晚期患者的治疗策略

1、10年抗病毒治疗历程 治疗目的治疗目的 治疗手段治疗手段 救命 曾经曾经单药、双药 长期生存 过去过去HAART 有质量的长期生存 现在现在简化治疗 预防+有质量的长期生存 以后以后治疗既预防 治愈 未来未来基因治疗、免疫治疗 1 治疗时机： 过去：艾滋病期，CD4200 CD4 350 现在：CD4 500 （WHO2013更新至 500） 未来：更加积极（发现即治疗，急性期治疗） CD4CD4细胞计数（个细胞计数（个/ /立方毫米）立方毫米） 周 年 原发 感染 急性HIV感染期 病毒广泛播散 侵入淋巴系统 临床潜伏期 艾滋病期 全身症状 机会性感染 死亡 HIVHIV病毒（拷贝 病毒（拷

2、贝/ /毫升）毫升） 什么是早期治疗 v早于标准治疗时机 v在疾病进程的早期进行治疗 潜伏期 急性感染期 2 晚期就诊者的定义 l 晚期就诊者在初次求医时: CD4 350 l 极晚期就诊者: CD4 200 AIDS, non-AIDS事件 l 超晚期就诊者: CD4 200个个/L的，已经表明长期病死率增加。的，已经表明长期病死率增加。 AIDS发病率或死亡率 HAART起始后年份 评估ARV初治患者开始HAART的最佳CD4临界值 l根据CD4细胞计数分类预估AIDS发病率或死亡率 AIDS发病率或病死率 Steme J,et al.13th CROl, 2006;#525. CD4过低

3、可能增加过低可能增加HIV和非和非HIV 并发症的风险并发症的风险 v较低的CD4最低点的定义为： 抗逆转录病毒联合治疗是存在HIV神经认知功能损 害的风险因素 伴有血管内皮功能恶化的独立风险因素 能更有效预估的CD4细胞计数 在初始接受抗感染治疗后的96周内，是骨密度 降低的独立风险因素 1. Ellis R, et al. AIDS. 25:1747-1751. 2. Ho JE, et al. CROI 2012. Abstract 813. 3. Grant P, et al. CROI 2013. Abstract 823. HIV病毒感染患者，CD4+ 细胞计数和 CHD*风险的关

4、系 v队列研究HIV+和HIV-的Kaiser Permanente 患者 v总体而言，HIV阳性能显著增加患者CHD风险(P0.001)；HIV阴性中等增加患者 CHD风险因素(P0.001) v治疗HIV阳性且CD4+ 500/mm3 (最近检测或在低点检测时)的患者时， 不会增加 CHD风险因素 *校正年龄，种族，性别，吸烟，酒精/药物滥用，肥胖，糖尿病和使用降脂降压治疗等因素。以下因素是随时间变化进行 的分析：ART，CD4+计数，年龄，糖尿病，降脂治疗，降压治疗，其余因素是固定的变量。 CHD发生率低CHD发生率高 0.1 0 1.0 0 2.00 率比（Rate Ratio） (9

5、5% CI) HIV感染阴性 CD4+ 500 CD4+ 201-499 CD4+ 200 率比(RR) HIV 感染阴性 CD4+ 500 CD4+ 201- 499 CD4+ 200 Reference 0.9 (P = .38) 1.4 (P .001) 1.7 (P .001) Reference 1.3 (P = .19) 1.1 (P = .75) 1.5 (P = .29) HIV呈阳性, 接受ART治疗 CHD 危险因素与最近CD4+计数关系* HIV呈阳性, 未 接受ART治疗 *CHD：冠状动脉硬化性心脏病 Klein D, et al. CROI 2011. Abstra

6、ct 810. 早期感染患者延迟治疗可能降低CD4的复常率 HIV-1感染者(N=468)随访 48个月 中位CD4+计数 500 细胞/mm3) 1 ( 4); 2 (4-12); 3 ( 12) 低 ( 12) 012243648 CD4+ 900 细胞/mm3 (受试者中所占百分比) 起始ART治疗后的月数 80 60 40 20 0 012243648 Group 2 Group 1 Group 3 Group 4 Group 5 Group 6 Le T, et al. N Engl J Med. 2013;368:218-230. 晚期就诊者的花费 总直接花费 门诊花费 非HIV住

7、院花费 HIV相关住院花费 药物花费 总随访期间花费 Krentz and Gill AIDS Research and Treatment 2012 疾病状态知晓度对传播风险的影响 n 知晓自己感染HIV n不知晓自己感染HIV 在美国, 25%新感染者不知晓自 己已被感染HIV的患者感染, 占新 感染者总数的54-70% 这项研究估计: 不知晓自己感染 情况的患者传播HIV的风险是知 晓者的3.5倍 通过增加人们对于疾病状态的知 晓度, 可以缓解HIV/AIDS传播 传染率(%) 获知自己已被确诊为HIV后, 一些人可能会改进自己的行为习惯, 以降低自身 对于身边HIV阴性人群的传播风险

8、Adapted from Marks G et al.AIDS 2006,20:1447-50. 尚未解决的问题 晚期就诊者的治疗 包括 初始治疗晚期 治疗中断晚期 治疗失败晚期 WHO 2013: 更新了成人、儿童和妇女的治疗方案 v扩大扩大 ART 的可及性的可及性 开始治疗的时机: CD4+ 500 cells/mm3 优先治疗进展性 HIV or CD4+ 350 cells/mm3 v病载检测是监控病载检测是监控 ART治疗的最好方法治疗的最好方法 v推荐的首选方案推荐的首选方案: 合剂合剂- TDF + 3TC + EFV d4T 由于药物毒副作用，逐渐停止使用 WHO Conso

9、lidated Treatment Guidelines. June 2013. 成人初始治疗方案推荐建议的更 新总结 是否有ART晚期就诊者的特定初始治疗方案？ 考虑以下因素： v合并丙型肝炎感染 v机会性感染 v耐药传播 v依从性障碍 v妊娠 v精神病状态 v对比现有方案的有效数据 答案很简单 NO v晚期患者身体素质差 v药物耐受性差、药物副作用大 v依从性差，不能保证按时服药 v与抗机会性感染药物之间的关系 晚期就诊者的治疗 1.抗病毒治疗： 包括简化用药、减少服药次数。 使用耐药屏障较高的药物 使用药物毒副作用少的药物 注意一线治疗失败患者耐药问题 2.机会性感染的治疗 3.并发症的

10、治疗 简化用药及高耐药屏障 v一日一次： Atripla (依法韦仑600mg/恩曲他滨200mg/富马酸替诺福韦酯) Complera (恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯)片剂 Stribild (埃替拉韦+恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯)复方片 vPI/r 策略- LPV/r, ATZ/r, DRV/r v整合酶策略-拉替拉韦， Dulutegravir vNNRTI 策略- EFV, NVP HIV感染晚期患者管理建议 Antinori A, et al.Antiviral Therapy 2010 15 Suppl 1:31-35. 在耐药报告不可及的情况下，有理由对晚期在耐药报告不可及的情

11、况下，有理由对晚期 就诊者的起始治疗采用增强型蛋白酶抑制剂就诊者的起始治疗采用增强型蛋白酶抑制剂 HIV传播对抗逆转录病毒药物的耐药性 (2007-2010)-美国 美国10个 HIV监测中心 总样本量: 77,887 新诊断的HIV阳性患者. *P90% 依从性70-90% 依从性90% 依从性50%-89% 依从性 药物副作用/发生耐药, 因此强烈推荐对于HIV感 染应及早诊断. v“一个患者也不能掉队” 策略提示: 治疗方案应当个体化: 预防和治疗IRIS 社会经济地位 降低对于HIV的歧视 l晚期就诊者=机会性感染治疗+ART l药物相互作用 l服用药片数量和次数造成依从性差等问题的周

12、全考虑 55 谢谢您的聆听 在病毒得以抑制超过三年的HIV阳性患者中，CD4 恢复不完全的患者的长期病死率研究 结论：结论： 通过通过cART使使病毒抑制的病毒抑制的HIV阳性患者，阳性患者，若若没有达到没有达到 CD4计数计数200个个/L的，已经表明长期病死率增加。的，已经表明长期病死率增加。 HIV感染晚期患者管理建议 Antinori A, et al.Antiviral Therapy 2010 15 Suppl 1:31-35. 在耐药报告不可及的情况下，有理由对晚期在耐药报告不可及的情况下，有理由对晚期 就诊者的起始治疗采用增强型蛋白酶抑制剂就诊者的起始治疗采用增强型蛋白酶抑制剂

13、 影响CCR5抑制剂马拉维若的相互 作用 v合用强的CYP3A抑制剂：PIs(除tipranavir/r外)、地拉韦定、 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其他（如奈法唑酮、特利 霉素），马拉维若剂量减半至150mg每天2次 v合用强的CYP3A诱导剂：依非韦伦、利福平、依曲韦林、卡 马西平、苯巴比妥、苯妥英，马拉维若加倍至600mg每天2 次。 抗菌药物对CYP酶系的作用 v利福平：CYP3A4、2C9、2C19诱导剂 v利福布汀：CYP3A4诱导剂，较利福平弱 v异烟肼：CYP2E1抑制剂 v克拉霉素、阿奇霉素（较克拉霉素弱）： CYP3A4抑制剂 v氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑：CYP3A4抑

14、 制剂 影响抗真菌药物使用的相互作用 v伏立康唑：与洛匹那韦/r、安普那韦/r或大剂量利托那韦存在配伍禁忌， 与阿扎那韦和安普那韦及其他PIs合用时需要监测伏立康唑血药浓度； v酮康唑：与奈韦拉平或依非韦伦不推荐合用，与PIs/r合用时剂量不超过 200mg/天； v博沙康唑：与依非韦仑不推荐合用； v伊曲康唑：与利福平、异烟肼、利福布汀、依非韦仑不推荐合用，与 PIs/r合用时剂量不超过200mg/天； v氟康唑：与利福布汀、异烟肼不推荐合用，与利福平合用时需要酌情加 量； v卡泊芬净与CYP3A4 诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、奈非那韦、苯妥英 、利福平、地塞米松、卡马西平）合用时，剂量增加至70mg/天。 可能导致严重不良反应的CYP底物 v特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特：QT间期延长 ； v某些他汀类：横纹肌溶解综合征； v二氢吡啶类钙拮抗剂，磷酸二脂酶抑制剂（西地那非）：低 血压； v苯二氮卓类（咪达唑仑、三