糖尿病的强化治疗药

1、治疗治疗DMDM的五驾马车的五驾马车 教育及心理疗法 饮食疗法 体育疗法 药物疗法 糖尿病检测 q胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗 q胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 多种因素导致多种因素导致b-b-细胞功能逐渐丧失细胞功能逐渐丧失 b b-细胞 (PPARg g GLUT-2) 高血糖高血糖 （葡萄糖毒性）（葡萄糖毒性） 蛋白质蛋白质 糖化糖化 淀粉样沉积淀粉样沉积 胰岛素抵抗 脂毒性脂毒性 (高高FFA, TG) 2型糖尿病的主要代谢缺陷型糖尿病的主要代谢缺陷 n外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗外周的肌肉和脂肪中胰岛素抵抗 n胰腺的胰岛素分泌障碍胰腺的胰岛素分泌障碍 n肝脏

2、葡萄糖合成增加肝脏葡萄糖合成增加 Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999; 22:562 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 (n=14) 2型糖尿病 (n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 岛 素 分 泌 速 率 (pmol/ min) 正常人及正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时者滴注葡萄糖时 早期及后期胰岛素分泌早期及后期胰岛素分泌 胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意

3、义 维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰 岛素升高岛素升高 胰岛素分泌第一时相消失在某种程度上是可逆的胰岛素分泌第一时相消失在某种程度上是可逆的 （细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放） Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗单药治疗 FPG120mg/dL

4、,HbAFPG120mg/dL,HbA1C 1C7% 140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C 1C8% 8% OHAOHA联合治疗联合治疗 或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗 OHAOHA联合治疗或胰岛联合治疗或胰岛 素素 补充治疗可控制补充治疗可控制 继续继续 OHAOHA联合治疗或胰岛素联合治疗或胰岛素 补充治疗不能控制补充治疗不能控制 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗 生活方式改变生活方式改变 口服单药治疗口服单药治疗 q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 磺脲类药物磺脲类药物 非磺脲类药物非磺脲类药物 q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物 胰岛素增敏剂胰岛素

5、增敏剂 q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 诺 和 龙诺 和 龙 磺脲类磺脲类 胰腺胰腺 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道 高血糖高血糖 HGPHGP 肝脏肝脏 葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 2 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的 控制空腹及餐后血糖，使24小时血糖在合理范围内， HbA1C达理想水平 降压、降脂、改善代谢综合征 延缓、减少大血管和微血管并发症。 2 2型糖尿病型糖尿病 q 饮食控制及运动治疗血糖控制不满意者用饮食控制及运

6、动治疗血糖控制不满意者用 q 以下情况用以下情况用胰岛素治疗胰岛素治疗： 酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术等应激情况合并感染、创伤或大手术等应激情况 明显肝肾功能不全明显肝肾功能不全 妊娠妊娠 口服降糖药，血糖控制不满意者口服降糖药，血糖控制不满意者 （1 1）降低空腹血糖、餐后血糖及）降低空腹血糖、餐后血糖及HbAHbA1 1c c （2 2）安全、有效、副作用小，安全、有效、副作用小，无严重低血糖无严重低血糖; ; （3 3）服用方便、依从性佳服用方便、依从性佳 （4 4）注意个体化）注意个体化、随机性随机性 （5 5） 降糖药要求降糖药要

7、求 q 第一代磺脲类第一代磺脲类 甲磺丁脲甲磺丁脲 ( ( tolbutamide )tolbutamide ) 氯磺丙脲氯磺丙脲 ( ( chlorpropamide )chlorpropamide ) q 第二代磺脲类第二代磺脲类 格列苯脲格列苯脲 ( ( glibenclamide )glibenclamide ) 格列奇特格列奇特 ( ( gliclazide )gliclazide ) 格列吡嗪格列吡嗪 ( ( glipizide )glipizide ) 格列喹酮格列喹酮 ( ( gliquidone )gliquidone ) q 第三代磺脲类第三代磺脲类( (新一代磺脲类新一代

8、磺脲类) ) 格列美脲格列美脲 ( ( glimepirideglimepiride ) ) 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATPATP ADPADP K K+ +ATP ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流钙内流 磺脲类药物磺脲类药物 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 与与B B细胞膜细胞膜SUSU受体结合，关闭受体结合，关闭K+K+通道，膜电通道，膜电 位改变，开启位改变，开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca

9、+升高升高 ，促使胰岛素分泌，促使胰岛素分泌 外周作用外周作用磺脲类药物胰外作用磺脲类药物胰外作用 减轻肝脏、肌肉组织胰岛素抵抗减轻肝脏、肌肉组织胰岛素抵抗 化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板

10、聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖- - 低血糖发生往往低血糖发生往往 不易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应- -有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATP敏感的钾通敏感的钾通 道，妨碍心脏对缺血时的预适应、扩张反应道，妨碍心脏对缺血时的预适应、扩张反应 瑞格列奈 经粪胆排出，无肾毒性，欧洲药物评审委员会经粪胆排出，无肾毒性，欧洲药物

11、评审委员会 认定瑞格列奈可在认定瑞格列奈可在 肾功能不全的肾功能不全的2 2型糖尿病中使用型糖尿病中使用 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 类类 : : p 0.03p 7.0 非空腹：非空腹： 4.4 - 8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白糖化血红蛋白 7.5 血压血压 mmHg 130/80- 160/95 160/95 体重指数体重指数 Kg/m2 M25 M27 M 27 F24 F26 F 26 总胆固醇总胆固醇mmol

12、/L 1.1 1.1-0.9 0.9 甘油三酯甘油三酯mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-c 计算计算 4.0 数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内 诺 和 龙诺 和 龙 磺脲类磺脲类 胰腺胰腺 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道 高血糖高血糖 HGPHGP 肝脏肝脏 葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 q 第一代磺脲类第一代磺脲类 甲磺丁脲甲磺丁脲 ( ( t

13、olbutamide )tolbutamide ) 氯磺丙脲氯磺丙脲 ( ( chlorpropamide )chlorpropamide ) q 第二代磺脲类第二代磺脲类 格列苯脲格列苯脲 ( ( glibenclamide )glibenclamide ) 格列奇特格列奇特 ( ( gliclazide )gliclazide ) 格列吡嗪格列吡嗪 ( ( glipizide )glipizide ) 格列喹酮格列喹酮 ( ( gliquidone )gliquidone ) q 第三代磺脲类第三代磺脲类( (新一代磺脲类新一代磺脲类) ) 格列美脲格列美脲 ( ( glimepiride

14、glimepiride ) ) Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 类类 : : p 0.03p 0.03 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 瑞格列奈 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类 联合用药 * 发 生 低 血 糖 的 比 率 (%) 瑞格列奈瑞格列奈 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 与磺脲类 联合用药 噻唑烷二酮类药物化学结构噻唑烷二酮类药物化学结构 匹格列酮匹格列酮 N S HCl . N H3C N.C4H4O4

15、 N S S CH3 N N O O O O O O O O O O CH3 CH3 H3C HO CH3 罗格列酮罗格列酮 曲格列酮曲格列酮 噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 -细胞 胰岛素分泌？ 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取 肌肉 血浆FFA 脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 脂肪细胞数目脂肪细胞数目 leptin 和和 TNF-分泌分泌(?) ? 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位 de novo 合成合成 胰岛素胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的 mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖葡萄糖 Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092 - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡