究发现， 67.4%

12、 的患者存在曲霉菌定植， 但仅有 32.6% 的患者被确诊为 CPA。诊断 CPA 的应用价值进行比较。理论上， BAL 应该能够 更有效的检测到曲霉菌的存在， 但结 果却是血清检测 GM 抗原常呈阳性。曲霉肿患者中， 血清和 BAL 检测 GM 抗原的敏感性分别为 38% 和 92%。Kono 等的研究表明， CPA 患者的支气管刷检标本检测 GM 抗原 的敏感性为 85.7% ，较血清检测 （ 敏感性为 14.3%）更为敏感，但 二者特异性相近 （ 76.3% vs 78.9% ） 。血清沉降素试验检测曲霉菌抗体（ IgG） 是诊断 CPA 的最有效 的方法， 只要阳性 （ 与疑似的临床和

13、影像学表现相联系） 就足以诊 断 CPA。当血清曲霉菌沉降素检测阳性， 则不再需要直接分离或培养出 曲霉菌来辅助诊断了。因此， 新的抗 A IgG 酶免疫检测（ EIA） 是检测 CPA 患者曲 霉菌抗体的有效手段。Kitasato 等报道， A. EIA 检测 CPA 的敏感性高于 Platelia 曲霉菌 EIA 。7 / 22然而， Platelia 曲霉菌 EIA 检测时， 若患者为肺放线菌病， 则 会出现假阳性反应。与其他的检测方法类似，但是假阴性结果可能由血清学检测阴 性的患者接受糖皮质激素治疗或因为感染了烟曲霉以外的其他菌属 所致。需排除其他诊断 CPA 为一排他性诊断， 确诊往

14、往需要排除症 状类似或能够引起 CPA 的感染性肺部疾病（ 如结核、 非结核性分 枝杆菌感染、 组织胞浆菌病和球孢子菌病） 和非感染性肺部疾病 （ 肺 癌、 类风湿性关节炎和结节病） 。此外， 近期的研究表明， CPA 患者可能同时患有或继发上述慢 性感染性疾病。与之一致的是， 由于缺乏绝对的诊断标准， 在考虑 CPA 治疗 前， 有必要在观察期进行多次痰细菌学和血清学检查、 纤维支气管 镜检查、 和重复行胸部 CT 扫描来排除肺癌或其他相关的感染性疾 病。CPA 的分类 因临床、 影像学和病理生理学的不同， CPA 具 有其独特的分类。所有的类型均可表现为体重减轻、 疲乏和慢性咳嗽， 时有胸

15、痛 和咯血； 这些症状均指向常见的曲霉菌属感染（ 见表 1 ） 。曲霉肿为 CPA 的一种类型， 曲霉菌属定植于已有的空洞之中。依据影像学的改变， 可将曲霉肿划分为单纯型和复杂型两种亚最新资料推荐后者现已被更名为慢性空洞型肺曲霉病（ CCPA） 。Denning 等人将有全身症状的 CPA 划分为慢性坏死性肺曲霉 病 （ CNPA）， CCPA和 CFPA。因在临床上难以对这些亚型进行区分， 我们将单纯的曲霉肿， CCPA和 CFPA 统称为 CPA， 而 CNPA 则被认为是 IPA 的亚急性表 现。单纯曲霉肿是由曲霉菌属引起的， 以烟曲霉最常见， 其他的 菌种如黄曲霉，黑曲霉和土曲霉也可致

16、病。瘢痕肺和已有的肺部空洞均可出现曲霉属真菌定植， 这一现象可 能是由既往感染引起的， 以 TB 最为常见。患者常无症状， 但也可出现轻至重度不等的咯血。CCPA（ 以往称为复杂性曲霉肿 ） 为多个空洞形成或增大或已有 空洞增大；部分空洞含有曲霉球。肺部和全身症状提示肉芽肿性反应和组织坏死， 这些病理变化 会对肺部结构造成破坏， 外周肺实质坏死， 进而导致空洞形成 （ 详 见 CT 扫描在 CPA 诊断中的作用一段） 。CCPA 的发展缓慢， 可持续数月 ， 即使手术切除后也易出现 复发。若不进行治疗， 随着时间的推移， 这些空洞会逐渐变大、 融 合， 会出现曲霉球， 也可能原有的曲菌球消失。

17、若此时仍不治疗曲霉菌病， 肺部形成慢性瘢痕和肺纤维化范9 / 22 围扩大， CCPA 最终出现纤维化， 就变为 CFPA， 此时才进行治疗 并不能使病情得到改善。当肺部空洞扩大， CCPA 进展为 CNPA， 常见于免疫功能受损 的患者， 如使用低免疫抑制剂量糖皮质激素的患者、 糖尿病患者或 肝硬化患者（ 图 3 ） 。图 3. 依据宿主免疫状态的支气管肺曲霉菌感染的解剖学和 临床变化。HSP= 高敏性肺炎 CNPA 为已有的单个肺部空洞出现进展性增 大， 常为薄壁空洞， 病情即可进展缓慢（ 持续数月 ） ， 也可在 数周内进展迅速（ 亚急性） 。这一坏死性病变最初被认为是慢性感染和侵袭性肺

18、曲霉病之间 的中间状态；尽管这些疾病均有相似的影像学和临床表现， 但仍认 为坏死性亚急性 IPA 为一独立的疾病。一个全新的， 简化的分类系统将所有的肺曲霉菌属感染包括在 内， 共分为以下 3 种疾病：（ 1 ） 单纯性曲霉肿， （ 2 ） CCPA， 为有症状的复杂性曲 霉肿或 进展缓慢的 CNPA（ 时长 3 个月 ， 见于既往有支气管肺 疾病的患者， 伴肺部空洞， 空洞内有 / 无曲菌球， 和（ 3 ）亚急 性 IPA（CNPA 快速进展， 时长 3 个月 ） 。但是尚需要大样本量的临床和影像学特征的研究让我们能够了 解曲霉菌属感染的预后。CPA: 现有的治疗手段 目 前的治疗目 标为根

19、除曲霉菌病或，最新资料推荐更多的是， 缓解病情。单纯性曲霉肿不一定需要治疗， 10% 的患者的病情可自然缓解， 25% 的患者的临床症状和影像学表现稳定。但是对特定患者可行手术切除（ 需谨慎行风险评估） 。 单纯性曲霉肿不需要口服的全身性抗真菌治疗。有研究表明， 全身应用伊曲康唑并不改善肺曲霉肿患者的免疫 或临床症状。血液中为发现病变的患者不能从该治疗中获益。但是， 静脉应用伊曲康唑会出现迟发反应， 表明抗真菌治疗长 期的疗效较好。病程过长或频繁咯血的患者在抗真菌治疗的同时还需要手术治 疗，但尚无研究表明这种治疗方法能够改善患者最后 10 年的患病率 和死亡率。因此不推荐用于高危患者但是否需要

20、手术治疗则应但能够接受血管内治疗，这种治疗方法还是有一定的危害性，的治疗。CPA 患者常需要长期的抗真菌治疗， 因人而异。肺功能差的患者常无法承受手术之苦， 如在出现危及生命的大咯血时， 行支气管动脉栓塞（ BAE） ， 和 全身抗真菌治疗。但是， 由于现有研究中方法学的欠缺， CCPA 和 CNPA 尚无规11 / 22范的治疗策略目 前推荐对 CCPA 和 CNPA 患者采用长期或终身的全身性抗真 菌治疗。应对所有患者的基础疾病进行治疗， 减少糖皮质激素用量， 提供营养支持和进行呼吸康复治疗。影响治疗方案选择的因素很多， 选择治疗方案应因人而异。CPA 的手术治疗 依照近期颁布的 IDSA

21、 指南， 低手术风险的 患者在接受手术治疗后能够永久治愈， 且能避免咯血和局部空洞增 大， 从而提高生存率。可能的手术方法包括肺叶切除、 肺切除、 非常规切除、 空洞 切开术、 胸廓造口术。手术治疗对肺功能较好的和存在局部肺疾病患者的治疗效果好。有基础疾病的、 呼吸功能受损的、 整体健康状况较差和老年 的患者的术后并发症和死亡风险均高， 但尚无随机临床试验来证实 这一说法。Chen 等的研究表明， 当患者从手术治疗中的获益大于所承担的 风险， 且能承受手术费用时， 应考虑手术治疗。Farid 等的一项纳入了 30 例接受手术治疗的 CPA 患者（ 12 例为单纯性曲霉肿， 18 例为 CCPA

22、） 的研究表明， 手术治疗能够 带来较好的疗效， 且发病率尚可接受。术中和术后 30 天内的死亡率为零。主要的术后并发症为长时间的空气渗漏（23%） 、 肺脓肿最新资料推荐（ 20%） 、 需要气管切开 / 再插管的呼吸衰竭（ 13%） 。8 例患者（ 29%） 出现 CCPA 复发，其中大部分入组时为 CCPA 患者（ 75%） 。全身性抗真菌治疗 CPA 目 前， 全身应用抗真菌治疗为 CPA 治疗的基石， 对未接受手术治疗的患者而言更是如此。近期一项随机对照研究表明伊曲康唑治疗的疗效优于常规的辅 助疗法。另两项研究表明， 采用伊曲康唑治疗后， CPA 患者的生活 质量得到改善。多种抗真菌

23、药物中， 三唑类抗真菌药物几乎对所有类型的 CPA 均有较好的疗效。患者较能够耐受三唑类抗真菌药物的副作用。若需长期使用（ 如康复期间用药） ， 则首选口服用药。 因 CPA 常为一慢性或亚急性过程， 大多数患者并不需要静脉 用药。静脉用药常需要患者住院治疗， 从而带来较高的治疗费用。近期一项前瞻性随机研究表明， 静脉应用米卡芬净的疗效并不 优于伏立康唑。伏立康唑既可口服也可静脉应用， 其中口服更利于吸收。 静脉抗真菌治疗：两性霉素 B 和棘白菌素类 有研究认为， 静脉注射两性霉素 B13 / 22 治疗 CPA 的有效率为 80%。但是，这一疗效的维持期短， 18 例患者中的 7 例患者出现

24、了 严重的毒性反应。其他的研究也发现两性霉素 B 具有多种毒性， 长期治疗的疗效 不甚理想。尽管两性霉素脂质复合物的安全性得到了改善， 但尚无证据证 明其疗效有所增强。米卡芬净为棘白菌素类抗真菌药， 因其的安全性得到改善， 被 认为是伏立康唑的替代药物。一项在日 本进行的多中心研究发现， IV 注射米卡芬净和伏立 康唑的效力分别为 60% 和 53.2%。但是在使用两周后和治疗结束时， 两者的效力并无差别。 米卡芬净的不良反应较少。进一步的研究表明， 接受米卡芬净治疗的患者中， 15.8% 出 现不良反应，以肝功能异常最为常见。但该研究仅为一个小样本量的非随机的观察性研究， 尚需研究 来对米卡

25、芬净和伏立康唑的用药安全性进行比较。棘白菌素类药物的缺陷为仅能静脉用药， 这一缺点使得该药物 的长期使用变得困难。口服苯三唑类：伊曲康唑， 伏立康唑和泊沙康唑 CCPA 和 CNPA 的患者更适 合采用口服的三唑类药物行抗真菌治疗。最新资料推荐此类药物能够改善症状，防止肺部结构遭受进一步的破坏和肺纤 维化的发展。CPA 患者常需要长期的治疗， CCPA 患者更是如此， 因其存在局 部的免疫缺陷， 若停用伊曲康唑， 则易出现复发。一项纳入了 23 例接受静脉和口服抗真菌治疗的 CNPA 患者的 研究表明，长期治疗的有效率高于短期治疗（ 53.3% vs 25% ） 。伊曲康唑 伊曲康唑在 CPA

26、 患者中应用的疗效不一。一项开放标签、 多中心的研究表明， 93%（ 13/14 ） 的 CNPA 患 者对每日 使用 200-400mg 的伊曲康唑治疗反应良好； 其中 3 例患 者（ 3/13 ） 出现复发。Agrwal 等开展的一项对照研究表明， 伊曲康唑治疗的整体有 效率高于对照组（ 76.5% vs 35.7% ） ， 且临床症状和影像学改善 的比例也是伊曲康唑组高于对照组。接受伊曲康唑治疗的患者的完全有效率和部分有效率均高于两 性霉素 B ， 表明伊曲康唑具有多种药物作用， 近期的研究发现， 长 期用药会引起烟曲霉菌耐药。有研究证实， 疗程越长， 最小抑菌浓度（ MIC） 越高。此

27、外， 伊曲康唑可引起心室和胃肠道功能不全以及具有多种生 物利用度。伏立康唑 伏立康唑的结构不同于伊曲康唑， 从而具有不同的 特性， 包括抗菌谱更广，涵盖少见的真菌菌种，不同的药代动力学15 / 22 特性、 不同的药物相互作用和不良反应。因此为可用于伊曲康唑治疗无效或不耐受伊曲康唑治疗患者的替 代治疗药物。伏立康唑表现出的抗烟曲霉的活性已经被证实能够有效治疗免疫抑制和免疫活性正常患者的肺部和播散性曲霉病， 且 MIC 浓度 与两性霉素 B 和伊曲康唑类似。因此， 伏立康唑即可为治疗 CPA 的一线药物， 也可作为急救 药物。近期一项前瞻性、 开放标签的多中心研究表明， 采用伏立康唑每日 2 次

28、（ 200mg） 治疗 CPA 患者 6 个月 后， 出现影像学 完全改善和部分改善的患者比例 50%， 真菌学检测结果的改善了达 到了 32%（ 而较早前的研究中该比例为 80%） 。该研究发现，治疗 3 个月 和 6 个月 的疗效差异并不显著29% vs 32% )该研究同时发现，伏立康唑治疗 CNPA 患者的疗效优于 CCPA 患者， 在治疗结束时，两组的治疗成功率分别为（ 58% vs 32%） 。这一结果得到了Camuset 等人的证实。这一差异的原因可能为 CNPA 患者的曲霉菌感染出现在肺实质中， 而 CCPA 的感染则出现在由纤维组织包裹的空洞中， 无法达到 有效的抑菌浓度。但

29、是， 另一项研究表明， 64% 的 CCPA 患者对为期 3 月 的伏 立康唑治疗反应良好（ 炎症标记物水平下降） 。最新资料推荐最常见的不良事件为视力模糊、 胃肠功能紊乱和肝毒性。 肝毒性使得伏立康唑的应用受到限制， 用药期间应定期行肝功 能检测。药物的光毒性和可能的致癌作用（ 鳞状细胞癌） 均已见报道。 应对出现光毒性的患者停止用药， 并定期行皮肤病相关检测。泊沙康唑 伊曲康唑和伏立康唑治疗 CPA 会引起曲霉菌耐药和 药物相关毒性，促进了替代药物的研发。泊沙康唑 400mg， 每日 两次治疗 79 例 CPA 患者， 61% 的 患者在第 6 个月 和第 12 个月 的有效率分别为 61

30、% 和 46%， 与 伊曲康唑和伏立康唑的有效率类似。泊沙康唑治疗分离物中泊沙康唑 MIC8mg 的患者无效。50% 的预计采用伊曲康唑治疗无效（ 分离物中 MIC8mg） 的患 者对泊沙康唑的治疗反应还正在观察之中。15% 的患者出现不良反应， 以恶心最为常见。新型的药物为治疗的最佳选择？ 1988-2019 年间， 多项研究 均表明全身应用抗真菌药物治疗 CPA 能够改善患者的临床症状和达 到最佳疗效。尽管已有研究对全身性抗真菌治疗的疗效进行评估， 但由于回 顾性研究中包括了小部分背景差异巨大的患者， 因此仍难于比较治 疗的有效率。这些研究的研究终点定义不清， 不同研究的 CPA 存在差异

31、。17 / 22Jain 等开展的一项有关伏立康唑治疗的研究将病情无变化定义 为治疗失败。该研究的结果与其他伊曲康唑相关研究正好相反。 最新的指南指出， CPA 的治疗基础就是使用一种三唑类药物进 行长期治疗。但是尚需更多的具有更高统计学效力的前瞻性研究对此进行验 证，这些研究必须为比较性研究， 有明确的治疗方案和治疗时长。目 前 IDSA 指南认为， 选择伊曲康唑、 伏立康唑和泊沙康唑 进行抗真菌治疗疗效较好， 且风险较小。血管内和其他干预（ 使用器械治疗） 大部分的 CPA 患者都 会出现咯血。咯血为曲霉肿患者和复杂性曲霉肿 /CPA 患者的死因之一， 26% 的患者死于咯血。曲霉菌感染引

32、起的咯血可能的原因之一为真菌球和空洞壁血管 间的机械性摩擦。但是， 咯血的主要机制仍为 CPA 患者出现支气管动脉血管 增生， 尽管在少数病例中出现肺动脉受累。咯血的严重程度则视基础疾病而定， 由于咯血的死亡率高， 因 此需要对患者积极进行治疗。BAE 能够阻断向出血部位供血的血管。有证据表明， BAE 能够在 24 小时内， 中度控制 91.6% 的曲 霉肿患者的咯血。最新资料推荐这一结论得到了 Uflacker 等的证实， 表明 BAE 为 CPA 的有 效治疗手段， 但是， 咯血常会复发， 这可能与仅对部分血管进行 栓塞、 CPA 进展和弥漫性的肺部病变相关。任何患者， 即使少量咯血的患

33、者， 均应接受 CT 血管造影， 以 明确出血部位、 基础疾病和出血的血管。局部的的抗真菌疗效已经得到证实， 支气管内注射或空洞内注 射两性霉素 B 能够有效治疗曲霉肿 /CPA 。多项研究表明， 87.5% 的患者在治疗后能够达到完全缓解或临 床缓解。Giron 等的研究表明， 注射两性霉素的糊状物能够控制咯血 （ 无论患者是否曾行栓塞治疗） 。CT 引导的糊状物注射能够延长病变区域抗真菌药物的作用时 长， 从而使曲霉肿消失， 曲霉菌检测结果转阴。然而， 该方法在肺功能不佳的患者中的应用仍存在很多问题， 可能会引起患者肺脓肿、 过敏性休克、 气胸， 咯血和胸膜定植。此外， 尽管曲霉肿消失， 但部分患者肺部的肺部空洞依然存在， 未闭合的空洞为日 后曲霉肿复发埋下了隐患。因此， 应在常规治疗无效的前提下才考虑使用该疗法。CPA ：试验性的全球治疗策略 诊断流程 （ 图 4） 为目 前的 CPA 的 全球治疗策略。19 / 22医生应向患者询问是否患有任何与该病相关的合并症、 吸烟史、 营养状况、 酒精摄入量、 是否患者有糖尿病和 口服激素的使用状 况