毒理学第二章-毒物的体内过程

1、1 第二章第二章 外源化学物在体内的外源化学物在体内的 生物转运与转化生物转运与转化 （Disposition of Xenobiotics） 2 掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学了解毒物动力学 【目的要求目的要求】 3 生物转运与转化概况生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义代谢转化反应及意义 【内容内容】 4 吸收吸收(Absorption) 分布分布(Distribution) 代谢代谢(Metabolism)

2、排泄排泄(Excretion) ADME过程过程 生物转运生物转运- 吸收、分布与排泄吸收、分布与排泄 生物转化生物转化代谢变化代谢变化 5 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 外源化学物的体内过程外源化学物的体内过程 接触接触 接触接触 排泄排泄 吸收吸收 再吸收再吸收 代谢代谢 吸收吸收 分布分布 排泄排泄 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程 6 生物转运（生物转运（biotransport）: 是指外是指外 源化学物主要依据物理学规律，本身不源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收，发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织

3、与脏器、转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程最终转运到排泄器官离开机体过程 7 生物转化（生物转化（biotransformation）：）： 是指外源化学物的代谢变化过程，即外是指外源化学物的代谢变化过程，即外 源化学物在代谢器官由一系列酶介入，源化学物在代谢器官由一系列酶介入， 发生化学结构的改变的过程发生化学结构的改变的过程 8 化学毒物的固有毒性和接触量化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的 浓度和持续时间浓度和持续时间 后者与化学毒物在体内的后者与化学毒物在体内的ADME过程有关过程有关 化学毒物

4、对机体的毒性作用，化学毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素一般取决于两个因素 9 研究研究ADME过程的意义过程的意义 了解毒物在体内的过程了解毒物在体内的过程 为急救和治疗措施提供参考为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标提供接触生物学标志和中毒诊断指标 为中毒机理研究提供线索为中毒机理研究提供线索 10 毒物动力学毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研是指研 究机体对化学毒物的作用（究机体对化学毒物的作用（ADME过程）过程） 和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量 的变化的变化 毒物效应动力学毒物效应动力学(toxi

5、codynamics) ： 是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与 大分子（靶分子）的作用及所引起的局部大分子（靶分子）的作用及所引起的局部 或整体的毒性效应或整体的毒性效应 11 第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 12 生物膜生物膜(biomembrane)：是细胞膜是细胞膜 和细胞器膜的总称和细胞器膜的总称 v膜的脂质成分膜的脂质成分 v镶嵌在脂质中的蛋白成分镶嵌在脂质中的蛋白成分 v生物膜的多孔性生物膜的多孔性(4 nm 70 nm) 一、生物膜一、生物膜(biomembrane) 13 组成组成 脂质脂质 糖糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶

6、、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等离子通道等 结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型 功能功能 隔离功能隔离功能 生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障 14 二、化学物通过生物膜转运的方式二、化学物通过生物膜转运的方式 简单扩散简单扩散 膜孔扩散（滤过）膜孔扩散（滤过） 主动运输（膜泵转运）主动运输（膜泵转运） 易化扩散易化扩散 胞吞作用胞吞作用 15 生物转运生物转运 主动运输主动运输(active transport) 被动转运被动转运 膜动转运膜动转运(cytosis) 简单扩散简单扩散(simple diffu

7、sion) 易化扩散易化扩散(facilitated diffusion) 滤过滤过(filtration)膜孔扩散膜孔扩散 胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis) 胞吐胞吐(exocytosis) 16 1.简单扩散（简单扩散（simple diffusion) 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度 较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态 平衡时，扩散即终止平衡时，扩散即终止 生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差 （一）（一） 被动转运被动转运 （passive tr

8、ansport） 17 （1）简单扩散的特点）简单扩散的特点 顺浓度梯度，不需要消耗能量顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物生物膜不具有主动性，是一个简单的物 理学过程理学过程 （2）毒理学意义）毒理学意义 在一般情况下，大部分外源化学物是通在一般情况下，大部分外源化学物是通 过简单扩散进行生物转运过简单扩散进行生物转运 18 （3）影响简单扩散的因素）影响简单扩散的因素 浓度梯度差浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度外源化学物在脂质中的溶解度 脂水分配系数脂水分配系数=脂相中浓度脂相中浓度/水相中浓度水相中浓度

9、 电离或离解状态和体液中的电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质 结合的亲合力结合的亲合力 19 外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的 过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液 体静压的作用体静压的作用 2.滤过滤过(filtration) 20 化学物分子量的大小化学物分子量的大小:4nm孔道通过孔道通过200 的分子的分子;70nm孔道通过孔道通过60000分子分子 水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可 通过滤过完成生物转运过程通过

10、滤过完成生物转运过程 （1）影响因素）影响因素 （2）毒理学意义）毒理学意义 21 3.特殊转运（特殊转运（special transport） 外源化学物先同体内某些物质（载外源化学物先同体内某些物质（载 体）呈物理性结合后，再透过生物体）呈物理性结合后，再透过生物 膜的过程膜的过程 22 外源化学物透过生物膜由低浓度处向外源化学物透过生物膜由低浓度处向 高浓度处移动的过程高浓度处移动的过程 （二）主动转运（二）主动转运（(active transport) 主动转运的特点主动转运的特点 可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量 转运过程需要载体参加转运过程需

11、要载体参加 23 载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定 程度时，载体可以饱和，转运即达到极限程度时，载体可以饱和，转运即达到极限 主动转运有一定的选择性主动转运有一定的选择性 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， 又需要同一转运系统时又需要同一转运系统时 24 转运体转运体(transporter)及其家族及其家族 多种药物抗性蛋白多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多种抗药性蛋白多种抗药性蛋白(multiresistant drug protein, mrp)

12、有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 有机阴离子转运体有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat) 25 有机阳离子转运体有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) 核苷酸转运体核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) 二价金属离子转运体二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) 肽转运体肽转运体(peptide transporter, pept)

13、) Oat 也能转运有机阳离子和中性离子也能转运有机阳离子和中性离子 26 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高不易溶于脂质的化学物，利用载体由高 浓度向低浓度处移动的过程浓度向低浓度处移动的过程 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓 度处移动，所以不消耗代谢能量度处移动，所以不消耗代谢能量 由于利用载体，生物膜具有一定主动性由于利用载体，生物膜具有一定主动性 或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又 属于扩散性质，也可称为促进扩散属于扩散性质，也可称为促进扩散 4.易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion） 27

14、 胞饮和吞噬：胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物液体或固体外源化学物 被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液 滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目 的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称 为胞吞作用为胞吞作用 胞吐作用：胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的颗粒物由细胞内运出细胞的 过程，称胞吐作用过程，称胞吐作用 膜动转运也需要消耗能量膜动转运也需要消耗能量 5.膜动转运（膜动转运（cytosis transport） 28 生物膜对化学物转运的影响生物膜对化学物转运的影响: 阻留和屏障阻留和屏

15、障 化学物对生物膜的影响化学物对生物膜的影响: 结构和功能结构和功能 29 第二节第二节 吸吸 收收 （Absorption ） 30 吸收（吸收（absorption）：）：是指外源化学是指外源化学 物经过各种途径透过机体的生物膜进物经过各种途径透过机体的生物膜进 入血液的过程入血液的过程 主要途径：主要途径：呼吸道呼吸道 胃肠道胃肠道 皮皮 肤肤 The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption 31 肺泡生理结构和特点肺泡生理结构和特点 不经

16、过肝脏的生物转化，直接进入体循不经过肝脏的生物转化，直接进入体循 环而分布全身环而分布全身 主要通过简单扩散主要通过简单扩散 一、经呼吸道吸收一、经呼吸道吸收 气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因 素不同素不同 32 气态毒物在血液中的溶解度气态毒物在血液中的溶解度 （一）气态毒物经肺吸收的影响因素（一）气态毒物经肺吸收的影响因素 气态毒物的浓度：气态毒物的浓度：即毒物在吸入空即毒物在吸入空 气中的分压（或称张力）气中的分压（或称张力） 33 是指气体在血液中的分压和在肺泡中的是指气体在血液中的分压和在肺泡中的 分压达到饱和时，气体在血液中的浓度分压达到饱和时，

17、气体在血液中的浓度 与在肺泡中的浓度之比值。与在肺泡中的浓度之比值。 血血/ /气分配系数越大，即溶解度越高，表气分配系数越大，即溶解度越高，表 示该气体越易被吸收。示该气体越易被吸收。 血气分配系数血气分配系数(blood-gas partition coefficient） 34 脂水分配系数脂水分配系数 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度 有关。在一般情况下，吸收速度与溶解有关。在一般情况下，吸收速度与溶解 度成正比。脂度成正比。脂/水分配系数大者吸收速度水分配系数大者吸收速度 相对较高相对较高 肺泡的通气量和血流量肺泡的通气量和血流量 肺泡通气量与血流

18、量的比值称为通气肺泡通气量与血流量的比值称为通气 / /血流比值血流比值 35 （二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 粒子大小：粒子大小：气溶胶的直径气溶胶的直径10 m者多者多 数被阻留在上呼吸道，而者数被阻留在上呼吸道，而者0.1 m 则则 由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常 只有只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡 水溶性：水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收吸收 36 惯性冲击惯性冲击 (inertial impac

19、tion):530m 重力沉降重力沉降 (sedimentation):15m 拦截拦截 (interception):纤维纤维,不规则颗粒不规则颗粒 弥散弥散 (diffusion): 0.5m 静电沉淀静电沉淀 (electrostatic precipitation):带电粒带电粒 子子 在毒理学中在毒理学中, 有意义的颗粒直径为有意义的颗粒直径为0.110 m 气溶胶中的颗粒在呼吸道气溶胶中的颗粒在呼吸道 部位积聚的机制部位积聚的机制 37 二、胃肠道吸收二、胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部外源化合物在胃肠

20、道的吸收可在任何部 位进行，但主要在位进行，但主要在小肠小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可吸收方式：主要是通过简单扩散，还可 以通过以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转滤过、胞饮或吞噬和主动转 运系统运系统 38 胃肠道的酸碱度胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛胃肠道中的某些物质及菌丛 影响胃肠道吸收因素影响胃肠道吸收因素 39 肝脏的首过作用（肝脏的首过作用（first pass effect）：）：是指经胃肠道吸收的外是指经胃肠道吸收的外 源化学物首先进人肝脏、并可在源化学物首先进人肝脏、并可

21、在 肝脏中进行代谢转化作用肝脏中进行代谢转化作用 40 穿透阶段：穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，外源化学物透过皮肤表皮， 即角质层的过程即角质层的过程 吸收阶段：吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，由角质层进入乳头层和真皮， 并被吸收入血并被吸收入血 三、经皮肤吸收三、经皮肤吸收 吸收方式：吸收方式：简单扩散简单扩散 41 理化性质：脂理化性质：脂/水分配系数接近于水分配系数接近于1，易，易 被吸收进入血液被吸收进入血液 皮肤血流速度和出汗状况皮肤血流速度和出汗状况 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进质层屏障作用，外源化

22、学物可以直接进 入吸收相入吸收相 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别有别 经皮肤吸收的主要影响因素经皮肤吸收的主要影响因素 42 经眼吸收经眼吸收:局部作用先于全身作用局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射经静脉、腹腔、皮下和肌内注射 四、其它途径四、其它途径 43 第三节第三节 分分 布布 （distribution） 44 分布（分布（distribution）: 是指外源化学物通是指外源化学物通 过吸收进入血液或其它体液后，随血液或过吸收进入血液或其它体液后，随血液或

23、 淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程 器官或组织的血流量和对外源化学物的亲器官或组织的血流量和对外源化学物的亲 和力是影响外源化学物分布的最关键因素和力是影响外源化学物分布的最关键因素 一、外源化学物分布的毒理学意义一、外源化学物分布的毒理学意义 毒物分布的特点：毒物分布的特点：外源化学物在体内的分外源化学物在体内的分 布属不均匀分布布属不均匀分布 45 影响分布的主要因素影响分布的主要因素 化学物与血浆蛋白结合化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种

24、屏障的影响体内各种屏障的影响 46 蓄积作用（蓄积作用（accumulation） (1) 物质蓄积物质蓄积 (2) 功能蓄积功能蓄积 二、毒物在组织中的蓄积二、毒物在组织中的蓄积 47 贮存库（贮存库（storage depot ）：）：是指进入是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓 度较高度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显如果化学毒物对这些器官组织未显 示明显的毒作用，称为贮存库示明显的毒作用，称为贮存库 体内的主要储存库体内的主要储存库: (1)血浆蛋白储存库；血浆蛋白储存库； (2)肝、肾贮存库；肝、肾贮存库；(3)脂肪组织贮存库及脂肪组

25、织贮存库及(4) 骨骼组织贮存库骨骼组织贮存库 48 化学毒物在体内的贮存具有双重意义化学毒物在体内的贮存具有双重意义 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶对急性中毒具有保护作用，可减少在靶 器官中的化学毒物的量器官中的化学毒物的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源，可能成为一种游离型化学毒物的来源， 具有潜在的危害具有潜在的危害 49 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)：是指是指 由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管 的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊 的功能结构。的功能结构。 血脑屏障的重要性血

26、脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑在于保障血液和脑 组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非 需要物质的进入，从而维持脑的正常功能需要物质的进入，从而维持脑的正常功能 三、特殊的屏障三、特殊的屏障 50 胎盘屏障胎盘屏障(blood-placental barrier)： 是指位于母体血液循环系统和胚胎之间是指位于母体血液循环系统和胚胎之间 的几层细胞结构的几层细胞结构 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体 进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过 胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有胎盘引起胚胎畸形，有

27、些致癌物也具有 经胎盘致癌作用经胎盘致癌作用 51 大部分外源化学物透过胎盘的机理是大部分外源化学物透过胎盘的机理是 简单扩散，而胚胎发育所必需的营养简单扩散，而胚胎发育所必需的营养 物质，则通过主动转运而进入胚胎物质，则通过主动转运而进入胚胎 血睾屏障（血睾屏障（blood-testis barrier） 血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier) 血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier) 其他屏障其他屏障 52 第四节第四节 排排 泄泄 （excretion) 53 排泄（排泄（excretion): 是外源化学物及其是外源化学物及其 代谢产

28、物向机体外转运的过程，消除代谢产物向机体外转运的过程，消除 的过程。的过程。 生物半减期生物半减期(biological half time): 简写为简写为t1/2，是指外源化学物减少一半的，是指外源化学物减少一半的 时间即浓度或数量减少一半的时间时间即浓度或数量减少一半的时间 54 排泄的主要途径排泄的主要途径 经肾脏随尿液排出经肾脏随尿液排出 经肝脏随同胆汁从粪便排出经肝脏随同胆汁从粪便排出 经呼吸道随同呼出气体排出经呼吸道随同呼出气体排出 乳腺乳腺 汗腺、唾液腺等汗腺、唾液腺等 55 主要排泄机理主要排泄机理 肾小球滤过肾小球滤过 肾小球简单扩散肾小球简单扩散 肾小管主动转运肾小管主动

29、转运 其中简单扩散和主动转运更为重要其中简单扩散和主动转运更为重要 一、经肾脏随尿液排泄一、经肾脏随尿液排泄 56 二、经肝脏随同胆汁排泄二、经肝脏随同胆汁排泄 外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而 排泄排泄 外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能 有两条去路：有两条去路：1)直接排出体外；直接排出体外；2)肠肝肠肝 循环循环 57 肠肝循环肠肝循环(enterohepatic circulation) 是指部分外源化学物在生物转化过程中是指部分外源化学物在生物转化过程中 形成结合物，并以结合物的形式排出在形成结合物，并以结合物的形

30、式排出在 胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖 苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外 源化学物又重新被吸收的过程源化学物又重新被吸收的过程 毒理学意义：毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物排泄速度减慢、延长生物 半减期延长、毒作用持续时间延长半减期延长、毒作用持续时间延长 58 其排泄速度与血其排泄速度与血/ /气分配系数成反比，气分配系数成反比， 即血气分配系数越大，排泄越慢即血气分配系数越大，排泄越慢 与吸收速度相反与吸收速度相反 三、经肺随呼出气排泄三、经肺随呼出气排泄 59 随各种分泌物，如汗，唾液、泪水和乳随各种分泌物，如

31、汗，唾液、泪水和乳 汁等排出汁等排出 乳汁排泄具有特殊毒理学意义乳汁排泄具有特殊毒理学意义 四、其它排泄途径四、其它排泄途径 60 61 生物转运的毒理学意义生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：吸收与毒性： 进入体内毒物的量进入体内毒物的量 吸收途径吸收途径 吸收部位吸收部位 62 2.分布与毒性分布与毒性: 器官组织中毒物的量器官组织中毒物的量 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶 器官器官 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但蓄积作用对急性中毒有保护作用，但 又是慢性中毒的一个重要条件又是慢性中毒的一个重要条件 3.排泄与毒性排泄与毒性: 63 第六节第六节 毒物

32、的生物转化毒物的生物转化 (Biotransformation of Toxicants) 64 生物转化生物转化 (biotransformation): 又称又称 代谢转化，是指外源化学物在体内经过代谢转化，是指外源化学物在体内经过 一系列化学变化并形成其衍生物以及分一系列化学变化并形成其衍生物以及分 解产物的过程解产物的过程 一、生物转化和毒物代谢酶一、生物转化和毒物代谢酶 65 化学毒物代谢过程主要在化学毒物代谢过程主要在肝脏肝脏进行，进行， 但肝外组织也有一定代谢能力，如肾但肝外组织也有一定代谢能力，如肾 脏、小肠、肺脏和皮肤等脏、小肠、肺脏和皮肤等 66 代谢解毒（代谢解毒（met

33、abolic detoxication)： 外源化学物经生物学化使其毒性降低，外源化学物经生物学化使其毒性降低， 易于排出体外的过程易于排出体外的过程 生物转化的结果生物转化的结果 代谢活化（代谢活化（metabolic activation）：）： 外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚 至可产生致畸、致癌效应的过程至可产生致畸、致癌效应的过程 67 代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢 活化的正（有利）负（有害）两面性，活化的正（有利）负（有害）两面性， 掌握其正负两重性，特别是负面作用掌握其正负两重性，特别是负面作用 对了了解

34、中毒机制是十分重要的对了了解中毒机制是十分重要的 68 第一阶段：第一阶段：亦称亦称I相反应，包括氧化、还原相反应，包括氧化、还原 和水解等反应。和水解等反应。 I相反应涉及暴露或引入一个功能基团相反应涉及暴露或引入一个功能基团 生物转化反应分为两种类生物转化反应分为两种类 型型 第二阶段：第二阶段：亦称亦称II相反应，结合反应。相反应，结合反应。 大多数大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性相反应可导致外源化学物的水溶性 显著增加，且加速排泄显著增加，且加速排泄 69 I相反应的类型 相反应的类型 氧化作用氧化作用 还原作用还原作用 水解作用水解作用 硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原 羰基还原

35、羰基还原 含硫基团还原含硫基团还原 醌还原醌还原 脱卤还原脱卤还原 酯酶酯酶 酰胺酶酰胺酶 环氧化物水化酶环氧化物水化酶 70 氧化作用氧化作用 P-450催化氧化催化氧化 脂肪族和芳香族羟化脂肪族和芳香族羟化:八甲磷八甲磷 双键的环氧化：双键的环氧化： 杂原子杂原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羟化羟化 杂原子杂原子(O-,S-,N-)脱烷基脱烷基 氧化基团转移氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素氧化脱氨、脱硫、脱卤素) 酯裂解酯裂解(羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯) 脱氢脱氢 微粒体含黄素加单氧酶微粒体含黄素加单氧酶 醇、醛、酮氧化和胺类氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化 71 二、二、I

36、相反应相反应 （phase I biotransformation） (一）氧化作用一）氧化作用 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶 前列腺素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中共氧化反应 72 微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微粒体单，又称微粒体单 加氧酶系或细胞色素加氧酶系或细胞色素P-450酶系酶系 73 基本组成基本组成 血红素蛋白类：血红素蛋白类：cyt P-45

37、0、cyt b5均含均含 有铁卟啉的结构，具有传递电子功能有铁卟啉的结构，具有传递电子功能 黄素蛋白类：黄素蛋白类：NADPH- cyt P-450还原酶还原酶 和和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电还原酶，主要是传递电 子并供电子子并供电子 磷脂类：磷脂类：促进上述两类酶相互作用，具促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或增强外源性化学促进底物的羟化反应或增强外源性化学 物与物与cytp450的结合作用的结合作用 74 亲电子剂的形成 苯并苯并(a)芘芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-环

38、氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP P-450 环氧化物水解环氧化物水解 酶酶 (终致癌物终致癌物) 75 P-450催化的总反应为：催化的总反应为： 底物底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物（产物（ROH）+H2O+NADP+ P-450的催化机制共分七步，详见下图的催化机制共分七步，详见下图 P-450的催化反应过程的催化反应过程 76 77 Cyt P450催化下面几类氧化反应催化下面几类氧化反应 脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用双键的环氧化作用 杂原子（杂原子（S-、N-、I-）氧化

39、和）氧化和N羟基化羟基化 杂原子（杂原子（O-、S-、N-和和Si-）脱烷基作用）脱烷基作用 氧化基团的转运氧化基团的转运 酯的裂解酯的裂解 脱氢作用脱氢作用 78 非微粒体混合功能氧化非微粒体混合功能氧化 酶催化的氧化反应酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些 专一性不太强的酶，可催化某些外来化专一性不太强的酶，可催化某些外来化 合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等 79 前列腺素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中共氧化反应 在外源

40、化学物的氧化反应中，除前述微在外源化学物的氧化反应中，除前述微 粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功 能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又 观察到一种氧化反应，是在前列腺素生观察到一种氧化反应，是在前列腺素生 物合成过程中有一些外来化合物可同时物合成过程中有一些外来化合物可同时 被氧化，称为被氧化，称为共氧化反应共氧化反应 80 （二）还原反应（二）还原反应 还原反应类型：还原反应类型： 硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原 羰基还原反应羰基还原反应 二硫化物、硫氧化二硫化物、硫氧化 物和物和N-氧化物还原氧化物还原 醌还原醌还原 脱卤还

41、原脱卤还原 毒物在体内可被还毒物在体内可被还 原酶催化还原，在原酶催化还原，在 哺乳动物组织还原哺乳动物组织还原 反应不活跃，但在反应不活跃，但在 肠道细胞内是活跃肠道细胞内是活跃 的的 81 （三）水解作用（三）水解作用 许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和 含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解 血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织 中有许多水解酶，微粒体中也存在中有许多水解酶，微粒体中也存在 82 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 环氧水化酶环氧水化酶 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主水解反应

42、是许多有机磷杀虫剂在体内的主 要代谢方式要代谢方式 水解酶类型水解酶类型 83 II相反应相反应 （phase II biotransformation） 结合反应结合反应(conjugation) :是进入机体的是进入机体的 外源性化学物在代谢过程中与某些其它内外源性化学物在代谢过程中与某些其它内 源性化学物或基团发生的生物结合反应。源性化学物或基团发生的生物结合反应。 q特别是外源性有机化合物及其含有羟基、特别是外源性有机化合物及其含有羟基、 氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生 84 在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消 耗代谢能量耗代谢能量 结合反应的后果结合反应的后果 使外源化学物分子上某些功能基团失去使