糖尿病肾病的临床

1、 尿病患者中约80%的人于10-15年内发 展为临床肾病，此时可出现高血压。 一旦临床肾病发生，如不进行有效干 预，几年之内肾小球滤过率逐渐下降， 10年后约50%，20年后约75%以上的 患者将发展为终末期肾病。2007年美 国肾脏病基金会在其K/DOQI指南中第 一次推出关于糖尿病和CKD的临床诊 断治疗指南，建议把由于糖尿病导致 的CKD命名为糖尿病肾脏病以取代目 前使用的糖尿病肾病。 一、糖尿病肾病的原因 在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下， 肾小球血流量、滤过率及压力增加，肾组织缺血、 缺氧，蛋白非酶基化、多远醇途径活化及氧化应 激。这些异常的长期存在导致肾小球系膜基质及 基

2、质膜合成增加及肾小球系膜基底膜降解减少， 最终导致肾小球硬化症。 遗传因素在糖尿病肾病发病率中起重要作用，而 高血糖是糖尿病发病的最主要的环境因素，其他 因素对糖尿病的发生或发展可能起辅助或加速作 用。 1、高血糖 长期高血糖状态下，肾组织的一些局 部激素或细胞因子的表达异常可导致肾小球膜基 质积聚增加及基底增厚。 2、高血压 高血压可加速糖尿病肾病的发生与发 展，糖尿病肾病又可产生高血压。有人认为在I型 糖尿病，如出现高血压，则几乎肯定发生糖尿病 肾病；在2型糖尿病，如出现高血压，要排除原发 性高血压。高血压发生后对糖尿病肾病发生发展 起很重要的作用。糖尿病血压恰当控制试验发现， 收缩压与舒

3、张压均与糖尿病肾病的发展有关。而 严格控制血压可使微血管并发症风险下降。大量 研究显示高血压能加速2型糖尿病患者肾功能的下 降速度，GFR下降速度与未治疗的高血压呈线性 相关。 3、其他脂代谢紊乱、蛋白质摄入增加及吸烟等均 可加速糖尿病肾病的发生与发展。 二、糖尿病肾病的分期和诊断 1、糖尿病肾病的分期 I型糖尿病肾损害分为5 期，约5年进展一期。2型糖尿病肾损害过程也与 此相似，只不过2型糖尿病肾病损害进展比I型糖 尿病快，（约3-4年进展一期）这可能与2型糖尿 病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且 多合并高血压及高血脂症相关。 （1）一期：又称肾小球高虑过率期。特点为肾脏 肥大和肾小

4、球高滤过增高。表现为肾体积增大， 肾小球入球小动脉扩张，肾血流量、肾小球毛细 血管灌注压及内压增高；尿微量白蛋白率正常； 肾脏组织学正常或仅有肾小球肥大；血压正常。 如果及时控制血糖，高滤过状态可以逆转。 （2）二期：即正常白蛋白尿期，（无症状期），亦称微 量白蛋白尿期。这一期患者可多年无糖尿病肾病临床表现， 肾小球滤过率正常或增加；肾小球已有形态改变，表现为 肾小球基底膜增厚、系膜基质增加；静息时尿白蛋白排泄 率正常，运动或应激后排泄率增加，去除诱因后恢复正常； 血压多正常；部分患者可见视网膜微血管瘤及渗出。 (3) 三期：早期糖尿病肾病期，（微量蛋白尿期）肾小 球滤过率大致正常；尿白蛋白排

5、泄率持续高于正常，多在 30-300mg/24h或20200ug/min之间；肾小球基底终膜增 厚和系膜基质明显增加，已有肾小球结节型和弥漫性病变 及小动脉玻璃样变；这一期患者血压轻度升高，降低血压 可部分减少尿微量白蛋白的排除；视网膜病变的发生率和 严重程度随尿白蛋白排出增加而显著增加和加重。一般认 为从三期起，肾脏病变已不可以逆。 （4）四期;临床糖尿病肾病期。（显型蛋白 尿期）。肾小球滤过率下降：尿常规蛋白 定性检查阳性，尿白蛋白300ug/24h或 200ug/min，尿蛋白定量持续0.5g/24h,严 重者尿蛋白3.5g/24h,还可以出现低白蛋白 血症、水肿等肾病综合症表现及高血压

6、， 血压多为中度升高，少数为重度升高。病 理表现为肾小球基底膜进一步增厚，系膜 基底进一步增加，出现弥漫性肾小球硬化， 还可以伴随出现灶性肾小管萎缩和肾间质 纤维化；往往伴有糖尿病的其他并发症， 如糖尿病视网膜病变、心血管病变、神经 病变的症状和体征，另外，患者可有不同 程度肾功能减退。 （5）五期：终末期肾病。（肾衰竭期）。 肾小球率过滤进一步下降，10ml/min；尿 蛋白量不减或尿蛋白排泄量因肾小球进行 性损害 而减少；病理表现为晚期肾脏表现， 即多数肾小球硬化和荒废、多灶性、肾小 管萎缩及肾间质广泛纤维化；患者血压显 著升高，同时出现低白蛋白血症、水肿， 血肌酐、尿素氮升高，食欲减退，

7、恶心、 呕吐和贫血，代谢性酸中毒，低血钙和高 血钾，患者除有肾衰竭的上述表现外，还 同时存在多种并发症，如冠心病、脑血管 病、周围血管病、神经病变，此期几乎 100%有不同程度的视网膜病变。 糖尿病肾病的诊断 1.糖尿病病史（6-10年以上），持续性微量蛋白尿 （UAER20-200ug/min/30-300mg/24h)，可拟诊“早期糖 尿病肾病”。 2.如病史长，尿蛋白阳性，或出现大量蛋白尿及肾病综合征， 可考虑“临床糖尿病肾病”（排除其他肾脏疾病，必要时 肾脏穿刺病理检查）。 3.组织病理检查若见肾小球无明显细胞增生仅系膜基质弥漫 性增宽及肾小球基底膜增厚，尤其出现Kimmelstiel

8、wilson 结节时，可确诊。 4.糖尿病肾病及眼底病变均为糖尿病微血管并发症，常同时 出现，因此发现眼底病变（尤其是微血管瘤等）亦可诊断。 糖尿病肾病的预防 糖尿病肾病常呈持续性发展，无特异性治疗手段，应尽早 采取措施。 治疗原则：改变饮食及生活习惯，控制代谢紊乱、高血糖、 蛋白尿、高血压等，保护肾功能。如下表： 监测项目 控制标准 糖化血红蛋白 6.5% 空腹血糖 6.1mmol/L 餐后血糖 8.0mmol/L 血压 130/80(无肾损害及蛋白尿1.0g/天） 1.0g/天) 低密度脂蛋白 1.1mmol/L 总胆固醇 4.5mmol/L 甘油三脂 28kg/m2 1.控制高血压：不论

9、1或2型糖尿病，凡有持续性 蛋白尿，均有高血压倾向，高血压可能与肾脏病 变所致的一系列病理生理有关。控制目标：无肾 损害及每日蛋白尿1.0g 血压应控制1.0 g的患者， 血压应控制服药前30%50%，肾缺血患 者多见）等，必要时停药，若高血钾被纠 正、肾缺血被解除且肌酐恢复原有水平后， 可重新用药。 双肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mol/l 患者不易使用。 二、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂：其降低 尿蛋白方面优于二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 因此可考虑和ACEI/ARB联合应用，不建议 单独使用。 若糖尿病肾病患者不耐受ACEI/ARB， 可考虑使用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。 三、利尿剂：可有效

10、降低高血容量性高血 压，可增加ACEI降压效果，在高血压较顽 固、水肿或肾功能不全时，多需与 ACEI/ARB联合应用（噻嗪类利尿剂和肾素 -血管紧张素-醛固酮阻断剂在降压方面比使 用一种药物更有效。 四、常用联合降压方案： ACEI+ARB：从不同环节阻断RASS，可降低尿蛋白，延 缓GFR下降率，保护肾功能。 ACEI+利尿剂：ACEI可引起高钾，而噻嗪类利尿剂易引起 低钾，其联合即可减少单用的副作用，又可增加降压效果。 ARB+利尿剂：增加了降压效果，减少单用副作用，保护 肾脏功能。 ACEI+钙离子拮抗剂：联合降压效果好，可扩张出球小动 脉及入球小动脉，降低肾小球灌注同时，不影响肾小球

11、的 血供。 ARB+钙离子拮抗剂：即降压又降尿蛋白，保护肾功能。 若联合降压效果差，可三种同用，或上述两种+或受体 阻制剂。 糖尿病肾病的降脂治疗 在调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标， 非HDL-达标为次要目标，对重度高甘油三脂血症 （TG5.65mmol/l），为防止急性胰腺炎，首先 应积极降低TG。 1.他汀类降脂药：是降低;LDL-C一线用药，是糖 尿病合并血脂异常首先用药，可显著降低 TC,LDL-C和ApoB，也降低TG水平和轻度升高 HDL-C。可减少急性冠脉事件，冠脉介入治疗以 及其他冠心病的发生，可减少发生卒中危险性。 是防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常 重要

12、药物，常用有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 贝特类降脂药物：适用于高甘油三酯血症、甘油 三酯升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症， 能改善糖尿病患者的血脂状况，防止粥样硬化的 发生与发展，减少主要冠脉事件，当糖尿病合并 血脂异常如TG200mg/dl时，可给予贝特类降脂 药，常用有：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐。 烟酸类降脂药：在降脂药中，烟酸类升高HDL-C 最强，主要用于甘油三酯血症、低HDL-C血症或 以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。烟酸速 释剂不良反应明显，一般难以耐受，现不多用， 其缓释剂不良反应明显减少，易耐受，轻中度糖 尿病患者可坚

13、持使用。 胆酸类降脂药：是降低LDL-C二线用 药，可降低主要冠脉事件和冠心病死 亡，常与其他降脂药混用，以增加降 脂作用，常用：考来烯胺和考来替泊。 胆固醇吸收抑制剂：对纯合子型家族 性高胆固醇血症有效，适用于不能耐 受一线降脂药的患者，常与他汀类合 用，以增强降脂作用，临床应用有： 依折麦布。 肾功能不全时糖尿病治疗 肾功能不全时，对应用糖尿病治疗药物有一些特 殊要求： 1.胰岛素：肾功能不全时最好应用胰岛素控制血 糖，应选择短效胰岛素或超短效胰岛素类似物， 因其半衰期短，不易蓄积而发生低血糖。 肾功能不全时肾小球被破坏，胰岛素在肾小管上 皮细胞内降解减少，导致血循环中胰岛素半衰期 延长，

14、胰岛素而减量，再者，肾功能不全患者可 能产生胰岛素抵抗，需要加大胰岛素剂量才能控 制血糖。因此，应密切监测血糖变化，具体情况 具体对待。 2.口服降糖药：肾功能不全时，有些口服降 糖药在体内发生代谢变化，应适时调整剂 量或停药。 磺脲类降糖药：主要经肾排泄，肾功能不 全时体内药物蓄积易诱发低血糖，应禁用， 但格列酮除外，其代谢产物仅5%经肾排泄， 轻中度患者仍可用，终未期肾衰患者适当 减量。 格列奈类：经肾排泄仅8%，半衰期短，起 效快，轻中度肾功能不全时可用，严重时 禁用。 双胍类：主要经肾排泄，肾功能不全时药 物易蓄积导致严重乳酸中毒，应禁用。 噻唑烷二酮类：可降低尿蛋白，保护肾功 能，延

15、缓肾衰竭，轻中度肾功能不全时仍 可应用。 -葡萄糖苷酶抑制剂：口服后仅2%吸收入 血，主要经肝代谢，从肠道排出，对肾影 响较小，肾功能不全时影响药物作用，故 肾功能不全时仍可应用。 肾病综合症的治疗 糖尿病致肾病综合症只能对症治疗，即利尿消肿， 且治疗困难。常需静脉滴注胶体液扩容，再静脉 注射袢利尿剂（呋塞米或美他尼等）才能生效。 肾病综合症治疗时注意： 1.首先低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉代血浆（706 代血浆），此分子量胶体即扩容又能渗透性利尿。 2.要用含葡萄糖而不含氯化钠的胶体液，以免加 重水钠潴留，不过此时必须加适量胰岛素入点滴 以帮助利用葡萄糖。 3.如尿量400ml时，慎用或不用上

16、述胶体 液，以免造成渗透性肾损害。 4.必须严格低盐饮食，食盐每日摄入530(6mg/dl)，肌酐清除率 300ug/24h或 200ug/min，尿蛋白定量持续0.5g/24h,严 重者尿蛋白3.5g/24h,还可以出现低白蛋白 血症、水肿等肾病综合症表现及高血压， 血压多为中度升高，少数为重度升高。病 理表现为肾小球基底膜进一步增厚，系膜 基底进一步增加，出现弥漫性肾小球硬化， 还可以伴随出现灶性肾小管萎缩和肾间质 纤维化；往往伴有糖尿病的其他并发症， 如糖尿病视网膜病变、心血管病变、神经 病变的症状和体征，另外，患者可有不同 程度肾功能减退。 3.限制蛋白摄入：低蛋白饮食可降低慢性肾病患

17、者有毒废 物积聚，维持较好的营养状态并尽可能改善尿毒症症状。 限制蛋白质的摄入不仅可以降低尿蛋白排泄正常的糖尿病 患者的高肾小球滤过率，而且可延缓临床蛋白尿期糖尿病 肾病患者GFR的下降率，减少蛋白尿排出，延缓糖尿病肾 病的进展。 4、严格控制血糖达标：可有效降低微蛋白尿和预防糖尿 病肾病的发生和发展。 从糖尿病确诊起应积极治疗高血糖，而且一定要严格达标： 空腹血糖在 6.1，餐后血糖在8.0，糖化血红蛋白在6.5以 下。 确诊患者蛋白摄入每日0.8g/kg，若出现GFR下降，可考 虑进一步降低，如下：0.6g/kg，同时服用酮酸-氨基酸制 剂，保证每日热量125146kj/kg，防止营养不良。 糖尿病肾病的降脂治疗 在调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标， 非HDL-达标为次要目标，对重度高甘油三脂血症 （TG5.65mmol/l），为防止急性胰腺炎，首先 应积极降低TG。 1.他汀类降脂药：是降低;LDL-C一线用药，是糖 尿病合并血脂异常首先用药，可显著降低 TC,LDL-C和ApoB，也降低TG水平和轻度升高 HDL-C。可减少急性冠脉事件，冠脉介入治疗以 及其他冠心病的发生，可减少发生卒中危险性。 是防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常 重要药物，常用有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 胆酸类降脂药：是降低LD