治疗药物监测和给药个体化

1、 主主 编编 李李 俊俊 第三章 治疗药物监测和给药 个体化 3 3 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring， TDM）是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分 析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析 药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整 给药方案 临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的 疗效，而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个 体间也存在明显的差异 血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效 的相关性 第1节 治疗药物监测 4 4 血药浓度与药效的关系 5 5 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下 都需要进行TDM。 血药浓度只是

2、药效的间接指标。当药物本身具有 客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 TDM的临床指征 6 6 注意: 并不是所有的情况下都要进行TDM 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规 监测 TDM有其临床指征，具体的指征因药因人而异 决定是否进行TDM的原则 7 7 病人使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现 毒副反应 药效不易于判断 血药浓度-药效间的关系与病情相吻合 以下情况需作TDM 8 8 药动学参数因病人内在的变异或其他干扰因素而不可 预测 疗程较长，病人在治疗期间可受益于TDM 血药浓度测定的结果可显著改变临床决策 以下情况需作T

3、DM 9 9 血药浓度与药效学关系密切者 治疗指数低、毒性反应强者 地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫 痫药、甲氨蝶呤、锂盐等 需进行TDM的药物 1010 有效治疗浓度明确者 具非线性动力学特性者 苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等 毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛） 需进行TDM的药物 1111 防治慢性疾病难以判断疗效者 茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等 治疗失败会带来严重后果者 患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体 内过程者 必须确定用药依从性者 需进行TDM的药物 1212 强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁药 抗燥狂药 抗哮喘药 氨基苷类抗生素等 抗肿瘤药 免

4、疫抑制剂 抗风湿药 需进行TDM的药物 1313 提出申请 取样 测定 数据处理 结果的解释 DMT流程 1414 MEC MTC Cmax 1515 Css-min Css-max Css 1616 调整前后均应在Css采血 一般在稳态后给药前（偏谷浓度） 怀疑剂量偏低：Css-min采血 怀疑出现毒性反应：Css-max采血 t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血 取样时间 1717 光谱法 费用低廉、易于推广，但灵敏度低、专一 性较差 色谱法 分离度好、灵敏度高、专属性强，但样品 处理较为复杂，耗时较长；气质联用（GC/MS）和 液质联用(LC/MS)则兼有色谱的分离能力强和质

5、谱 灵敏度高的优势 常用血药浓度检测方法 1818 免疫法 灵敏度高，所需样品量少、操作方便，但 仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物其中 放免法具有放射性污染等 毛细管电泳法 操作简单、精确度高、分析速度快， 可同时检测生物样品中多种药物、代谢物和手性药 物的浓度 1919 原型药物 游离药物 活性或毒性代谢产物 对映体 检测内容 2020 血药浓度是否在安全窗范围内 与给药方案和给药量的关系 患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响 结果分析 2121 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 名称浓度范围名称浓度范围 洋地黄毒苷 1430g/L普鲁卡因胺48mg/L 地 高 辛 0.92g/

6、L普萘洛尔2050g/L 苯妥英钠 1020mg/L安 定0.52.5g/L 扑 米 酮 1020mg/L格鲁米特0.2mg/L 苯巴比妥 1020mg/L甲丙氨酯10mg/L 酰胺咪嗪 38mg/L甲 喹 酮5mg/L 乙 琥 胺 3050mL/l奎 尼 丁25mg/L 利多卡因 1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L 去甲替林 50140g/L磺胺异噁唑90100mg/L 茶 碱 1020mg/L水杨酸盐150300mg/L 甲苯磺丁脲 5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 2222 借助TDM手段, 通过测定体液中的药物浓度，计算 出药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方

7、案 ，包括： 给药剂量和剂型 给药间隔 预期达到的血药浓度 药物过量中毒的救治方法等 个体化给药方案设计 第2节 给药个体化 2323 以治疗窗作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、 设计给药方案的基本依据。 影响因素： 患者的年龄、体重与身高 合并用药 剂量、服药时间和采血时间 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 病人的依从性 影响血药浓度的因素 2424 给药个体化的步骤 治疗决策 处方 初剂量设计 调剂 投药 观察 血药浓度监测 药动学处理 调整给药方案 医师/临床药师 医师/临床药师 医师/临床药师 药师 护师/药师 医师/临床药师/护师 临床药师/检验师 临床药师/医师 医师/临床

8、药师 2525 给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内 维持剂量（DM) ：反复用药体内药物蓄积达到稳态 浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为DM 负荷剂量(DL) ：要迅速达到治疗有效浓度，必须增 加初始用药剂量，为维持剂量与给药间隔末体内残 留量之和 根据血药浓度制定与调整给药方案 2626 的确定-根据半衰期 一般按t1/2 半衰期特短： t1/2 峰谷差异较大，需注意毒性反 应 后效应（如普萘洛尔、麦角胺）与抗菌 后效应 半衰期特长: 将总剂量分次服用，qd为宜 给药方案设计-确定给药间隔 2727 的确定-根据治疗窗 例如： 血药浓度范围为1020g/ml，应半衰期 血药浓度

9、范围为220g/ml，应3个半衰期 给药方案设计-确定给药间隔 2828 首剂加倍： 大多数抗菌药物或 t1/2的药物 静滴前静推第一个t1/2 给药量的1.44倍 其他方法： Dl=Vd预期血药浓度 （初次用药） Dl=Vd预期血药浓度原有血药浓度（正在用药） Vd为群体表观分布容积 给药方案设计-设计负荷剂量 2929 峰-谷浓度法 稳态一点法 重复一点法 Bayesian反馈法 利用血药浓度调整给药方案 3030 给药方案调整：峰-谷浓度法 测定血药浓度结果 与预期达到血药浓度比较 峰浓度 谷浓度 建议调整方案 剂量 给药间隔 预期预期不变不变 高高减少或不变延长 低高增加延长 低低增加

10、或不变缩短 高低减少缩短 高预期减少不变 低预期增加不变 预期高不变或增加延长 预期低不变或减少缩短 3131 以群体药动学参数为基础，取群体中个体病人14(2) 点血药浓度进行参数估计，以此设计给药方案 每个体均取较早和较晚各一个点 省时、经济、准确 在样本数足够大时，个体参数可反馈和修改群体参数 给药方案调整: NONMEN-Bayes法 3232 给药方案设计: NONMEN-Bayes法 零散数据零散数据 群体数据库 NONMEN程序 群体药动学参数 Bayes参数估计 个体 药动学参数 个体给药 方案设计 3333 条件：血药浓度与剂量成线性关系 采血时间：达Css后，给药前（偏谷浓

11、度） 方法：根据目标浓度与实测浓度之比，调 整给药方案 D= D 茶碱治疗哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h), 两天后测 偏谷浓度为4.2g/ml,应调整为190（200）mg, q8h 给药方案调整-稳态一点法 C C D 校正剂量校正剂量 C 目标浓度目标浓度 3434 两次给药，每次给药后在消除相同一时间采血一 次，准确测血药浓度，求算Ke和Vd 给药方案调整-重复一点法 Ke = ln C1 C2-C1 Vd= De-k C1 C：血药浓度值 D：实验剂量 ：给药间隔时间 如：D为100mg, 为6h, C1和C2分别为1.65和2.5g/ml, 求得Ke为0.111/h

12、, Vd为31.14L 3535 肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒 Ke 的修正 KK(Clcr肾衰/Clcr正常-1)药尿排泄分数 Clcr(肌酐清除率）的测定 收集患者24h尿测定 Cockroft-Gault公式 Clcr,m=(140-年龄)体重(kg)/72血清肌酐(mg/dl) Clcr,f Clcr,m0.9或 Clcr,m Clcr,m15% 给药方案调整-肾衰时的调整 3636 血药浓度游离型结合型 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与1-酸 性糖蛋白（AGP）结合 与AGP结合的常用药物 利多卡因、奎尼丁、阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、 美散痛等 给药方案调整-

13、考虑血浆蛋白结合 3737 应测定游离药物浓度 疾病状态影响AGP数量，影响游离药物浓度 合用药物竞争蛋白结合，升高游离药物浓度 用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物 给药方案调整-考虑血浆蛋白结合 3838 群体药动学分析的依据 群体典型值，其中群体值指药动学参数的平均值， 典型值为有代表性的、能表征群体特征（或某一 亚群特征）的参数 固定效应(确定性变异)，指个体的生理和病理因 素)对药物体内过程的影响 随机效应，包括个体间变异和个体自身变异 群体药动学的方法学 第3节 群体药动学 3939 数据的收集与整理 动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成 人口学数据即影响因素数据，如

14、年龄、体重、身 高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状 况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血 液学指标等 群体药动学的方法学 4040 模型建立 基础药动学模型：即传统的药动学模型，如房室 模型、非线性模型和生理模型等。 固定效应模型：用于估算固定效应，在群体标准 值的基础上，将各种固定效应和固定效应参数考 虑进去，对群体典型值进行拟合与量化。 随机效应模型：又称统计学模型，用于估算随机 效应。 群体药动学的方法学 4141 数据分析方法 单纯聚集法：将所有个体同一时间点的浓度数据 先计算其平均值，然后将平均血药浓度-时间数 据拟合到适当的动力学模型，从而求得参数 二阶段法（两步法）：首先根据不同个体的血药 浓度-时间数据拟合适当的动力学模型，求出相 应个体的药动学参数；再根据上述个体药动学参 数的平均值、方差和协