经济学酰化反应

1、1 概概 述述 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引 入酰基的反应 2 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团 3 4 2 应用： 药物本身有酰基药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护 5 教学内容 2.2.氧氧原子上的酰化反应原子上的酰化反应 3.3.氮氮原子上的酰化反应原子上的酰化反应 4.4.碳碳原子上的酰化反应原子上的酰化反应 1.1.酰化反应机理酰化反应机理 6 第一节第一节 酰化反应的机理酰化反应的机理 7 一、电子反应机理一、电子反应

2、机理 1.亲电反应机理亲电反应机理: : (1) 单分子历程单分子历程 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 限速步骤：动力学一级反应限速步骤：动力学一级反应 8 (2) 双分子历程双分子历程 限速步骤：动力学二级反应限速步骤：动力学二级反应 采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。 9 （3）酰化剂的反应活性酰化剂的反应活性 (活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性）被酰化物的活性 10 2.亲核反应机理亲核反应机理 CO

3、-110 0C s-BuCs-BuLi O Li O -110 0C NH4Cl OH C O Bu-s R CHO + HS HS RCH n-C4H9Li R C S S S S Li RX - LiX C S S R R H2O/HgCl2 R C R O 11 二、自由基反应机理二、自由基反应机理 12 第二节第二节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 醇的醇的O- -酰化反应酰化反应 酚的酚的O- -酰化反应酰化反应 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护 13 一、醇的醇的O O- -酰化反应酰化反应 1. 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 （1）反应通式反应通式 （2）反应机理）反应机理 提

4、高收率提高收率: 14 （3）影响因素）影响因素 A 羧酸结构的影响羧酸结构的影响 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强羧酸的酸性越强，其酰化能力越强 15 B 醇结构的影响醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇叔醇、烯丙醇、苄醇 C 催化剂的影响催化剂的影响 a 用来提高羧酸反应活性的催化剂用来提高羧酸反应活性的催化剂 b 用来提高醇反应活性的催化剂用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法偶氮二羧酸二乙酯法） 质子酸质子酸 Lewis酸酸 Vesley法法 DCC 16 (i) 质子酸催化法质

5、子酸催化法 无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。 17 (ii) Lewis酸催化法酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）等） R C O OH AlCl3 R C O OH AlCl3 配位键(增加C的正电性) 18 (iii) Vesley法法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和催化能力强、收率高、条件温和 CH3COOH + CH3OH Vesley法 10min CH3COOCH3(94%) 19 (iv

6、) DCC法（法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺），二环己基碳二亚胺） 20 R-N=C=N-R CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N NO(CH2)2 DCC类似物：类似物： 21 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（）（Mitsunobu reaction） 22 （4）应用特点）应用特点 A 伯醇酯的制备：伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选

7、伯、仲醇的选 择性择性 23 例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成 24 B 仲醇酯的制备：仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂 构型翻转的应构型翻转的应 用用 25 C 叔醇酯的制备：叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂类催化剂 26 D 内酯的制备：内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化一般分子内酰化优于分子间酰化 27 2. 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 （1）反应通式反应通式 （2）反应机理）反应机理 28 （3）影响因素）影响因素 A 羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的

8、影响 R基团的影响：基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 R1基团的影响：基团的影响：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5 B 醇结构的影响醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇叔醇、烯丙醇、苄醇 29 C 催化剂的影响催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 多羟基化合物多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体

9、的，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。酸或强酸型离子交换树脂。 30 （4）应用特点）应用特点 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用 B 活性酯的应用活性酯的应用 一些取代的一些取代的酚酯酚酯、芳杂环酯芳杂环酯和和硫醇酯硫醇酯的活性较强，的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化 31 (i) 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）（气味难闻，有毒性

10、） 32 33 N N S 2 N N CH3 S 2 O O OH COOH HO CH3 O O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O O OH O CH3 O O O (75%) (V)(VI) CH3 H3CCH3 COCl N SH H3C CH3 CH3 CS N O (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t., 12 min (96%) CH3 H3CCH3 COOC(CH3)3 金属离子金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用等对反应有催化作用 34 (ii) 羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯 35 (iii) 羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯（ 一锅

11、煮合成法一锅煮合成法 ） 36 (iv) 其他活性酯其他活性酯 羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯 羧酸二甲硫基烯醇酯羧酸二甲硫基烯醇酯 1-羟基苯并三唑（羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯）的羧酸酯 37 羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯: C C4H9-n C7H15-n n-C18H37COOH C C4H9-n C7H15-n n-C18H37COOC CH2 CH3 + H3CCCH Zn2+ 175 n-C18H37 OH/H+ ,6min C C4H9-n C7H15-n n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3 O + 92% A 适用于立体阻碍大的羧酸！适用于立体阻碍大的羧酸！ 38

12、 羧酸二甲硫基烯醇酯羧酸二甲硫基烯醇酯: : O SMe SMe R Ph O +HOCH2OH BuLi/ THF r.t. , 1h HOCH2OCPh O (87%) 酚、醇选择性酯化酚、醇选择性酯化 1-羟基苯并三唑（羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯）的羧酸酯: 39 例：局麻药丁卡因的合成 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 40 3. 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 （1）反应通式反应通式 （2）反应机理）反应机理 41 （3）影响因素）影响因素 A 酸酐结构的影响酸酐结构的影响 羰基的羰基的位连有位连有吸电子基团时，活性增强吸电子基团时，活性增强 B 催化剂的影响催化剂的影响 （i）

13、酸催化：）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis 酸）酸） 一般用于立体位阻较大的醇的酰化一般用于立体位阻较大的醇的酰化 42 （ii）碱催化：）碱催化：常用吡啶常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺、三乙胺(TEA)及醋酸钠及醋酸钠(CH3COONa)等。等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 （iii）三氟甲磺酸盐：）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO

14、3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 43 D 反应温度的影响反应温度的影响 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等 C 反应溶剂的影响反应溶剂的影响 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为

15、溶剂 44 （4）应用特点）应用特点 A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应单一酸酐为酰化剂的酰化反应 酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用 45 HOCH2OH Ac2O BF3Et2O Py CH2OAcHO (68%) CH2OAcAcO(62%) BF3.Et2O催化选择催化选择 性酰化醇羟基！性酰化醇羟基！ 大位阻醇的酰化！大位阻醇的酰化！ 46 B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应混合酸酐为酰化剂的酰化反应 （i）羧酸）羧酸-三氟乙酸混合酸酐三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对

16、某些酸敏物质不宜采用此法！ 47 （ii）羧酸）羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！ 48 （iii）羧酸）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和） 49 （iv）羧酸）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐 50 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷 (POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。 （iv）其他混合酸酐）其他混合酸酐 51 4. 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 （

17、1）反应通式反应通式 （2）反应机理）反应机理 52 （3）影响因素）影响因素 A 酰氯结构的影响酰氯结构的影响 脂肪族酰氯脂肪族酰氯 芳酰氯芳酰氯 羰基的羰基的位连有吸电子基团时，活性增强位连有吸电子基团时，活性增强 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低芳酰氯邻位有取代基时，活性降低 B 催化剂的影响催化剂的影响 有机碱：吡啶、三乙胺、有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶二甲基吡啶 无机碱：无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性，还有催化作用，增强活性

18、 53 D 温度的影响温度的影响 通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应 过量的酰氯或醇作为溶剂过量的酰氯或醇作为溶剂 C 溶剂的影响溶剂的影响 氯仿、乙醚、氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂等作为溶剂 54 （4）应用特点）应用特点 A 选择性酰化选择性酰化 i. 1,2-二醇的酰化反应二醇的酰化反应 : ii.非非1,2-二醇的酰化反应二醇的酰化反应 : 55 B 仲醇的酰化仲醇的酰化 C 叔醇的酰化叔醇的酰化 56 5. 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂 （1）反应通式反应通式 57

19、 （2）反应机理）反应机理 58 （3）应用特点）应用特点 A 酰基咪唑为酰化剂的反应酰基咪唑为酰化剂的反应 B PTT为酰化剂的反应为酰化剂的反应 59 C OH2C+ t-BuOH CH3COOBu-t86-89% 6.乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂 烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。 多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮 因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。 60 二、酚的二、酚的O O- -酰化反应酰化反应 （1）反应通式）反应通式 （2）反应机理：）反应机理： （3）影响因素）影响因素 A 酰化剂的影响 B 酚结构的影响 酰化剂对酚O原子的

20、亲电反应机理 61 （4）应用特点）应用特点 A 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 B 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 62 C 其他酰化剂其他酰化剂 63 方法一方法一 方法二方法二 D 酚羟基的选择性酰化酚羟基的选择性酰化 64 三、醇、酚羟基的保护三、醇、酚羟基的保护 甲酰化 乙酰化 -卤代乙酰化 -烷氧基乙酰化 取代苯甲酰化 烷氧羰基化 其他酰化保护法 65 一、电子反应机理一、电子反应机理 1.亲电反应机理亲电反应机理: : (1) 单分子历程单分子历程 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 限速步骤：动力学一级反应限速步骤：动力学一级反应 66 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（）（Mitsunobu reaction） 67 N N S 2 N N CH3 S 2 O O OH COOH HO CH3 O O (IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF O O OH O CH3 O O O (75%) (V)(VI) CH3 H3CCH3 COCl N SH H3C CH3 CH3 CS N O (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t., 12 min (96%) CH3 H3CCH3 COOC(CH3)3 金属离子金属离子Hg2+、