对话张全蛋,讲述PD-1抑制剂与MSI-HdMMR亚型肿瘤的故事

1、对话张全蛋，讲述 PD-1 抑制剂与 MSI-HdMMR 亚型肿瘤的故事肿瘤圈内喜大普奔，奔走相告2017 年 5 月 23 日美国 FDA 将免疫药物 PD-1 抑制剂Keytrudab(pembrolizumab)批准用于“ MSH/dMMR 亚型的 实体瘤患者。这是基于五项非对照单臂临床研究： 15 种不同类型的晚期肿 瘤共 149 例纳入研究，包括结直肠癌，子宫内膜癌以及其他 消化道肿瘤。 结果显示客观有效率 39.6% ，78 例患者反应时 间超过半年。注意这些肿瘤患者大多是晚期而且耐药的患者。 这个消息马上引起肿瘤界朋友圈刷屏。原因在于两点：1. 这次 Keytrudab 批准的适

2、应症不是针对某一个肿瘤，而且针对 多个不同来源的肿瘤 2.免疫治疗的精准医学理念更加深入人心，一定要符合 MSI-H/dMMR 亚型，只要是这个亚型的肿瘤，都有可能从 PD-1 抑制剂 Keytruda 的治疗中获益 非肿瘤圈医学人士及吃瓜群众不明觉厉，一脸懵逼 有这么神奇吗？什么是 PD-1 抑制剂？ 什么是 MSI-H/dMMR 肿瘤亚型？PD-1 抑制剂是如何发挥抗肿瘤作用的？下面我有幸邀请到 富土康肿瘤细胞加工流水线质检员张全蛋先生现身说法，给吃瓜群众们解开这些疑惑。刘：你好，张全蛋先生！请问你们富土康肿瘤细胞加工厂生 产出的肿瘤细胞质量怎么样啊？它们在人体内是怎么躲避 免疫细胞攻击存

3、活下来的？ 蛋：大家好，我是富土康肿瘤细胞 3 号流水线质检员张全蛋， 英文名 Michael Jack ！从我们这里生产出来的肿瘤细胞，质 量一定要过硬，保证能够让肿瘤细胞在人体里到处跑，免疫 细胞都识别不出来，这群免疫细胞就是弱鸡！这就是你们大 学免疫学里讲的免疫逃逸。连识别都识别不出来肿瘤细胞， 肯定就逃逸了！刘：奥！我好像明白了，就是说免疫细胞是 通过免疫识别发现肿瘤细胞，然后再去杀死肿瘤细胞的。你 们的肿瘤细胞质量过硬，免疫细胞都识别不出来，它还杀个 P 啊！但是我有个疑问啊，你怎么保证每个肿瘤细胞都这么 完美呢？ 蛋：任何工厂都会生产出不合格产品，富土康也不例外。比 如我们所有肿瘤

4、细胞产品都规定有4个标签（PMS2、MLH1、MSH6 和 MSH2 ），但是有的工人上班的时候打电话，发朋 友圈，抢红包，一不留神就少打了一个标签，这种产品就非 常危险了！少了一个标签，这个肿瘤细胞就不稳定，长得奇 形怪状，很容易被肿瘤细胞识别出来，然后被攻击！我就给 这种肿瘤细胞产品定义为 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞。对 于这种残次品，我也很无语。刘：那你们生产这种残次品肿 瘤细胞的产品不合格率大概有多少？ 蛋：这个肯定不多，要不富土康早倒闭了！所有实体瘤里发 生率不超过 1% ，结直肠肿瘤里发生率最高， 也不过 5%-8% 。 你问这个干嘛？刘：嗨，我就随便问问。我们换个话题，那

5、 你作为 3 号流水线的质检员，你是如何检测出这种 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞的？ 蛋：这个很简单啊！普通的三甲工厂都能检测。一共就四个 标签嘛，你就做个免疫组化就行啦！有一个标签不显色，那 就是残次品喽！你就看下面这张图就是我的检测标准，左边 一排黄色的就是合格的，右边的这些都是不显色的。那个产 品检测出现任何一个蛋白标签不显色的， 就是 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞。当然了，还有更高端的 PCR 检测技术，我 就保密先不跟你说了！ 刘：那这种 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞生产出来就睁着眼 睛让免疫细胞识别出来杀死？ 蛋：你太小看我们生产的肿瘤细胞了！我们的产品上还有 P

6、D-L1 这个东西，而免疫细胞身上有 PD-1 这个东西， PD-1 和 PD-L1 可以结合， 我们的这种亚型肿瘤细胞会通过贿赂免 疫细胞，让免疫细胞和 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞打成一 片，当成自己人，就不会杀死这些肿瘤细胞了！哈哈哈！ ！ 刘：哎呦，这招厉害了！但是你有没有听说人类研发了一个 免疫疗法，使用 PD-1 抗体啊？专门杀肿瘤细胞的！蛋：你说的 PD-1 抗体是什么鬼？绝对不可能杀死我们的肿 瘤细胞！我：淡定了老铁！下面让我详细给你说说 PD-1 抗 体杀死肿瘤细胞的原理。MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞因为不能躲避免疫细胞的识别， 只能通过贿赂免疫细胞来躲避被杀害！

7、但是 PD-1 抗体的出 现让 MSI-H/dMMR 亚型肿瘤细胞无处可逃了！ 人体是一个系统，就像我们的国家一样，都是一个整体。而 人体的免疫系统非常重要，可以排除外敌，清扫坏细胞，保 持机体的功能，整个人都棒棒哒！ 我们的国家也有很多职能部门，不同岗位的公务员克己奉公， 拉动 GDP ，促进国家繁荣富强。 人体里对抗肿瘤细胞的主要战士是 T 细胞， T 细胞表面表达 PD-1。 最近刚刚热播结束的人民的名义里典型的铁腕领导，廉 洁奉公的干部达康书记是能够拉动 GDP 的主力军。这两者 何等的相似，看下图： 但是肿瘤细胞非常聪明，能够表达 PD-L1 ，这些肿瘤细胞表 面的 PD-L1 可以

8、和 T 细胞表面的 PD-1 结合，结合之后就蒙 骗 T 细胞，我是好细胞，千万别杀我。就这样 T 细胞被抑制 了抗肿瘤的活性，腐败了，对这些不法肿瘤细胞放任不管。 人民的名义里的几个官员赵德汉，祁同伟，高育良本来 都是一心为民的正面形象，在不法分子的金钱、美女的诱惑下都腐败了，不该批的批了，不该签字的签字了，最后睁一 只眼，闭一只眼，让不法分子祸害社会。两者也是类似的。这时候 PD-1 抗体横空出世了，它可以阻止肿瘤细胞的PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合，拆除 T 细胞和肿瘤细胞 之间 PD-1 与 PD-L1 的捆绑， 让 T 细胞重获自由， 重新认识 自己在人体内的使命，重振雄风，横扫一切肿瘤细胞。PD-1 抗体就像人民的名义里的侯亮平，看到不法分子 的金钱就没收，看到不法分子送的美女就拘了，找到腐败的 公务员就展开批评教育，让他们重新认识党和国家赋予他们 的使命，痛改前非，重新做人！让他们在以后的生活和工作 中能够时刻以党员的标准严格要求自己的一言一行，时刻秉 承为人民服务的工作理念，