一致性评价全解完整版

1、 一致性评价的目的和意义 通过仿制药质量一致性评价，淘汰产品 质量和临床疗效达不到原研制剂同等水平的 仿制药，促进我国仿制药整体水平提升，达 到或接近国际先进水平。 目前我国99%的药物是仿制药！绝大多数 药物都没有和原研制剂进行过一致性评价！ 国家层面的推动政策 v没有按照一致性评价原则审批的所有仿制药，均需重新评价。 v首先进行2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化药仿 制口服固体制剂2018年底之前完成一致性评价，否则注销文号。 v其他仿制药在首家通过一致性评价后3年内不通过评价的，注销文号。 v同一品种3家以上通过一致性评价，招投标中不予考虑未通过的。 v通过

2、质量一致性评价的仿制药允许其在说明书和标签上予以标注，在临床 应用、招标采购、医保报销等方卖弄给予支持。 v可申报该品种的上市许可持有人，委托其他企业生产； v发改委，工业及信息化部对企业的技术改造给予支持。 胡萝卜加大棒！好处还是多多的！ 评价流程和一些困惑 确定评价的品种 确定参比制剂 有无 购买参比制剂临床疗效研究 改剂型、改规格品种 研究结果能符合要求吗？ CFDA备案 自我评价 体外一致 变更处方工艺 全面药学研究 BE试验不等效BE试验等效 整理资料 报CFDA 仅仅体外一致是不够的， 以后还要进行BE试验！ BE试验是试验是 金标准！金标准！ 比开发一个仿制药还难！ 时间还来得及

3、吗？ 药学研究的样品需 要备案吗？ 获批通过申报途径？国家局？省局？ 谁来审评？CDE?专家组？ 备案流程 向临床机构提出申请，获得伦理 委员会批准，签署BE试验合同 试验前30天，在BE试验备案信息 平台备案，提交备案资料 申请人信息、产品信息、 处方工艺、质量研究和质 量标准、参比制剂信息、 稳定性研究、原料药、试 验方案设计、伦理委员会 批准证明文件。 参比制剂及各参与方的 基本信息等向社会公开。 第1例入组前在临床试验 登记与信息公示平台完成 信息登记，并向社会公示 参比制剂、原料药、处方工艺等发生变更，应停止试验， 通过备案平台提交中止申请，总局公示。 提交备案变更资料，生成新备案号

4、后重新开展试验。 试验完成或终止一年内，在平台提交总结报告或情况说明。 完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。 1年内未提交，说明情况 2年内未提交，备案失效 未备案而开展的 BE试验，不受理 注册申请。 还有多长时间可等待？ v2018年底的大限-2007年10月1日前批准的国家基本药物目录。 v首家通过后3年内-其他仿制药不通过评价的，注销文号。 v同一品种3家以上通过-招投标中不予考虑未通过的。 药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？ 选择重点品种优先开展 质量、速度、真实性

5、 留足变更工艺、做BE、 补充申请、审评排队的时间 各方职责 v按公布的目录确定待评价品种 v鼓励目录外品种的评价 v选择参比制剂，开展研究 v按期完成，递交资料 v配合药监局部门的检查、检验 v按核准的处方工艺生产 建立工作机构、制定规划、发布信息 组建专家委员会、加强技术指导 建立激励与反激励机制，多管齐下 加强目标管理，淘汰落后 对辖区内企业进行激励指导 加强监督检查力度 通过评价后的监督抽验 药企药企 主体责任 CFDA 总体组织协调 省局 一致性评价的研究方法-体内评价 有参比制剂 体内评价结果是最终标准！体内评价结果是最终标准！ 无参比制剂 临床有效性试验 原则上采用BE评价 药学

6、方面 仍需评价 仿制药质量一致性评价人体生物 等效性研究技术指导原则 不同年龄、性别、 体质，是否真的体 内一致？BE试验用 什么人做？ 一致性评价的研究方法-体外评价 体内评价费时、费钱！体内评价费时、费钱！ 体外溶出曲线 最终仍需BE确 认 省时、经济 体内外相关性？ 90% 虽然最终仍需通过虽然最终仍需通过BE，但为提高成功率，但为提高成功率， 建议先进行体外溶出曲线研究！建议先进行体外溶出曲线研究！ 一致性评价的研究方法-体外评价 全面的对比研究，不局限于溶出曲线或全面的对比研究，不局限于溶出曲线或BE！ 包材相容性实验 其他关键药学指标， 如晶型、粒径、异构体、 含量、含量均匀度、

7、有关物质、稳定性、 包装等 常规注射剂无需BE， 全面比较药学一致性， 有关物质、无机杂质、 不溶性微粒、稳定性、 渗透压、PH值、包装等 一致性评价，不局限于口服固体制剂！一致性评价，不局限于口服固体制剂！ 一致性评价，不仅是检测，还要有方法学研究！一致性评价，不仅是检测，还要有方法学研究！ 参比制剂的选择 v首选原研，亦可选国际公认的同种药物，其质量及均一性应 满足评价要求； v企业自选的，需报总局备案；总局在规定时限内（20工作日） 未提出异议的，企业可开展研究工作； v行业协会可组织同品种企业提出意见，报总局审核发布；总 局发布的，原则上均应选择其为参比制剂； v企业自行购买国外原研品

8、，经总局批准一次性进口，供一致 性评价研究用，其批次及数量应充分考虑到自评、省所复核、 BE的要求。 BE试验-研究总体设计 1）两制剂、两顺序、 两周期、单次、 交叉试验设计； 2）单次、平行试验设计；3）重复设计 一般药物 半衰期较长药物 （大于24小时） 部分高变异药物 体内变异30% 随机顺序服用 受试制剂和参比制剂 每个制剂分别在具有 相似人口学特征的两组 受试者中进行 前两种的备选方案 将同一制剂重复给予 同一受试者，优势在于 以较少数量的受试者 进行试验 高变异药物，可根据参比制 剂的个体内变异，将评价标 准作适当比例的调整 BE试验-受试者选择 1）年龄在18周岁以上（含18周

9、岁）； 2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等； 3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受 试者例数不低于总例数的1/3； 4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者 （60岁及以上的人）； 5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力 的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分 亚组进行统计分析）。 筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入 选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物 拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。 不能全部为年轻小伙！不能全部为年轻小伙！ BE

10、试验-给药方法 v单次给药研究单次给药研究-通常推荐 ！ v稳态研究稳态研究-有时出于安全性考虑，需入选正 在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时， 可在多次给药达稳态后进行等效性研究。 BE试验-餐后生物等效性研究 为考察食物的影响，有时需要为考察食物的影响，有时需要 进行餐后生物等效性研究进行餐后生物等效性研究 ！ 对于口服常释制剂，通常需 进行空腹和餐后生物等效性 试验。但是当参比制剂说明 书中明确说明该药物仅可空 腹服用（饭前1小时或饭后2 小时服用）时，则可不进行 餐后试验。 对于口服调释制 剂，建议进行空 腹和餐后生物等 效性试验。 对于仅能与食物同服的口服 常释制剂，除了空腹服用

11、可 能有严重安全性方面风险的 情况外，均建议进行空腹和 餐后两种条件下的生物等效 性试验。如有资料充分说明 空腹服药可能有严重安全性 风险，则仅需进行餐后生物 等效性试验。 BE试验-评价参数 v1. 吸收速度-Cmax，Tmax v2. 吸收程度/总暴露量 单次给药研究，AUC0-t，AUC0- 多次给药稳态研究，AUC0- v3. 部分暴露量 逆水行舟，不进则退！逆水行舟，不进则退！ 一致性评价分秒必争！一致性评价分秒必争！ 江苏省药物研究所 药品质量一致性评价研究中心 目标 最终使仿制产品质量达到和原研制剂一致 目的 为了响应国家关于推动我国药品整体提高 质量的政策，适应药品研究新形势，

12、为国内制 药企业提供有力的技术保障。 手段 依托研究所的人才、技术、设备优势，瞄准基本目录药物、重特大品 种药物、有重大技术难度的药物（尤其是控缓释制剂），全方位的开展研 究，探索质量控制的关键生产技术，力求形成完整的质量控制方案。 评价中心业务范围 v原研制剂来源筛选和质量剖析，包括晶型、粒径、溶出曲线、杂质谱分析、异构 体、包材分析等； v原料合成工艺优化、精制方法研究等； v针对关键指标筛选原料供应商，为制剂生产商提供原料分析报告，判断质量优劣； v制剂一致性评价，提出制剂提升产品质量的合理化建议； v制剂工艺优化、处方修改、辅料来源及型号规格筛选，使产品达到原研制剂的质 量水平； v完整的质量研究，修订、制订合理的质量标准； v动物生物利用度研究； v稳定性研究； v包材选择和包材相容性试验； v联系进行人体生物利用