《白血病chu》演示PPT

1、 烟台毓璜顶医院血液科烟台毓璜顶医院血液科 马俊杰马俊杰 造血干细胞的分化及增殖示意图造血干细胞的分化及增殖示意图 概述概述 (Introduction) 白血病是累及造血干细胞的恶性克隆性疾病白血病是累及造血干细胞的恶性克隆性疾病 白血病细胞白血病细胞 增殖失控、分化障碍、凋亡受阻增殖失控、分化障碍、凋亡受阻 停滞在细胞发育的不同阶段停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚 浸润其他器官和组织，并正常造血受抑浸润其他器官和组织，并正常造血受抑 分类分类(Classification) v 根据根据自然自然病程及细胞成熟程度病程及细胞成熟程

2、度 急性白血病急性白血病 (Acute Leukemia） 慢性白血病慢性白血病 (Chronic Leukemia） v 根据主要受累的细胞系列根据主要受累的细胞系列 急淋急淋(ALL)、急非淋、急非淋(ANLL) 慢粒慢粒(CML)、慢淋、慢淋(CLL)等等 白血病发病情况白血病发病情况 发病率为发病率为 3-4/10万万，居男性恶居男性恶 性肿瘤的第六位，女性的第七位，性肿瘤的第六位，女性的第七位， 在儿童及青年居第一位。在儿童及青年居第一位。 v 男性发病率高于女性男性发病率高于女性（约（约1.81：1） v 急性白血病多于慢性白血病（约急性白血病多于慢性白血病（约5.5：1） v 急

3、非淋多于急淋（约急非淋多于急淋（约2.35：1） v 慢粒多于慢淋（约慢粒多于慢淋（约7.2：1） Causes and pathogenesis Virus Ionising radiation Chemical factors Other hematologic disorders Hereditary factors Leukemia 病毒病毒(Virus) 人类人类T淋巴淋巴细胞病毒（细胞病毒（HTLV-1） （Human T lymphocytotropic virus-1） 成人成人T T细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 （ATL）（）（Adult T-cell leukem

4、ia/lymphoma） 一种一种C 型逆转型逆转 录录RNA 病病 毒毒 (1) (1) 从事放射工作者，白血病发病率和从事放射工作者，白血病发病率和 死亡率是对照组的死亡率是对照组的5-10倍。倍。 (2) 1945年日本广岛和长崎原子弹爆炸幸年日本广岛和长崎原子弹爆炸幸 存者中存者中, 白血病发病率是其他地区的白血病发病率是其他地区的 17-30倍。倍。 电离辐射电离辐射 环境中某些化学物质如环境中某些化学物质如苯苯；吸；吸 烟；染发剂；家庭装修等。烟；染发剂；家庭装修等。 与药物相关的白血病如氯霉素；与药物相关的白血病如氯霉素； 保泰松；保泰松；乙双吗啉乙双吗啉；化疗药物化疗药物等。等

5、。 化学因素化学因素 v 家族白血病家族白血病: : 父母子女父母子女, , 同胞兄弟姐同胞兄弟姐 妹妹, , 连续几代。连续几代。 v 双生子白血病双生子白血病: : 同卵双生同时发生同卵双生同时发生 白血病。白血病。 v 染色体断裂综合征染色体断裂综合征: : 唐氏综合征唐氏综合征, , Fanconi贫血贫血, 共济失调共济失调-毛细血管扩毛细血管扩 张症。张症。 遗传因素遗传因素 在一定的遗传易感和免疫紊乱在一定的遗传易感和免疫紊乱 背景下，致病因素导致染色体断裂、背景下，致病因素导致染色体断裂、 易位，发生基因突变、扩增、重排，易位，发生基因突变、扩增、重排， 原癌基因激活、抑癌基因

6、失活，细胞原癌基因激活、抑癌基因失活，细胞 凋亡受阻，分化异常，无限增殖形成凋亡受阻，分化异常，无限增殖形成 恶性克隆。恶性克隆。 发病机制发病机制 急性白血病急性白血病 （Acute Leukemia） 概述概述 (Introduction) v 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆急性白血病是造血干细胞的恶性克隆 性疾患性疾患; ; v 发病时骨髓中异常的原始细胞（白发病时骨髓中异常的原始细胞（白 血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、 组织，正常造血受抑制组织，正常造血受抑制; ; v 主要表现为贫血、出血、感染和浸主要表现为贫血、出血、感染和浸 润等症。润等症

7、。 MIC分类分类 根据白血病细胞的形态根据白血病细胞的形态(morphology)、 免疫学免疫学(immunology)和细胞遗传学和细胞遗传学(cytogenetics)进进 行的综合分型行的综合分型, 更能体现白血病的本质更能体现白血病的本质. 分类分类(Classification) FAB分类分类 (France，America，Britain） MICM分类分类 在在MIC分类基础上分类基础上, 将分子生物学将分子生物学 (molecular biology)技术引入分型技术引入分型(MICM分型分型), 为治为治 疗方案的选择和预后的判断提供了更加可靠的依据疗方案的选择和预后的

8、判断提供了更加可靠的依据. M0 急性髓细胞白血病微分化型急性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒急性粒-单核细胞白血病单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病 M6 红白血病红白血病 M7 急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病 急性非淋巴细胞白血病形态学分型急性非淋巴细胞白血病形态学分型: FAB 标准标准 M0（急性髓细胞白血病微分化型（急性髓细胞白血病微分化型) 原始细胞核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗原

9、始细胞核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗 粒及粒及Auer小体；小体； 髓过氧化酶（髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑阳性细胞）及苏丹黑阳性细胞3%； 细胞表面标志细胞表面标志CD33、CD13(+)，淋系抗原，淋系抗原(-)； M1（急性粒细胞白血病未分化型）（急性粒细胞白血病未分化型） 未分化原粒细胞占骨髓非红系细胞未分化原粒细胞占骨髓非红系细胞(NEC) 的的90%以上以上 至少至少3%细胞细胞POX染色（染色（+） M2（急性粒细胞白血病部分分化型）（急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒细胞占骨髓非红系细胞的原粒细胞占骨髓非红系细胞的30%-89%，单核细胞，单核细胞20%, 其他粒细胞其

10、他粒细胞10% 免疫学分型：免疫学分型：CD13、CD33(+)，HLA-DR()； 细胞遗传学分型：约细胞遗传学分型：约40%出现出现t ( 8 ；21)，可形成，可形成 AML1/ETO融合基因；融合基因； M2（急性粒细胞白血病部分分化型）（急性粒细胞白血病部分分化型） Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO M3（急性早幼粒细胞白血病，（急性早幼粒细胞白血病，APL） 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞 30%。3a :粗颗粒型，粗颗粒型，3b

11、:细颗粒型细颗粒型； 免疫学分型：免疫学分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR()； 细胞遗传学分型：特征性的染色体易位：细胞遗传学分型：特征性的染色体易位：t (15;17)；形成；形成 PML/RARa 融合基因融合基因 M3（急性早幼粒细胞白血病，（急性早幼粒细胞白血病，APL） APL with t (15;17) PML-RAR M4（急性粒（急性粒-单核细胞白血病）单核细胞白血病） w 骨髓中原始细胞占非红系细胞的骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，以上， w 各阶段粒细胞占各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞，各阶段单核细胞20%。 w M4EO：除：除M4型各特

12、点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5% w 免疫学分型：免疫学分型：CD14(+) M5（急性单核细胞白血病）（急性单核细胞白血病） 骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%。 原单核细胞原单核细胞80%为为M5a，80% 为为M5b。 免疫学分型：免疫学分型：CD14(+) M6（急性红白血病（急性红白血病） 骨髓中幼红细胞骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细，非红系细胞中原始细 胞（胞（I型型+II型）型）30% M7（急性巨核细胞白血病）（急性巨核细胞白血病） 骨髓中原始巨核细胞骨髓中原始巨核细胞30%

13、（原巨核细胞需（原巨核细胞需 有电镜细胞化学或单克隆抗体证实）有电镜细胞化学或单克隆抗体证实） CD41、CD42、CD61（）（） 1 原幼淋巴细胞以小细胞为主，大小原幼淋巴细胞以小细胞为主，大小 较一致较一致 2 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 不一致不一致, 核形不规则核形不规则 3 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 较一致较一致, 有明显空泡有明显空泡 急性淋巴细胞白血病形态学分型急性淋巴细胞白血病形态学分型: FAB 标准标准 L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12um） 为主胞浆较少，核型规则

14、，核仁不清晰为主胞浆较少，核型规则，核仁不清晰 L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12um）为主）为主,胞浆胞浆 较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显 L 3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致， 细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深 WHO（2001）AML分类建议分类建议： 与与FAB分类的主要区别：分类的主要区别： （1）白血病原始细胞的定义）白血病原始细胞的定义; （2）原始细胞的比例降至）原始细胞的比例降至20%; （3）

15、存在克隆性重现性细胞遗传学异常即）存在克隆性重现性细胞遗传学异常即 应诊断应诊断AML，无论原始细胞高低，无论原始细胞高低 . WHO（2001）AML分类：分类： （1）伴有重现性细胞遗传学异常的）伴有重现性细胞遗传学异常的AML t(8;21)、inv(16)或或t(16;16)、t(15;17)、11q23 （2）伴有多系发育异常的）伴有多系发育异常的AML 继发于继发于MDS、MDS/MPD（异常细胞（异常细胞50%） （3）治疗相关性）治疗相关性AML 烷化剂、拓扑异构酶烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放疗抑制剂、放疗 （4）不另做分类的）不另做分类的AML： FAB分型（分型（M0-M7

16、），以及急性嗜碱粒细胞白血病、急），以及急性嗜碱粒细胞白血病、急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化。性全髓增殖症伴骨髓纤维化。 感染感染 出血出血 贫血贫血 白血病细胞白血病细胞 增多症群增多症群 正常血细胞正常血细胞 减少症群减少症群 临床表现临床表现 淋巴结和肝脾大淋巴结和肝脾大 骨骼和关节骨骼和关节 口腔和皮肤口腔和皮肤 眼部眼部 CNSL 睾丸睾丸 病理基础是白血病细胞的大量增病理基础是白血病细胞的大量增 殖及弥漫性浸润殖及弥漫性浸润. 1. 起病起病: 多急骤，高热、进行性贫血、多急骤，高热、进行性贫血、 出血倾向或骨关节疼痛；起病缓者，常感出血倾向或骨关节疼痛；起病缓者，常感 乏力、虚弱、

17、苍白、体重减轻乏力、虚弱、苍白、体重减轻、食欲不振，食欲不振， 症状明显时病情常急转直下。症状明显时病情常急转直下。 2. 发热和感染：发热的主要原因是感染。发热和感染：发热的主要原因是感染。 (1) 部位部位: 呼吸道、肛周、皮肤、泌尿生殖道、呼吸道、肛周、皮肤、泌尿生殖道、 胃肠道等；败血症可达胃肠道等；败血症可达10%以上；以上； (2) 病原菌病原菌: 细菌、真菌、病毒、原虫；细菌、真菌、病毒、原虫； (3) 原因原因: 成熟粒细胞减少和功能异常；成熟粒细胞减少和功能异常； 白血病细胞浸润白血病细胞浸润,组织出血；组织出血； 免疫功能减退免疫功能减退,特别是细胞免疫；特别是细胞免疫；

18、化疗抑制造血和免疫功能化疗抑制造血和免疫功能, 导致消化道黏膜屏障损伤；导致消化道黏膜屏障损伤； 各种穿刺、插管消毒不严格。各种穿刺、插管消毒不严格。 3. 出血：出血： (1) 部位部位: 皮肤、口腔、鼻腔黏膜出血多见，皮肤、口腔、鼻腔黏膜出血多见， 颅内、呼吸道、消化道大出血常致死性的；颅内、呼吸道、消化道大出血常致死性的； 视网膜和内耳出血导致相应的功能障碍。视网膜和内耳出血导致相应的功能障碍。 (2) 原因原因: 血小板质和量的异常；血小板质和量的异常； 并发并发DIC； 白血病细胞损伤血管内皮；白血病细胞损伤血管内皮； 细菌多糖体抑制凝血；细菌多糖体抑制凝血； 化疗致黏膜损伤和肝功异

19、常；化疗致黏膜损伤和肝功异常； 继发凝血因子缺乏；继发凝血因子缺乏； 4. 贫血：贫血：随病程进展迅速加重随病程进展迅速加重,与出血与出血 程度不成比例。程度不成比例。 (1) 表现表现: 苍白、乏力、心悸、气促、苍白、乏力、心悸、气促、 浮肿，晚期可出现贫血性心脏病浮肿，晚期可出现贫血性心脏病 及心功能不全。及心功能不全。 (2) 原因原因: 骨髓红细胞增生受抑制骨髓红细胞增生受抑制, 并无效并无效 造血；造血； 隐性溶血而骨髓无法代偿；隐性溶血而骨髓无法代偿； 化疗对骨髓的抑制加重贫血；化疗对骨髓的抑制加重贫血； 并发并发DIC 5. 白血病细胞浸润的表现白血病细胞浸润的表现 (1) 肝、

20、脾、淋巴结肿大肝、脾、淋巴结肿大: 多见于多见于ALL和和ANLL-M5、M4； (2) 骨关节表现骨关节表现: 胸骨压叩痛胸骨压叩痛具有诊断意义；具有诊断意义； (3) 其他系统的浸润其他系统的浸润: 可累及全身各组织器官可累及全身各组织器官, 如皮肤斑丘疹、如皮肤斑丘疹、 结节，齿龈肿胀，无痛性睾丸肿大，粒细胞肉瘤结节，齿龈肿胀，无痛性睾丸肿大，粒细胞肉瘤 （granulocytic sarcoma)或绿色瘤或绿色瘤(chloroma)等；等； (4) 中枢神经系统白血病：可见于病程中各时期，即可是首发中枢神经系统白血病：可见于病程中各时期，即可是首发 症状，亦可是复发的表现；可呈现脑瘤或

21、脑膜炎的症状和体症状，亦可是复发的表现；可呈现脑瘤或脑膜炎的症状和体 征；也可累及脑神经、脊髓、神经根及周围神经；可伴随精征；也可累及脑神经、脊髓、神经根及周围神经；可伴随精 神症状。神症状。中枢神经是白血病的中枢神经是白血病的“庇护所庇护所”。 白血病细胞增多症群白血病细胞增多症群器官和组织浸润的表现器官和组织浸润的表现 牙龈增生、肿胀牙龈增生、肿胀 皮肤结节皮肤结节 实验室检查实验室检查-血象血象 典型为贫血、血小板减少、白典型为贫血、血小板减少、白 细胞质量异常。细胞质量异常。 (1) 白细胞白细胞:可高至可高至300-500 x109/L,低至低至0.2- 0.5x109/L,可见数量

22、不等的可见数量不等的异常幼稚细胞。异常幼稚细胞。 (2) 红细胞和血红蛋白红细胞和血红蛋白:绝大多数减少，偶绝大多数减少，偶 见形态异常。见形态异常。 (3) 血小板血小板: 早期可正常或轻度减少早期可正常或轻度减少, 后进后进 行性下降行性下降,半数半数60 x109/L, 少数少数20 x109/L。 实验室检查实验室检查- -骨髓象骨髓象 具有确诊价值。典型者骨髓有核细胞增生明显具有确诊价值。典型者骨髓有核细胞增生明显 至极度活跃，某一系至极度活跃，某一系原始或幼稚细胞异常增殖原始或幼稚细胞异常增殖，占，占 有核细胞的有核细胞的20-99%，伴，伴“核多质少核多质少”、“核幼质老核幼质老

23、” 等异常形态，有时可见等异常形态，有时可见Auer小体。小体。 实验室检查实验室检查- -细胞化学细胞化学 急淋急淋急粒急粒急单急单 POX根据分化程度根据分化程度 + + + + PAS+ 成块或颗粒成块或颗粒 状状 或或 + 弥漫性淡红色弥漫性淡红色 或或 + 弥漫性淡红色或颗粒弥漫性淡红色或颗粒 状状 NSE + NaF抑制不敏感抑制不敏感 + 能被能被NaF抑制抑制 NAP增加增加减少或阴性减少或阴性正常或增加正常或增加 主要用于协助形态学鉴别各类白血病主要用于协助形态学鉴别各类白血病 实验室检查实验室检查-免疫学分型免疫学分型 利用单克隆抗体检测白血病细胞的白利用单克隆抗体检测白血

24、病细胞的白 细胞分化抗原的表达进行分型细胞分化抗原的表达进行分型. 优点优点: 客观、准确、判断起源的分化客观、准确、判断起源的分化 阶段和预后阶段和预后. 缺点缺点: 不能直接诊断白血病不能直接诊断白血病, 对于对于 ANLL缺乏特异性缺乏特异性. 免疫学检查免疫学检查 AML亚型亚型细胞表面主要阳性标志细胞表面主要阳性标志 M0CD34、CD33、CD13 M1CD33、CD13、CD15 M2CD33、CD13、CD15 M3CD33、CD13、CD9，但，但HLA-DR及及CD34应阴性应阴性 M4CD33、CD13、CD15、CD14 M5CD33、CD13、CD15、CD14 M6

25、CD33、CD13、血型糖蛋白、血型糖蛋白A M7CD41、CD42、CD61 根据白血病细胞免疫学标志区分根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与与ANLL及各亚型及各亚型 免疫学检查免疫学检查 ALL亚型亚型细胞表面主要阳性标志细胞表面主要阳性标志 早前早前B型型-ALLCD10 、 、CD19 普通普通B型型-ALLCD10 、 、CD19 前前B型型-ALLCD10 、 、CD19 、 、CyIg+ B细胞型细胞型-ALLCD10 、 、CD19 、 、CyIg+、SmIg + 前前T细胞型细胞型-ALLCyCD3+、CD7 、 、CD2 T细胞型细胞型-ALLCyCD3+、CD7 、 、

26、CD2 根据白血病细胞免疫学标志区分根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与与ANLL及各亚型及各亚型 实验室检查实验室检查-染色体和基因改变染色体和基因改变 类型类型染色体改变染色体改变基因改变基因改变 M2t(8;21) (q22;q22) AML1/ETO M3t(15;17) (q22;q21) PML/RARa, RARa / PML M4E0inv/del(16)(q22 ) CBF/MYH11 M5t/del(11)(q23 ) MLL/ENL L3(B-ALL)t(8;14) (q24;q32)MYC与与IgH并列并列 ALL (5%-20%)t(9;22) (q34;q11)Bc

27、r/abl,m-bcr/abl 有助于分型诊断、预后判断和微小残留病检测。有助于分型诊断、预后判断和微小残留病检测。50-90%的急性的急性 白血病存在染色体数量和结构异常。如白血病存在染色体数量和结构异常。如t(15;17)是是M3特征性异常特征性异常, 形成形成PML-RARa融合基因；融合基因；t(9;22)形成形成BCR-ABL融合基因融合基因 实验室检查实验室检查 w 粒单系祖细胞（粒单系祖细胞（CFU-GM）半固体培养：）半固体培养： 急非淋骨髓急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成集落不生成或生成 很少，而集簇数目增多，很少，而集簇数目增多， 缓解时集落恢复缓解时集落恢复 生长，

28、复发前集落减少。生长，复发前集落减少。 w 血液生化：血液生化：尿酸、脑脊液等。尿酸、脑脊液等。 诊诊断断(Diagnosis) 临临床床 血血象象 骨骨髓髓象象 依据典型的依据典型的临床表现临床表现、血象血象和和骨髓象骨髓象检查，诊断一检查，诊断一 般不难，但正确的分类、分型有赖于细胞化学、细般不难，但正确的分类、分型有赖于细胞化学、细 胞免疫学和细胞分子遗传学等检查。胞免疫学和细胞分子遗传学等检查。 鉴别诊断鉴别诊断(Differential Diagnosis) MDS：骨髓中原始细胞：骨髓中原始细胞30(WHO分型分型450mg/L。 预防预防: MTX或或Ara-c鞘内化疗鞘内化疗,

29、 每疗程每疗程1次次 治疗治疗: * 隔日一次鞘内化疗隔日一次鞘内化疗, 至脑脊液恢复正常至脑脊液恢复正常, 每巩固强化每巩固强化 化疗时重复一次化疗时重复一次. * 大剂量大剂量MTX(1.5-3.0g/m2)或或Ara-C。 * 头颅及脊髓照射头颅及脊髓照射, 总量总量18-24GY。 (8) 难治和复发急性白血病的治疗难治和复发急性白血病的治疗 定义定义: * 经标准诱导化疗经标准诱导化疗2疗程不缓解者；疗程不缓解者； * 第第1次次CR后后6个月内复发者；个月内复发者； * 第第1次次CR后后6个月以上复发个月以上复发,经标准诱导方案经标准诱导方案 不能获不能获CR者；者； * 2次或多次复发者。次或多次复发者。 出现上述情况之一者出现上述情况之一者, 称为难治性急性白血病称为难治性急性白血病 治疗策略治疗策略: 无统一的确切的治疗方案无统一的确切的治疗方案 * 用二线化