《药物合成反应》

1、7/12/2021 1 第五章 缩合反应 7/12/2021 2 定义：定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新 的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分 子的反应称为缩合反应。子的反应称为缩合反应。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键 反应类型：反应类型： -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、羟烷基、 -羰烷基化反应羰烷基化反应 , -环氧烷基化反应环氧烷基化反应 环加成反应环加成反应 亚甲基化反应亚甲基化反应 7/12/202

2、1 3 第一节第一节 醛酮化合物之间的缩合 一、羟醛缩合反应 含有-活泼氢的醛或酮，在碱或酸催化下， 与另一分子醛或酮进行相互作用，形成-羟基醛 或酮，然后失去一分子水，得到、 -不饱和醛 或酮，这类反应即为羟醛缩合反应。 酸催化常用催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、 阳离子交换树脂、Lewis酸； 碱催化常用催化剂有氢氧化钾(钠)、乙醇钠、 叔丁醇铝、碳酸钾等，一般根据反应物的活性，选 择适当的催化剂。 7/12/2021 4 1、醛或酮的自身缩合 利用该反应可制备各种、-不饱和羰基化 合物。 + 5 NaOH10% CH3C OH CH2CH O H CH3CH O CH2CH O H 7/

3、12/2021 5 机理：机理： CH3CH O + OH CH2CH O 慢 H2O CH2CH O CHCH3 O 快 CH3CH O + H2O 快 CH2CH O CHCH3 OH CH3CH CH2CH O + + OH 7/12/2021 6 活性：酮活性：酮 BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5 XC COOC2H5 R1 R2 CHCOOC2H5X R1 XCH2COOC2H5 CH3CHO + BrCH2COOC2H5 Zn/(CH3O)3B/THF r.t. CH3CH CH2COOC2H5 OH (95%) 7/12/2021 20 除除Zn以外，还可用以外，

4、还可用Mg、Li、Al等金属等金属 如：如： CH2COOC2H5C6H5CH OH HNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5 -78 THF + + -78 THF LiCH2COOC2H5 LiNSi(CH3)32 C6H5CHO CH3COOC2H5 CHCOOC4H9tC(C6H5)2 OH CH3 +(C6H5)2CO CH3CHCOOC4H9t Br Mg + (81%) (91%) 7/12/2021 21 Reformatsky的应用的应用 合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯 合成合成 -羟基羧酸羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一 7/12/202

5、1 22 CHOCHCOOC2H5Br R + Zn/PhH/Et2O CH CHCOOC2H5 OH R H2O CH CCOOC2H5 R 还原 CH2CHCH2OH R 氧化 CH2CHCHO R 7/12/2021 23 二、氯甲基化反应和氨甲基化反应二、氯甲基化反应和氨甲基化反应 1. Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或或AlCl3或质子酸处或质子酸处 理时，在环上引入氯甲基的反应称为理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。氯甲基化反应。 ArHHCHOHCl ZnCl2 ArCH2ClH2O + 供电

6、子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。 7/12/2021 24 为芳环的亲电取代反应为芳环的亲电取代反应 COCH3 OH ClCH2 CH2Cl COCH3 OH ClCH2 HCHO/HCl COCH3 OH 2530 7/12/2021 25 ArCH2Cl可转化为：可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链及延长碳链 7/12/2021 26 CH2Cl KCN CH2(COOC2H5)2/EtO CH2CNCH2COOH CH2Cl CH2

7、CH(COOC2H5)2 CH2CH2COOH 7/12/2021 27 2. Mannich氨甲基化反应氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用， 结果活泼氢原子被结果活泼氢原子被 -氨甲基取代，得到氨甲基取代，得到 -氨基酮类化合物氨基酮类化合物 (常称为常称为Mannich碱碱)的反应称为的反应称为Mannich氨甲基化反应。氨甲基化反应。 .HCl + RCOCH2CH2N CH3 CH3 H2O .HClHN CH3 CH3 HCHORCOCH3 7/12/2021 28 .HCl + RCOCH2CH2N CH3 CH

8、3 H2O .HClHN CH3 CH3 HCHORCOCH3 7/12/2021 29 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、 硝基烷、炔、酚及杂环化合物硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的 脂肪醛和芳香醛脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨胺可以是：仲胺、伯胺及氨 7/12/2021 30 机理：机理： H + + R2N CH2+ H + HCHO RCH2NR2 CH2NR2RH H2OR2NCH2 R2NCH2OH R2NH 亲电取代反应亲电取代反应

9、7/12/2021 31 NCH3 O H, CO2 NCH3 O COOH COOH + -2 pH=5 COOH COOH OH2NCH3 CH2 CH2 CHO CHO (90%) 7/12/2021 32 3040 N H (CH3)2NH HOAc N H CH2N(CH3)2 + HCHO+ (95%) 7/12/2021 33 用途用途 制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物 Michael 加成的反应物加成的反应物 转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物 7/12/2021 34 N H CH2COOH HCl/H2O N CH2CN

10、NaCN/H2O/EtOH N H CH2N(CH3)2 (70%) 7/12/2021 35 OH (CH3)2NH OH CH2N(CH3)2 H2/Ni,EtOH + HCHO+ OH CH3 (42%) 7/12/2021 36 三、其他缩合反应三、其他缩合反应 1.Wittig羰基成烯反应羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中 羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类 化合物及氧化三苯膦的反应称化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其羰基成烯反应，其 中烃代亚

11、甲基三苯膦称为中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。试剂。 7/12/2021 37 C O R3 R4 (R)3PC R1 R2 + C R3 R4R2 R1 C (R)3PO+ R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官 能团的芳基和烷基等。能团的芳基和烷基等。 7/12/2021 38 C O R3 R4 (C6H5)3PC R1 R2 + C R3 R4 R2 R1 C(C6H5)3P O (C6H5)3P O C R1 R2 R4 R3 C R4 R3 C

12、R2 R1 C +(C6H5)3PO 7/12/2021 39 Wittig反应的特点：反应的特点： 羰基被碳羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类碳双键代替形成立体专一性的烯类 和和 -不饱和醛或酮反应，一般不发生不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、 维生素维生素A等的合成等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置合成的双键能位于在能量不利的位置 7/12/2021 40 2.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和醛或酮在碱存在的条件下和 -卤

13、代酯缩合生成卤代酯缩合生成 , -环氧环氧 羧酸酯羧酸酯(缩水甘油酸酯缩水甘油酸酯)的反应称为的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合缩水甘油酸酯的合 成反应。成反应。 7/12/2021 41 +ROHNaXC C R R R2 O COOC2H5 + RONa R2CHCOOC2H5 X C O R R CH R R CR2 O CO2 C C R R R2 O COOH 水解 7/12/2021 42 3.Diels-Alder反应反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多 烯共轭体系发生烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的

14、反应加成，形成六员环状化合物的反应 称为称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应反应。该反应易进行且反应速度快，应 用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。 7/12/2021 43 R R1 + R1 R R1为吸电子基有利：为吸电子基有利： 如如-CHO, -COR, -COOR, -CN等等 R为供电子基有利为供电子基有利 7/12/2021 44 顺式加成顺式加成: H H Ph Ph +O O O CCO O HH PhPh HH O 7/12/2021 45 内向加成内向加成: H H H H O O O

15、+ O O O + 7/12/2021 46 4、普尔金(Perkin)反应 n芳香醛和酸酐在相应羧酸钠芳香醛和酸酐在相应羧酸钠( (钾钾) )存在下加热缩存在下加热缩 合，得到合，得到、-不饱和芳香酸不饱和芳香酸( (肉桂酸肉桂酸) )，这，这 种反应叫普尔金反应。反应一般在种反应叫普尔金反应。反应一般在150200150200 之间进行。之间进行。 7/12/2021 47 5.克脑文盖尔(Knoevenagel)反应 n醛或酮在弱碱性(胺，吡啶或氨)催化剂存在下， 与具有活泼H的化合物，例如丙二酸酯、 乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯等，发生缩合反应， 生成相应的、-不饱和化合物，这一反应称 为克

16、脑文盖尔(Knoevenagel)反应： 7/12/2021 48 6.克莱森(Claisen)酯缩合反应 n在碱催化剂存在下，具有- H的酯与另一相同或不相 同的酯羰基进行缩合，脱去一分子醇，生成、-酮酸 酯的反应称为克莱森(Claisen)酯缩合反应： n常用的催化剂为醇钠。具有两个、-H的酯用醇钠处 理，一般都可以顺利发生酯缩合，通式是： 7/12/2021 49 n第二节第二节 碳环化合物的合成碳环化合物的合成 n1 1、三元环衍生物、三元环衍生物 n（1 1）1 1，33消去反应消去反应 n在强碱存在下，从在强碱存在下，从-卤代酸酯、卤代酸酯、 -卤代腈、卤代腈、 -卤代硫醚和卤代硫

17、醚和-卤代砜等具有活泼卤代砜等具有活泼H H的化合物起的化合物起 -消去反应，脱去卤化氢生成三元环衍生物消去反应，脱去卤化氢生成三元环衍生物 。也。也 可用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯可用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯 或氧化三苯基瞵。或氧化三苯基瞵。 7/12/2021 50 菊酸酯的合成 n天然杀虫剂除虫菊酯的组分，二氯乙烯基二甲基环丙 烷羧酸，在结构上，类似菊酸。在合成时，可以通过 “1，3消去反应”生成环丙烷。 7/12/2021 51 (2)1+2环加成制备环丙烷 n大多数涉及卡宾对烯键的加成。如果乙炔用于这种反应， 可以得到环丙烯衍生物。相应的溴乙烯或乙酸烯醇

18、酯可 以制取杂原子取代的环丙烷或乙烯基环丙烷。 7/12/2021 52 合成环丙烷所需的卡宾的合成方法 n卤代烃用强碱进行-消除，脱去卤化氢； n重氮化合物用铜催化分解； n偕二碘化物通过还原消除碘等。 n一般在反应物(烯烃)存在下，当即形成卡宾中间体，一 旦形成，迅速与烯反应： 7/12/2021 53 另外制备环丙烷的方法 n一是利用两个卤素原子连在C1，C3上用锌粉脱卤素， 可得环丙烷； n另一方法是利用硫内翁盐对、不饱和羰基化合物的 加成。未被活化的双键不与硫内翁盐反应，由于CS 键的长度超常，硫原子相对远离于与它相连的碳原子。 所以在这些反应中，主体位阻的重要性不大。 7/12/2

19、021 54 2、四元环衍生物 n1，3二卤代烷对活性亚甲基化合物进行分子内烷基 化，例如在强碱下，丙二酸酯与1，3二溴丙烷成环， 生成环丁烷衍生物。 7/12/2021 55 3、五元环化合物 n用含有醛、酮和酯等双官能团直链状化合物，如己二 酸酯在碱（如乙醇钠）的作用下进行分子内的 Clainsen缩合称为Dieckman反应，得到环戊酮-2-二 甲酸乙酯。 7/12/2021 56 4、环己烷和环己烯衍生物 n（1）Diels-Alder反应（4十2）环加成反应 n Diels-Alder反应具有高度的立体选择性（顺式加成)， 是合成环己烷的最有效反应之一： 7/12/2021 57 （

20、2）Robinson增环反应 n活泼亚甲基化合物与、不饱和酮、酯、腈等起 Michael反应，继之起醇醛缩合反应称之为Robinson 增环反应。在合成六元环烃，特别在甾体化合物有重 要作用。 7/12/2021 58 （3）金属有机化合物催化的 环化反应 7/12/2021 59 (4)苯环稠合的五元和六元环化合物 n利用多聚磷酸使 或芳基烷酸起分子内的Friedel- Crafts反应，可以容易地合成2，3-二氢-1-茚酮和- 四氢萘酮。 n例如：雌性激素的重要原料6甲氧基2四氢萘酮 的合成。 7/12/2021 60 第三节 杂环化合物的合成 n合成杂环化合物的方法很多，一般将杂环化合物解剖成两部分， 用一些常用的加成、缩合等反应，由两个开链化合物合成。 n一、五元杂环化合物合成 n1、呋喃由糠醛去羰基或由1，4-二酮制得。 n糠醛可用农副产品稻糠、玉米芯处理得到。 7/12/2021 61 2、噻吩环合成 n噻吩用丁烷与硫，丁烯与二氧化硫在高温下反应制得。 n1，4-二酮与五硫化二磷一起加热缩合，则生成噻吩环。 7/12/2021 62 3、