乙肝病毒基础知识及名正

1、慢性乙型与病毒基础梳慢性乙型与病毒基础梳 理及抗病药物名正（理及抗病药物名正（ADVADV） 1 慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒 2 抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介 3 名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 1 慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒 2 抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介 3 名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 1、乙肝乙肝病毒基因组病毒基因组 基因组结构基因组结构 3.2kb3.2kb的部分双链的部分双链DNA.DNA.正负链正负链, , 负链负链L L链有四个链有四个开放读码框（开放读码框（ORFORF

2、）。 S S基因：前基因：前S1S1区区.前前S2S2区区.S S区。区。 C C基因：基因：由前由前C基因和基因和C基因组成。基因组成。 X X基因：调节基因转录水平（基因：调节基因转录水平（cPcP）。）。 P P基因：基因：编码末端蛋白，包括编码末端蛋白，包括逆逆 转录酶转录酶和和RNARNA酶酶H H cccDNAcccDNA: :合成病毒合成病毒RNARNA的模板的模板;慢性慢性 HBV HBV感染根源。感染根源。 4 2、病原学检查 中文名字英文名字单项阳性有什么意义 乙肝表面抗原 HBsAg 阳性表示感染了乙肝病毒 并不反映病毒有无复制、复制程度、传 染性强弱 乙肝表面抗体HBs

3、Ab（抗HBs） 阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫 作用 乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙 肝疫苗接种成功，获得免疫力 乙肝e抗原 HBeAg 阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上 则有慢性化倾向 乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe） 阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但 并非没有传染性 乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc） 阳性说明既往感染过乙肝病毒 5 解读结果 未感染过乙 肝病毒 需接种乙肝 疫苗 解读 大三阳 乙肝病毒感 染，病毒复 制活跃，有 传染性 并不能提示 病情是否严 重 不接种乙肝 疫苗 + + + 解读 小三阳 大多数情况下表 示乙肝病毒复制减 少。仍然有传染性 由“大

4、三阳”转 向“小三阳”，并 不意味着乙肝病毒 复制完全停止，少 数“小三阳”病人 其血清HBV-DNA持 续阳性，病毒复制 活跃，病情较严重， 病情进展迅速，见 于病毒变异 不接种乙肝疫苗 + + + 解读 三抗阳 约99%的人均为曾 感染过乙肝病毒， 现已痊愈，且已对 乙肝获得免疫力 不接种乙肝疫苗 + + + 1 慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒 2 抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介 3 名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 7 应答不佳的定义 EASL指南关于NUC治疗应答的定义 原发无应答原发无应答核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，核苷（酸）类似

5、物治疗依从性良好的患者， 治疗治疗1212周时周时HBVDNAHBVDNA较基线下降幅度较基线下降幅度 1log10IU/ml1log10IU/ml或或2424周时周时HBVDNAHBVDNA较基线下较基线下 降幅度降幅度2log10IU/ml2log10IU/ml2log10IU/ml，但，但仍仍然然可可以以检测到检测到。 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 7 8 乙型肝炎治疗的目的 慢性乙型肝炎治疗的主要慢性乙型肝炎治疗的主要 是持续抑制乙型肝炎病毒是持续抑制乙型肝炎病毒 的复制、缓解肝脏疾病和的复

6、制、缓解肝脏疾病和 改善临床预后改善临床预后 要要 点点 乙型肝炎治疗的目的 持续抑制乙型肝炎病毒的复制 清除或最大限度持续抑制血清中HBV DNA至检 测不到的水平 HBeAg向HBeAg抗体的血清转化 HBsAg向HBsAg抗体的血清转化 缓解肝脏疾病 ALT水平正常 肝活检显示炎症减轻 肝脏组织学改善 改善临床预后 降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的 的危险 提高生存率 8 慢乙肝治疗起点、终点？ 9 何时开始抗病毒治疗？ HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 对于对于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110105 5拷贝拷贝/ml/ml，ALTAL

7、T水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT 2 2ULNULN，但肝组织学检查显示，但肝组织学检查显示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或G2G2炎症坏炎症坏 死者，应进行抗病毒治疗死者，应进行抗病毒治疗组织学活动指数组织学活动指数 HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 对于对于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110104 4拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT 2ULN2ULN，但肝组织学检查显示，但肝组织学检查显示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或 G2G2炎

8、症坏炎症坏 死者，应进行抗病毒治疗死者，应进行抗病毒治疗 Ref： 慢乙肝指南 10 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAgHBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA10HBV DNA104 4拷贝拷贝/mL/mL，HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为 HBV DNA10HBV DNA103 3拷贝拷贝/mL/mL，ALTALT正常或升高。正常或升高。 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的发生的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为治疗指征为HBV DNAHBV DNA阳性，阳

9、性，ALTALT正常或升高正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移 植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末 期肝硬化的最终结局。期肝硬化的最终结局。 何时开始抗病毒治疗？ 11 病毒治疗的终点？ 12 2015年慢性乙型肝炎指南 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 IFN 被批准被批准 CHB 治疗治疗1 19921998 LVD2 2003200520072008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 *核准上市的首年核准

10、上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC

11、. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2010 国产恩替卡韦国产恩替卡韦 国产阿德福韦国产阿德福韦 13 Reverse Trancription 核苷类核苷类药物抗乙肝病毒机制药物抗乙肝病毒机制 干扰干扰HBVDNAHBVD

12、NA复制复制 XX 拉米夫定拉米夫定恩曲它滨恩曲它滨替比夫定替比夫定克拉夫定克拉夫定 阿德福韦阿德福韦替诺福韦替诺福韦 恩替卡韦恩替卡韦 L- L- 核核 苷苷 无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物 环戊烷环戊烷/ /烯烯 核苷类药物化学结构分类核苷类药物化学结构分类 Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606 由于化学由于化学结构不同，抑制结构不同，抑制HBVHBV 复制环节复制环节不同，导致抗不同，导致抗病毒能力、病毒能力、 耐药发生率及安全性耐药发生率及安全性等等方面存在方面存在 较大的差异较大的差异 16 Marcelli

13、n et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008 PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 72% 51% 90% 8

14、8% 92% 1年年 HBV DNA检测不到检测不到率率 LAM ADV ETV LdT TDF 39% 21% 67% 60% 74% HBeAg(+) HBeAg(-) 核苷类核苷类药物药物1 1年抗病毒能力比较年抗病毒能力比较 17 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai

15、CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presenta

16、tion 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20.

17、 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.1761. LAM1 ETV LdT2,3 ADV1 TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法

18、完全确定对TDF单药 治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得 第第3年年 1.2% 55% 11% 第第4年年 1.2% 71% 18% 第第2年年 1% 0% 46% 3% 25% 第第1年年 1% 0% 23% 0% 5% 第第5年年 80% 29% 1.2% 第第6年年 1.2% 核苷类药物耐药比较核苷类药物耐药比较 核苷类药物耐药机理核苷类药物耐药机理 l 拉米夫定（拉米夫定（LAM）、替比夫定（）、替比夫定（LdT）、阿德福韦（）、阿德福韦（ADV）：）： 仅一个耐药位点变异就发生耐药仅一个耐药位点变异就发生

19、耐药 l 恩恩替卡韦（替卡韦（ETV）：需需同时出现同时出现3个耐药个耐药位点变异才表现耐药位点变异才表现耐药 病毒耐药的临床后果 l 病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低 l 病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果 l 病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低 l 肝脏病理进展 l 肝癌病人出现肝功能失代偿，甚至死亡 l 肝移植后肝炎复发率增高 l 公共卫生危害公共卫生危害 l 耐药病毒株的传播 l 免疫逃逸？ Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567Liaw et al. 1

20、999. Hepatology 30: 567 1 慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒 2 抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介 3 名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 产品介绍 阿德福韦酯 2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB 2005年4月在中国批准 作用机制： 是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂 与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA 链中，使其合成终止 不抑制cccDNA 不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药 性HBV也有抗病毒活性 阿德福韦酯与其他抗病

21、毒药无交叉耐药 Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 恩替卡韦恩替卡韦 特比夫定特比夫定 恩曲他滨恩曲他滨 除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象 名正TM _活性更高的E晶型阿德福韦 酯胶囊 E晶型优势之一：活性更高 名正TM和贺维力人体生物等效性 试验研究 研究单位： 南京医科大学第一附属医院 中国药科大学药物分析室 试验时间： 2006.022006.05 参比制剂： 中国葛兰素史克（

22、天津）有限公司生 产的阿德福韦酯片（批号：05080040） 受试制剂： 名正（批号：051208） 名正TM的平均相对生物利用度为： 104.714.8% 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 010203040时间(h) 浓度(ng/ml) 参比 受试 图 20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后 阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线 以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率 E晶型优势之二：工艺创新 名正TM E晶型制备工艺先进，不含形态晶型制备工艺先进，不含形态晶晶 型制备过程中使用的对人体有害的有机溶型制备过程中使用的对人体有害的

23、有机溶 剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等 Ref： 中国专利，公开号CN1251592A 中国专利，公开号CN1396170A E晶型优势之三：质量稳定 名正TM湿热加速试验（40，相对湿度75%） 6个月后质量稳定 时间 （月） 考察项目 外观阿德福韦酯含量（%）熔点（） 0白色结晶性粉末98.791.492.8 1白色结晶性粉末98.891.493.2 2白色结晶性粉末98.791.192.8 3白色结晶性粉末98.791.392.8 6白色结晶性粉末98.691.493.0 加速试验是通过加速药物的化学或者物理变化，来预测药物的稳定性。 是药物稳定性测试的主要

24、手段之一。 名正TM胶囊制剂 药物稳定第二重 保障 胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保 持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效 快，吸收好 胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线 的作用，稳定性增强 名正TM临床研究 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者 拉米夫定治疗后YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患 者 23例病理组织学研究结果整理中 名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究 -目前国内临床研究最齐全 临床研究参与单位 北京大学第一医院 北京佑安医院 中国医科大学附属第二医院 西安交通大学第一医院 西安交通大学第二医院 南京医科大学第一附属医院 统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系 名正T

25、M治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、 多中心的临床研究结果 北京大学第一医院 斯崇文教授 48周临床研究的设计 HBV野生株野生株 HBeAg+ 60 周周 0周周 YMDD 突变耐药突变耐药 ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLA A组（组（n=114） B组（组（n=116） 甲组甲组 12周周48周周 LAM+ADV10mg 乙组乙组 C组（组（n=29） D组（组（n=29） LAM+PLA ADV 10mg 。 。 。 。 疗效评估 主要疗效指标HBVDNA 与基线相比，HBVDNA下降的对数值 血清HBVDNA转阴率：HBVDNA300copies/ml H

26、BVDNA有效抑制率：与基线相比， log10 HBV DNA值下降 2log10 次要疗效指标 ALT ALT复常率 ALT（x ULN）水平的变化 HBeAg HBeAg转阴率 HBeAg/ HBeAb血清转换 48周治疗期间HBVDNA降低幅度 名正名正TM TM治疗 治疗HBeAgHBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效 12周对HBVDNA疗效 阴转：HBVDNA1103copies/ml 有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效 P=0.0000 12周对ALT复常 P= 0.035 名正TM治疗HBeAg+患者48周疗效 总结 转阴：HBVDNA1103copies/ml 48周治疗期间HBVDNA降低幅度 名正名正TM TM治疗 治疗拉米夫定治疗后发生拉米夫定治疗后发生YMDDYMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效 12周对HBVDNA疗效 阴转：HBVDNA1103copies/ml 有效：和基线比较，log10HBV