缺血再灌注病理生理学

1、缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 ischemiareperfusion injury v概述概述 v第一节第一节 IRIIRI的原因和条件的原因和条件 v第二节第二节 IRIIRI的发生机制的发生机制 v第三节第三节 IRIIRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化 v第四节第四节 IRIIRI防治的病理生理基础防治的病理生理基础 概述概述 概念概念 v缺血缺血：供给组织的血液减少：供给组织的血液减少 v再灌注：再灌注：缺血后重新恢复血流缺血后重新恢复血流 v缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 缺血的基础上恢复血流后，组织器官缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称

2、为缺血的损伤反而加重的现象称为缺血- -再灌再灌 注损伤注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI） 概述概述 缺血缺血- -再灌注损伤的现象再灌注损伤的现象 氧反常氧反常 （oxygen paradox） 用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注 组织器官或在缺组织器官或在缺 氧条件下培养细氧条件下培养细 胞一定时间后，胞一定时间后， 再恢复正常氧供再恢复正常氧供 应应组织及细胞组织及细胞 的损伤不仅未能的损伤不仅未能 恢复，反而更趋恢复，反而更趋 严重。严重。 预先用无钙溶液预先用无钙溶液 灌流大鼠心脏灌流大鼠心脏 2min，再用含钙，再用含钙 溶液进行灌流时溶液进行灌流时

3、 心肌细胞酶释心肌细胞酶释 放放、肌纤维过度、肌纤维过度 收缩及心肌电信收缩及心肌电信 号异常。号异常。 pHpH反常反常 （pH paradox） 缺血缺血-再灌时，再灌时， 迅速纠正缺迅速纠正缺 血组织的酸血组织的酸 中毒，中毒，反反 而会加重缺而会加重缺 血血-再灌注损再灌注损 伤。伤。 钙反常钙反常 （calcium paradox） 提示提示: :氧、钙和氧、钙和pHpH可能参与缺血可能参与缺血- -再再 灌注损伤的发生和发展灌注损伤的发生和发展 v1955年，年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然结扎狗冠状动脉后，如突然 解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡解除结扎，恢复血流，动物

4、室颤而死亡 v1966年，年，Jennings第一次提出第一次提出心肌再灌注损心肌再灌注损 伤伤的概念，的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构证实再灌注会引起心肌超微结构 不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩 解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成 在心肌缺血恢复血流后，缺在心肌缺血恢复血流后，缺 血心肌的损伤反而加重血心肌的损伤反而加重 历历 史史 认识就从这简单的现象开始认识就从这简单的现象开始 v19671967年，年，BulkleyBulkley和和HutchinsHutchins发现冠脉发现冠脉 搭桥血管再通

5、后的病人发生搭桥血管再通后的病人发生心肌心肌细胞反细胞反 常性坏死常性坏死 v19681968年，年，AmesAmes率先报道率先报道脑脑缺血缺血- -再灌注再灌注 损伤损伤 以后陆续有其它器官缺血以后陆续有其它器官缺血- -再灌注损伤报道再灌注损伤报道 v19721972年年,Flore,Flore研究研究肾肾缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 v19781978年年,Modry,Modry报道了报道了肺肺再灌注综合征再灌注综合征 v19811981年，年，GreenbergGreenberg等证实猫小等证实猫小肠肠缺血缺血3 3小时后小时后 再灌注时，粘膜损伤更严重再灌注时，粘膜损伤更严重

6、 以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生 缺血缺血- -再灌注损伤原因和条件再灌注损伤原因和条件 一、一、原因原因 v组织器官缺血后血流恢复组织器官缺血后血流恢复 如休克治疗如休克治疗 v一些新的医疗技术一些新的医疗技术 冠脉搭桥、冠脉搭桥、PTCAPTCA、溶栓、溶栓 疗法等血管再通术后疗法等血管再通术后 v体外循环下心脏外科手术体外循环下心脏外科手术 v心脏停搏后的心、肺、脑复苏心脏停搏后的心、肺、脑复苏 v其他其他 如断肢再植，器官移植如断肢再植，器官移植 经皮冠状动脉腔内成形术经皮冠状动脉腔内成形术 percutaneous trans

7、luminal angioplasty PTCA 使用经皮肤送入球囊导管使用经皮肤送入球囊导管,扩张扩张 狭窄冠状动脉的一种心导管治疗技术。狭窄冠状动脉的一种心导管治疗技术。 A 送入导引钢丝到狭窄部位送入导引钢丝到狭窄部位 B 送入送入 气囊导管到狭窄部位气囊导管到狭窄部位 C 施压扩张狭施压扩张狭 窄窄 缺血再灌注损伤原因和条件缺血再灌注损伤原因和条件 不是所有缺血的器官再恢复血流后都会发生不是所有缺血的器官再恢复血流后都会发生IRIIRI 二、影响因素二、影响因素 v1.1.缺血时间缺血时间: :缺血时间过短或过长都不易发生再灌缺血时间过短或过长都不易发生再灌 注损伤注损伤 可逆性损伤转

8、化为不可逆性损伤可逆性损伤转化为不可逆性损伤 v2.2.侧支循环侧支循环 侧枝循环容易形成者，不易发生侧枝循环容易形成者，不易发生IRIIRI v3.3.需氧程度需氧程度 对氧需求高者，容易发生对氧需求高者，容易发生IRIIRI v4.4.再灌注条件再灌注条件: :低压、低温、低低压、低温、低pHpH、低钠、低钙液、低钠、低钙液 灌注，可使再灌注损伤减轻；或适当增加灌注，可使再灌注损伤减轻；或适当增加K K+ +、MgMg2+ 2+ 含量，也有利于减轻含量，也有利于减轻IRIIRI 25 缺血缺血- -再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制 v一一. .自由基的作用自由基的作用 v二二. .

9、钙超载钙超载 v三三. .白细胞的作用白细胞的作用 一、自由基的作用一、自由基的作用 v自由基的概念与分类自由基的概念与分类 v自由基的代谢自由基的代谢 v氧自由基生成增多的机制氧自由基生成增多的机制 v自由基引起缺血自由基引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 ( (一一) )自由基的概念与分类自由基的概念与分类 v自由基自由基: :外层电子轨道上含有单个不配对电子的原外层电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称子、原子团和分子的总称 A A(X(X) ) 其中由氧诱发的自由基称为其中由氧诱发的自由基称为氧自由基氧自由基，分为，分为 1.1.非脂质氧自由基非脂质氧自由

10、基： O O2 2.- .-, ,OH OH. . 活性氧活性氧：是指一类由氧形成的、化学性质较基态氧：是指一类由氧形成的、化学性质较基态氧 活泼的含氧代谢物质，活泼的含氧代谢物质，H H2 2O O2 2 , , 1 1O O2 2 不是自由基，但 不是自由基，但 氧化作用很强，与氧自由基共同组成活性氧氧化作用很强，与氧自由基共同组成活性氧 2.2.脂质氧自由基脂质氧自由基：L L ,LO ,LO ,LOO ,LOO 3.3.其他其他 Cl Cl. . CH CH3 3. . NO NO. .等等 NO是精氨酸在一氧是精氨酸在一氧 化氮合酶（化氮合酶（NOS） 的催化下产生的气的催化下产生的

11、气 体自由基，缺血再体自由基，缺血再 灌注损伤时，白细灌注损伤时，白细 胞被激活后胞被激活后NOS的的 活性增强，可大量活性增强，可大量 产生产生NO ( (二二) )自由基的代谢自由基的代谢 vO O2 2- -是其他自由基和活性氧产生的基础是其他自由基和活性氧产生的基础 e- e- +2H+ e- +H+ e- +H+ O2 O2- H2O2 OH H2O vOHOH 为为O O2 2.- .- 和 和H H2 2O O2 2相互作用的产物，特别是在相互作用的产物，特别是在FeFe3+ 3+的参 的参 与下，使与下，使OHOH 生成加速。生成加速。 OHOH 是体内最活跃的氧自由是体内最活

12、跃的氧自由 基，对机体危害最大基，对机体危害最大 v自由基是机体正常代谢产物，参与许多生理和病理过自由基是机体正常代谢产物，参与许多生理和病理过 程。程。 H2O 细胞色素氧细胞色素氧 化酶系统化酶系统 细胞内自由基的清除细胞内自由基的清除 v非酶性抗氧化剂非酶性抗氧化剂： 存在于细胞脂质部分的脂溶性自由基清除剂存在于细胞脂质部分的脂溶性自由基清除剂 有有V VE E、V VA A 水溶性自由基清除剂有水溶性自由基清除剂有V VC C和谷胱甘肽等和谷胱甘肽等 v酶性抗氧化剂酶性抗氧化剂： 细胞的过氧化氢酶细胞的过氧化氢酶(CAT)(CAT)及过氧化物酶可清及过氧化物酶可清 除除H H2 2O

13、O2 2 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)可清除可清除OHOH ( (三）缺血三）缺血- -再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 再灌注时主要通过以下途径激发产生氧自由基再灌注时主要通过以下途径激发产生氧自由基 v1.1.黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶（XOXO）途径）途径 毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞 ATP AMP 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 ADP 次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血期缺血期 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 Ca2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶 再再 灌灌 注注 期期 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2

14、2 O. OH Fe2+ - O2 XO 尿酸尿酸 +H2O2+H2O2O2 2 _ . 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2 2 O. 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2 2 O. 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2 2 O. O2 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2 2 O. O2 黄嘌呤黄嘌呤 + 2 H O + 2 2 O. v2.2.中性粒细胞中性粒细胞 NADPH(NADH)氧化酶氧化酶 NADPH(NADH) NADP (NAD) H e- O2 O2.- H2O2，OH.，1O2 ( (三）氧自由基生成增多的机制三）氧自由基生成增多的机制 呼吸爆发呼吸爆发 ( (三）氧自

15、由基生成增多的机制三）氧自由基生成增多的机制 v3.3.线粒体线粒体 缺血缺氧时，缺血缺氧时，ATPATP产生减少，产生减少， CaCa2+ 2+进入线粒体增多，线粒体功能受损 进入线粒体增多，线粒体功能受损 细胞色素氧化酶功能失调细胞色素氧化酶功能失调 含含MnSODMnSOD、CATCAT、过氧化物酶活性降低、过氧化物酶活性降低 v4.4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化 儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用， 但另一方面多的儿茶酚胺特别的它的氧化产物，但另一方面多的儿茶酚胺特别的它的氧化产物， 往往又成为对机体的有害因素。往往又成为对机体的有害因

16、素。 造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物，造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物， 而不是儿茶酚胺本身。而不是儿茶酚胺本身。 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 v1.1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 (1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构 膜的液态性、流动性膜的液态性、流动性 减弱，通透性增强减弱，通透性增强 (2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能 离子泵失灵和细胞离子泵失灵和细胞 内信号转导障碍内信号转导障碍 (3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 (4)(4)减少减少ATPATP生成生成 线粒体

17、膜脂质过氧化导致线粒体膜脂质过氧化导致 线粒体功能抑制线粒体功能抑制 （四）自由基的损伤作用（四）自由基的损伤作用 v2.2.蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 使细胞结构蛋白和酶的巯基氧化，形成二硫键，使细胞结构蛋白和酶的巯基氧化，形成二硫键， 使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联 形成二聚体或更大的聚合物，损伤蛋白质的功能形成二聚体或更大的聚合物，损伤蛋白质的功能 v3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体 可使碱基羟化或可使碱基羟化或DNADNA断裂，引起染色体畸变或细断裂，引起染色体畸变或细 胞死亡胞死亡 自由基除造成多种物质氧化外，还可通过改

18、自由基除造成多种物质氧化外，还可通过改 变细胞功能引起组织损伤变细胞功能引起组织损伤 生物学与医学中的自由基生物学与医学中的自由基 自由基啊自由基啊! !你仿佛时刻在显露。你仿佛时刻在显露。 从造奶酪的脂质，从造奶酪的脂质， 到美酒中的亚硫酸盐，到美酒中的亚硫酸盐， 你在阳光中形成，你在阳光中形成， 在烟雾中漂浮，在烟雾中漂浮， 你渗入食物，你渗入食物， 一旦接触机体，就繁殖增生。一旦接触机体，就繁殖增生。 自由基啊！肝脏是你的摇蓝，自由基啊！肝脏是你的摇蓝， 药物溶剂、杀虫剂药物溶剂、杀虫剂 是制造你的原料。是制造你的原料。 你的生命力极强，你的生命力极强， 甚至出没在蘑菇肼天地甚至出没在蘑

19、菇肼天地 古往今来，自由自在。古往今来，自由自在。 自由基啊！你生性凶残，自由基啊！你生性凶残， 梗塞人的心脏，缩短人的年华，梗塞人的心脏，缩短人的年华， 变异人的基因。变异人的基因。 你的成因及原理，你的成因及原理， 人们在议论纷纷。人们在议论纷纷。 自由基啊！你宛如幽灵，自由基啊！你宛如幽灵， 有时纹丝不动，有时无动于衷。有时纹丝不动，有时无动于衷。 有时转眼即逝，无损秋毫，有时转眼即逝，无损秋毫， 有时露出狰狞面目，侵蚀、摧残人们有时露出狰狞面目，侵蚀、摧残人们, , 分光计、捕捉剂是你的敌人。分光计、捕捉剂是你的敌人。 自由基啊自由基！自由基啊自由基！ 你的复杂身世你的复杂身世 专家们

20、仅觉查三分，专家们仅觉查三分， 你的其它奥妙你的其它奥妙 还待深入探明。还待深入探明。 二、钙超载（二、钙超载（Calcium overload） 细胞内钙代谢模式图细胞内钙代谢模式图 Mito SR Ca2+ ATP ADP CaB 慨念：各种原因引起的细胞内钙含量异常增慨念：各种原因引起的细胞内钙含量异常增 多并导致细胞结构损伤和功能障碍的现象多并导致细胞结构损伤和功能障碍的现象 钙通道钙通道 钙与特殊配基形成可钙与特殊配基形成可 逆性复合物逆性复合物 钙泵钙泵 线粒体肌浆网线粒体肌浆网 Na+-Ca2+交换交换 Na 50200nM/L 1.3mM/L （一）细胞内钙超载的机制（一）细胞

21、内钙超载的机制 v1Na+Ca2+交换异常交换异常 1 1）细胞内高）细胞内高NaNa+ +对对NaNa+ +/Ca/Ca2+ 2+交换蛋白的直接激活 交换蛋白的直接激活 2 2）细胞内高）细胞内高H H+ +对对NaNa+ +/Ca/Ca2+ 2+交换蛋白的间接激活 交换蛋白的间接激活 3 3）PKCPKC活化对活化对NaNa+ +/Ca/Ca2+ 2+交换蛋白的间接激活 交换蛋白的间接激活 2.2.生物膜损伤生物膜损伤 v(1(1）细胞膜损伤通透性增加）细胞膜损伤通透性增加 缺血可造成细胞膜缺血可造成细胞膜 正常结构的破坏；正常结构的破坏； 胞内钙增多，激活磷脂酶，胞内钙增多，激活磷脂酶，

22、 使膜磷脂降解；膜通透性增加的更重要的原因可使膜磷脂降解；膜通透性增加的更重要的原因可 能是再灌注时氧自由基的作用能是再灌注时氧自由基的作用 v(2(2）肌浆网膜损伤）肌浆网膜损伤 钙泵功能障碍钙泵功能障碍, ,对钙摄取减少对钙摄取减少, , 引起胞浆钙浓度升高引起胞浆钙浓度升高 v(3) (3) 线粒体膜损伤线粒体膜损伤 线粒体膜受损，线粒体膜受损，ATPATP生成减少。生成减少。 ATPATP生成减少使细胞膜和肌浆网膜钙泵功能障碍，生成减少使细胞膜和肌浆网膜钙泵功能障碍， 胞浆中游离钙增加而造成钙超载胞浆中游离钙增加而造成钙超载 2.生物膜损伤生物膜损伤 v细胞膜损伤细胞膜损伤 无钙液无钙

23、液 灌流灌流 细胞膜外板和细胞膜外板和 糖被膜分离糖被膜分离 肌膜失肌膜失 去屏障去屏障 CaCa2+ 2+通透 通透 性性 正常浓度正常浓度 的含钙液的含钙液 灌流（再灌流（再 灌注）灌注） 细胞外细胞外CaCa2+ 2+ 顺浓度差顺浓度差 内流内流 激活磷激活磷 脂酶脂酶 膜磷脂膜磷脂 降解降解 自由基自由基 生成生成 细胞膜脂细胞膜脂 质过氧化质过氧化 膜结构膜结构 破坏破坏 + + 线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤 缺血缺血- 再灌注再灌注 自由基自由基 损伤、损伤、 膜磷脂膜磷脂 分解分解 肌浆网肌浆网 膜损伤膜损伤 钙泵功钙泵功 能抑制能抑制 肌浆网肌浆网 摄钙摄钙 胞浆钙

24、浓度胞浆钙浓度 线粒体线粒体 膜损伤膜损伤 ATPATP生生 成成 细胞膜、肌细胞膜、肌 浆网钙泵能浆网钙泵能 量供应不足量供应不足 ( (二二) )钙超载引起缺血钙超载引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 v1.1.促进氧自由基生成促进氧自由基生成 v2.2.加重酸中毒加重酸中毒 v3.3.破坏细胞破坏细胞( (器器) )膜膜 v4.4.线粒体功能障碍线粒体功能障碍 v5.5.激活其他酶的活性激活其他酶的活性 v此外在心肌细胞内钙超载此外在心肌细胞内钙超载, ,可引起心肌缺血可引起心肌缺血- -再灌注再灌注 损伤损伤 毋容置疑，细胞内钙超载是再灌注损伤的一个重毋容置疑，细胞内钙超载

25、是再灌注损伤的一个重 要特征，但目前，仍未能弄清楚它究竟是再灌注损要特征，但目前，仍未能弄清楚它究竟是再灌注损 伤的原因抑或结果伤的原因抑或结果 三、白细胞的作用三、白细胞的作用 v白细胞（主要是中性粒细胞）出现于梗塞的心肌中白细胞（主要是中性粒细胞）出现于梗塞的心肌中 已为尸检所证实。已为尸检所证实。 v心肌缺血时，体积大而富粘性的中性粒细胞粘着在心肌缺血时，体积大而富粘性的中性粒细胞粘着在 毛细血管壁上，当血流恢复后这些中性粒细胞可阻毛细血管壁上，当血流恢复后这些中性粒细胞可阻 塞血管造成塞血管造成无复流现象无复流现象，使缺血区的再灌注受到影，使缺血区的再灌注受到影 响；中性粒细胞还可产生

26、大量的响；中性粒细胞还可产生大量的氧自由基氧自由基，加重心，加重心 肌损伤；中性粒细胞含有高活性肌损伤；中性粒细胞含有高活性磷脂酶磷脂酶，可损伤心，可损伤心 肌细胞膜；中性粒细胞还可加重缺血心肌的肌细胞膜；中性粒细胞还可加重缺血心肌的水肿水肿。 三、白细胞的作用三、白细胞的作用 v1.1.粘附分子生成增多粘附分子生成增多 再灌注期，中性粒细胞和血管内皮细胞表达再灌注期，中性粒细胞和血管内皮细胞表达细胞黏细胞黏 附分子附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞的积聚和激增加，加剧了缺血组织内白细胞的积聚和激 活活 粘附分子粘附分子（adhesion moleculeadhesion molecule）是

27、指：由细胞合）是指：由细胞合 成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质 之间粘附的一大类分子的总称。如整合素、选择素、之间粘附的一大类分子的总称。如整合素、选择素、 细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子等，在维持细细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子等，在维持细 胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用 （二）白细胞介导的缺血（二）白细胞介导的缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 v1微血管损伤微血管损伤 微血管血液流变学改变微血管血液流变学改变- -微血管血流阻塞微血管血流阻塞 无复流现象无复流现象(no-reflow

28、 phenomenon)：是指组织缺血后：是指组织缺血后, , 重新恢复血流重新恢复血流, ,部分缺血区并不能得到充分的血液灌部分缺血区并不能得到充分的血液灌 流流 微血管口径的改变微血管口径的改变- -口径变小口径变小 微血管通透性增高微血管通透性增高。 v2细胞损伤细胞损伤:激活的血管内皮细胞与中性粒细胞释放激活的血管内皮细胞与中性粒细胞释放 的大量生物活性物质，不但可改变自身的结构和功能，的大量生物活性物质，不但可改变自身的结构和功能， 而且使周围组织细胞受到损伤而且使周围组织细胞受到损伤 OFROFR 钙超载钙超载 血管内皮血管内皮- - 中性粒细胞中性粒细胞 ？ 代谢、能量改变代谢、

29、能量改变 钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路 IRIIRI机制机制小结小结 缺血缺血再灌注损伤时再灌注损伤时 机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 v一、心脏缺血一、心脏缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 v（一（一) )心功能变化心功能变化 1.1.心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低 2.2.缺血缺血- -再灌注性心律失常再灌注性心律失常 基本条件基本条件 v再灌区必须存在有功能上可恢复的心肌细胞再灌区必须存在有功能上可恢复的心肌细胞 v再灌注前缺血时间的长短再灌注前缺血时间的长短 v缺血心肌的数量、缺血的程度和再灌注恢复的速度缺血心肌的数量、缺血的程

30、度和再灌注恢复的速度 表现为心输出量降低心室内压表现为心输出量降低心室内压 最大变化速率降低，左室舒张最大变化速率降低，左室舒张 末期压力升高等。末期压力升高等。出现出现心肌顿心肌顿 抑抑(myocardial stunning) 表现：表现：室速、室颤室速、室颤 机制机制：1.1.再灌注心肌间动作电位时程再灌注心肌间动作电位时程 不均一性不均一性 2.2.再灌注心肌动作电位延迟后除极的再灌注心肌动作电位延迟后除极的 形成形成 3.3.自由基自由基 4.4.颤动阈值降低颤动阈值降低 5.NO5.NO水平下降水平下降 心肌顿抑心肌顿抑（myocardial stunningmyocardial

31、stunning） 定义定义：心肌缺血心肌缺血- -再灌注，血流已恢复或基本再灌注，血流已恢复或基本 恢复正常后，一定时间内心肌出现可逆性收恢复正常后，一定时间内心肌出现可逆性收 缩功能缩功能的现象。的现象。 机制机制：自由基生成自由基生成、钙超载。、钙超载。 可逆性缺血可逆性缺血-再灌注损伤再灌注损伤 胞浆胞浆Na+超载超载 Na+/Ca2 + 交换交换 脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活 O2H2O2 OH 肌浆网钙转肌浆网钙转 运蛋白运蛋白 质膜通透性质膜通透性离离 子泵活性子泵活性 线粒体线粒体 损伤损伤 收缩蛋收缩蛋 白损伤白损伤 钙超载钙超载 ATP生成生成 Ca2

32、+敏敏 感性感性 心肌收缩功能心肌收缩功能 心肌顿抑的心肌顿抑的 发生机制发生机制 v（二）心肌能量代谢变化（二）心肌能量代谢变化 缺血期缺血期心肌心肌ATPATP及磷酸肌酸含量及磷酸肌酸含量，ADPADP、 AMPAMP及其降解产物含量及其降解产物含量。 再灌注再灌注后心肌后心肌ATPATP及磷酸肌酸及磷酸肌酸，ADPADP、 AMPAMP及其降解产物及其降解产物。 自由基、钙自由基、钙 超载超载线粒线粒 体损伤体损伤 血流冲洗血流冲洗 （三）心肌超微结构的变化（三）心肌超微结构的变化 表现为表现为：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、 溶解、空泡形成，基质内致

33、密颗粒溶解、空泡形成，基质内致密颗粒，肌原，肌原 纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带，纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带， 心肌心肌 出血、坏死。出血、坏死。 缺血缺血再灌注损伤时再灌注损伤时 机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 v二、二、脑脑缺血缺血再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （）脑缺血（）脑缺血- -再灌注损伤时细胞代谢的变化再灌注损伤时细胞代谢的变化 ATP、CP、Gs、糖原、糖原乳酸乳酸 病理性慢波病理性慢波 cAMPcGMP 缺血缺血 再灌注再灌注 cAMPcGMP 病理性慢波加重病理性慢波加重 兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质 （二）脑缺血（二）脑缺

34、血-再灌注损伤时组织学变化再灌注损伤时组织学变化 最明显的组织学变化是：最明显的组织学变化是： 脑水肿脑水肿 及脑细胞坏死及脑细胞坏死 脂质过氧化脂质过氧化膜结构破坏；膜结构破坏； 钠泵功能障碍。钠泵功能障碍。 三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 肠肠：粘膜功能障碍与损伤：肠管粘膜功能障碍与损伤：肠管cap.cap.通透性通透性间质性水间质性水 肿肿上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。 肾肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功 能衰竭或肾移植失败能衰竭或肾移

35、植失败。 表现表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成 等。血清肌酐等。血清肌酐。 骨骼肌骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成， 脂质过氧化脂质过氧化 缺血缺血再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础 v迄今为止，对于缺血迄今为止，对于缺血/ /再灌注损伤的研究，再灌注损伤的研究， 绝大部分是在实验动物身上进行的，然而绝大部分是在实验动物身上进行的，然而 这些实验资料却已经为缺血这些实验资料却已经为缺血/ /再灌注损伤的再灌注损伤的 临床防治提供了重要的启示和

36、借鉴，为临临床防治提供了重要的启示和借鉴，为临 床研究奠定了重要的基础。目前，值得临床研究奠定了重要的基础。目前，值得临 床上参考的防治措施有床上参考的防治措施有 v1.1.尽早恢复血流，尽量减少缺血时间尽早恢复血流，尽量减少缺血时间 v2.2.控制再灌注条件控制再灌注条件 注意再灌注时的低流、低注意再灌注时的低流、低 压、低温。低流低压的意义在于使灌注氧的供压、低温。低流低压的意义在于使灌注氧的供 应不至突然增加而引起大量氧自由基的形成；应不至突然增加而引起大量氧自由基的形成； 低温则是使缺血器官代谢降低，代谢产物聚积低温则是使缺血器官代谢降低，代谢产物聚积 减少减少 v3.3.改善缺血组织

37、代谢改善缺血组织代谢 v4.4.清除自由基清除自由基 低分子清除剂低分子清除剂 v 存在于细胞脂质部分的自由基清除剂有维生素存在于细胞脂质部分的自由基清除剂有维生素E E（- 生育酚）和维生素生育酚）和维生素A A（-胡萝卜素）胡萝卜素） v存在于细胞内外水相中的自由基清除剂有半胱氨酸、抗存在于细胞内外水相中的自由基清除剂有半胱氨酸、抗 坏血酸和谷胱甘肽等坏血酸和谷胱甘肽等 它们能提供电子使自由基还原，故有重要的防护作用。它们能提供电子使自由基还原，故有重要的防护作用。 例如例如维生素维生素E E能还原能还原O O2 2.- .- 、单线态氧（ 、单线态氧（ 1 1O O2 2 ）、过氧化）、

38、过氧化 脂质自由基等；脂质自由基等；抗坏血酸抗坏血酸具有相同作用而且能协助生育具有相同作用而且能协助生育 酚维持其具有活性的还原状态。酚维持其具有活性的还原状态。-胡萝卜素胡萝卜素是单线态是单线态 氧（氧（ 1 1O O2 2 ）的有效清除剂并能抑制脂质过氧化）的有效清除剂并能抑制脂质过氧化 酶性清除剂酶性清除剂 v细胞内有二种酶可以清除细胞内有二种酶可以清除H H2 2O O2 2，即，即过氧化氢酶过氧化氢酶 和和过氧化物酶过氧化物酶。 vH H2 2O O2 2是是OHOH自由基的前身，上述两酶可使自由基的前身，上述两酶可使H H2 2O O2 2浓浓 度降低，从而避免高毒性度降低，从而避

39、免高毒性OHOH的产生。这两个酶的产生。这两个酶 的细胞内分布，尚不清楚的细胞内分布，尚不清楚 v细胞内具有清除剂作用的另一个重要酶是细胞内具有清除剂作用的另一个重要酶是超超 氧化物歧化酶（氧化物歧化酶（SODSOD）。它是一种金属蛋白，。它是一种金属蛋白， 可以歧化可以歧化O O2 2- -生成生成H H2 2O O2 2。哺乳类细胞含有两种。哺乳类细胞含有两种 SODSOD。其一是位于胞浆中的。其一是位于胞浆中的CuZn SOD CuZn SOD ，另一，另一 是位于线粒体中的是位于线粒体中的Mn SOD Mn SOD 。 vSODSOD作用的重要意义作用的重要意义：在于清除：在于清除H

40、H2 2O O2 2及及OHOH的前的前 身身O O2 2- -，从而保护细胞不受强毒性氧自由基的，从而保护细胞不受强毒性氧自由基的 损伤损伤 v五、减轻钙超负荷五、减轻钙超负荷 v六、中性粒细胞抑制剂的应用六、中性粒细胞抑制剂的应用 v七、细胞保护剂的应用七、细胞保护剂的应用 v八、其他八、其他 缺血预处理缺血预处理 复习思考题复习思考题 名词解释：名词解释： 缺血缺血- -再灌注损伤、再灌注损伤、钙反常钙反常 、Oxygen paradox、pH反反 常常 、Free radical、活性氧、活性氧、粘附分子、心肌顿抑、粘附分子、心肌顿抑、 钙超载、钙超载、no-reflow phenom

41、enon、再灌注性心律失常、再灌注性心律失常 问答题问答题 . .缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？ . .简述自由基的损伤作用。简述自由基的损伤作用。 . .论述缺血论述缺血- -再灌注损伤细胞内再灌注损伤细胞内CaCa2+ 2+超载的机制？ 超载的机制？ . .再灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何再灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何 ( (三）氧自由基生成增多的机制三）氧自由基生成增多的机制 v3.3.线粒体线粒体 缺血缺氧时，缺血缺氧时，ATPATP产生减少，产生减少， CaCa2+ 2+进入线粒体增多，线粒体功能受损 进入线粒体增多，线粒体功能受损 细胞色素氧化酶功能失调细胞色素氧化酶功能失调 含含MnSODMnSOD、CATCAT、过氧化物酶活性降低、过氧化物酶活性降低 v4.4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化 儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用， 但另一方面多的儿茶酚胺特别的它的氧化产物，但另一方面多的儿茶酚胺特别的它的氧化产物， 往往又成为对机体的有害因素。往往又成为对机体的有害因素。 造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物，造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物， 而不是儿茶酚胺本身。而不是儿茶酚胺本身。 （四