肾脏靶点在血糖调控中的角色和地位探讨页

1、DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. 高血糖 胰岛细胞 胰岛素分泌受损 胰岛细胞 胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 肠促胰素反应减低 脂解作用增强 肌肉组织葡萄糖摄取减少 糖尿病发病机制：“八重奏” 肾脏滤过并重吸收大部分葡萄糖 葡萄糖产生250 g/day: 饮食摄取180 g/day 葡萄糖合成70 g/day 糖异生 糖原分解 葡萄糖利用250 g/day: 大脑 125 g/day 机体其他部分125 g/day 机体葡萄糖总量450 g 葡萄糖滤过180 g/day 葡萄糖重吸收180 g/day 净余 0 g

2、/day Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243. 3 SGLT2 葡萄糖 近端小管 其余葡萄糖是由 SGLT1 重吸收(10%) 葡萄糖过滤 EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421. 减少至没有葡 萄糖排出 90%的葡萄糖是由 SGLT2重吸收 10% 的葡萄糖是从S3段

3、 重吸收 SGLT2 肾脏是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一环 特定葡萄糖转运体 (SGLT) 负责肾脏 的重吸收 SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中起主要作用 SGLT1 与 SGLT2的分布与作用 SGLT1 是胃肠道中吸收葡萄糖与半乳糖的主要转运蛋白 近端小肠葡萄糖吸收量减少导致更多的葡萄糖被输送至肠道 远端 增加的葡萄糖代谢刺激L细胞释放GLP-1和PYY SGLT2 在近端小管中表达，大于90%滤过的葡萄糖在此处被 重吸收 增加肾脏葡萄糖的排泄来可改善血糖控制 这种作用机制不依赖于胰岛素水平，原因可能为胰腺不表达 SGLT2 SGLT1 在远端小管中表达，重吸收不足10%滤过的葡萄糖 皮质 外

4、髓质 内髓质 SGLT负责肾脏葡萄糖的重吸收， 其中SGLT2主要位于肾脏，特异性高、选择性高 EM Wright, et al. Physiology.2004;19:3706. EM Wright, et al. J Int Med 2007;261:3243. EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol.2001;280:F108. (紧密连接) (外侧细胞间隙) (基底膜) 组织间隙管腔 SGLT2 SGLT1SGLT2 部位 肠道，肾脏 (S3) 肾脏 (S1， S2) 糖特异性 葡萄糖或 半乳糖 葡萄糖 葡萄糖亲和力 高 Km=0.5 mM 低 Km

5、=2 mM 葡萄糖转运能力低高 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为 8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. 08.3 mmol/L 排泄阈 13.3 饱和阈 25 0 1 2 葡萄糖的过滤率/ 重吸收率 / 排泄率 (mmol/min) 3 葡萄糖的最大转运值 (TmG) 开始出现糖尿 葡萄糖滤过率通常 与血糖浓度成正比 过滤的葡

6、萄糖 没有排泄 排泄的葡萄糖 重吸收的葡萄糖 斜偏 血糖 0149.6 mg/dL 239.6450.5 肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，过量的葡 萄糖从尿中排出 2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高：可能与SGLT 的mRNA表达上调有关 2型糖尿病患者 肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%* * P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76. TmG 420 TmG 317 Splay Area 0 100 200 300 400

7、 0180360540 500 0 100 200 300 400 0180360540 500 葡萄糖重吸收率(mg/min) 葡萄糖重吸收率(mg/min) 血糖 (mmol/L) 血糖 (mmol/L) 肾糖阈值 9.5mmol/L 肾糖阈值 10.9 mmol/L 健康受试者 肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，加重高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diab

8、et Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290. 血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖 高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收和再循环增加 肾糖阈升高 高血糖 *p0.05 Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734. 2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原 代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD1

9、3/氨基肽酶以及SGLT2、 碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能 19世纪初法国化学家发现根皮苷 Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:3138. Joel RL, et al. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:3138. 根皮苷 法国化学家法国化学家从从苹果苹果树树皮皮 中中分离分离 (1835) 显显示糖尿效示糖尿效应应(1865) 报报道可治道可治疗疗糖尿病糖尿病患者患者(1899) 大鼠大鼠 (1903) 和人和人 (1933) 中中发现发现的的肾脏肾

10、脏效效应应 作作为为降糖降糖药药物研物研发发 (1987) 发现发现可抑制可抑制SGLT1 和和SGLT2 11 SGLT-2 抑制剂研发基础： 可以降低糖尿病患者的肾糖 阈 Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38

11、; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90. 糖尿病患者的阈值 12 SGLT2抑制剂作用机制 SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖 n 选择性地抑制肾脏近曲小管葡萄 糖的重吸收 n 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡 萄糖毒性 n 不依赖于胰岛素，对难治性 2 型 糖尿病患者也有疗效 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney

12、Int. Suppl 2007;106:S2735; Han S. Diabetes. 2008;57:17239. 减少 葡萄糖重吸收 肾小球近端小管 达格列净可以降低2型糖尿病患者肾糖阈和TmG 葡萄糖重吸收率(mg/dL) Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76. 达格列净治疗7天后，2型糖尿病组TmG由420mg/min下降至184mg/min，下降了236mg/min 达格列净治疗7天后，2型糖尿病组肾糖阈下降了1.22.6mmol/L（2146mg/dL）（P0.001） 血糖 (mmol/L) 近曲小管 S

13、GLT2 SGLT1 S1 S3 肾小球远曲小管 亨勒袢 集尿管 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收减少 SGLT2抑制剂 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735; Han S. Diabetes. 2008;57:17239. 排出多余的葡萄糖，每天约70 克，相当于约280 大卡热量 n 选择性地抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 n 糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性 n 不依赖于胰岛素，对难治性 2 型糖尿病患者也有疗效 达格列净：选择性

14、抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收， 每天约排出70G葡萄糖 SGLT2抑制剂 可适用于整个2型糖尿病疾病进程 糖尿病前期 未治疗 OAD单药治疗 OAD联合用药 胰岛素治疗 单药治疗 联合胰岛素治疗联合二甲双胍治疗 OAD = 口服降糖药物 目前常用的降糖药物均依赖胰岛素途径发挥作用 SGLT2抑制剂提供独立于胰岛素途径的降糖新途径，可以与各类降糖药 物联合，机制互补，优化降糖疗效 16 16 达格列净中国数据全球数据疗效和安全性总结 全球数据-013研究(单药)中国数据-054研究(单药) 0.89% 3.2kg 2.7 mmHg HbA1c 1.16% 体重 2.3 kg SBP 2.

15、5 mmHg HbA1c 体重 SBP 总 结 肾脏是参与糖代谢调整的重要器官，是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点 达格列净：从理论基础到临床实践的飞跃 从根皮苷到达格列净：最佳的临床治疗药物的研发 达格列净是强效、高选择性SGLT2抑制剂，改善糖代谢同时具有多重 临床获益 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. 高血糖 胰岛细胞 胰岛素分泌受损 胰岛细胞 胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 肠促胰素反应减低 脂解作用增强 肌肉组织葡萄糖摄取减少 糖尿病发病机制：“八重奏” 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为 8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. 08.3 mmol/L 排泄阈 13.3 饱和阈 25 0 1 2 葡萄糖的过滤率/ 重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)