质药品GMP认证量管理-生产部

1、质量管理文件SMP-ZL-003-01中间产品递交管理规程中间产品递交管理规程一、中间产品递交工作的范围一、中间产品递交工作的范围1.不同车间中间产品的交接，如提取车间交接成品膏至口服固体车间。2.同一车间内进出中间站的中间产品的交接，如口服固体车间总混颗粒经中间站交接至分装工序。3.中药材生药粉的交接，如前处理车间交接三七粉至综合仓库。SMP-ZL-003-01中间产品递交管理规程中间产品递交管理规程二、二、中间产品交接前，中间产品交接前， QA应对该产品相应对该产品相关的制造过程及检验指标进行审核，审关的制造过程及检验指标进行审核，审核内容包括核内容包括：1.生产条件符合GMP要求，生产环

2、境符合规定要求。2.生产操作符合工艺要求，符合标准操作规程，且无交叉污染。SMP-ZL-003-01中间产品递交管理规程中间产品递交管理规程3.物料平衡、收率在规定的范围之内，如有偏差，执行偏差处理程序，处理措施正确、无误，手续齐全，符合要求。4.批生产记录完整无误，各项均符合规定要求，与生产实际相符。5.中间产品需要化验室检验的项目，具有化验室的检验合格报告单并经复核无误。SMP-ZL-003-01中间产品递交管理规程中间产品递交管理规程6.中间产品应在贮存期内交接。7.中间产品称量符合工艺要求，并经复核无误。审核无误后，发放“SOR-ZL-007，中间产品递交许可证”，交生产班长（中间站管

3、理员、仓库保管员）（附批生产记录），如上述内容有不符合要求者，不予放行。SMP-ZL-003-01中间产品递交管理规程中间产品递交管理规程三、三、中间产品交接时，中间产品交接时，接收人员接收人员凭凭中间产品递交许可证中间产品递交许可证、检验报告书，并对中间产品的检验报告书，并对中间产品的数量、外观性状、贮存期数量、外观性状、贮存期进行复核。进行复核。四、四、复核过程中中间品的实际称重与标示量相差不应复核过程中中间品的实际称重与标示量相差不应3。在3范围内的按照标示量标示量进行交接；超出范围的应停止交接，找出原因。贵细贵细及毒性毒性物料不允许存在误差。五、若在交接过程中有争议问题，应及时报告上级

4、主管五、若在交接过程中有争议问题，应及时报告上级主管咨询解决。咨询解决。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程一、不合格品的来源一、不合格品的来源1.不合格原辅料1.1进厂经中心化验室检验不合格的原辅料。1.2贮存保管过程中产生的不合格的原辅料。1.3超过贮存期限的原辅料、提取物。1.4在使用过程中发现的不合格的原辅料。1.5生产过程中废弃的原辅料。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程2.不合格包装材料2.1进厂初验或经中心化验室检验不合格的包装材料。2.2贮存保管过程中产生的不合格的包装材料。2.3超过贮存期限的包装材料。2.4在使用

5、过程中发现的不合格的包装材料。2.5更换包装后剩余的包装材料，或不符合国家法律和法规的包装材料。2.6生产过程中产生的不合格的包装材料。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程3.不合格中间产品（不包括生产中的尾料）不合格中间产品（不包括生产中的尾料）3.1 整批中间产品经检验不合格的。3.2 超贮存期限或贮存过程中出现异常经复验不合格的。3.3各生产工序生产过程中正常产生的废弃中间产品。4.不合格成品4.1经中心化验室检验不合格的成品。4.2成品入库后贮存过程中出现质量问题经复检不合格的。4.3超出有效期的成品。4.4退货经确认不合格的成品。4.5召回的成品。SMP

6、-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程二、不合格品的处理程序二、不合格品的处理程序1.生产过程中废弃的原辅料、包装材料由生产人员收集存放，在本批生产结束后本批生产结束后填写“SOR-ZL-014，不合格品销毁单不合格品销毁单”， 按相应的销毁方式进行销毁，并详细填写“SOR-ZL-015，不合格品销毁记录”(特指外包装材料)。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程2.进厂的原辅料和非印刷包装材料（物料部）2.1 经初验不合格的，由仓库保管员拒收。2.2 经中心化验室检验不合格的，仓库保管员接到不合格“检验报告书”后，将其状态标志更换为红色“不合

7、格”状态标志，每个包装单位放置红色“SOR-ZL-045，不合格品标签”，并放置于规定的不合格品库，单独隔离存放，同时由仓库保管员填写“SOR-ZL-016，不合格品处理报告单”，物料部、品管部和质量负责人签署处理意见，仓库保管员按处理意见处理，填写“SOR-ZL-017，不合格品管理台账”。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程3.进厂的印刷包装材料3.1 经初验或中心化验室检验不合格的，由仓库保管员悬挂红色“不合格”状态标志，每个包装单位放置红色“SOR-ZL-045，不合格品标签”，并放置于规定的不合格品库，单独隔离存放，同时由仓库保管员填写“SOR-ZL-0

8、16，不合格品处理报告单”，物料部、品管部和质量负责人签署处理意见，仓库保管员按处理意见处理，填写“SOR-ZL-017，不合格品管理台账”。报废处理的须填写“SOR-ZL-014，不合格品销毁单”，按相应的销毁方式进行销毁，并详细填写“SOR-ZL-018，不合格品销毁台帐”。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程4.其他不合格品4.1中心化验室检验不合格的，超贮存期的，贮存、使用过程中发现不合格的（包括物料、中间产品、成品）：接到不合格“检验报告书”或“停用通知单”后，由仓库保管员（或车间中间站管理人员车间中间站管理人员）将其状态标志更换为红色红色“不合格不合格

9、”状态标志状态标志，每个包装单位放置每个包装单位放置红色“SOR-ZL-045，不合格品标签不合格品标签”，并放置于规定的不合不合格品库格品库，单独隔离存放单独隔离存放，同时由仓库保管员（或车间中间站管理人员）填写“SOR-ZL-016，不合格品处理报告单”，物料部（或生产部）和质量负责人签署处理意见，仓库保管员（或车间中间站管理人员）按处理意见处理，填写“SOR-ZL-017，不合格品管理台账”，报废处理的须填写“SOR-ZL-014，不合格品销毁单”，按相应的销毁方式进行销毁，并详细填写“SOR-ZL-018，不合格品销毁台帐”。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管

10、理规程三、三、不合格品的销毁程序不合格品的销毁程序1由不合格品销毁申请部门的工序负责人填写 “SOR-ZL-014，不合格品销毁单”，注明不合格品，经车间负责人签字确认，并经部门负责人或生产调度副主任签字初审。2.经部门负责人或生产调度副主任初审的不合格品销毁单报品管部终审，且经品管部负责人或QA主任签字确认，依据本规程签署不合格品的销毁方法。3.不合品销毁申请部门依据品管部签署的销毁方式进行销毁，销毁过程需QA监督。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程四、不合格品的销毁方法四、不合格品的销毁方法1.不合格原辅料、包装材料的销毁1.1中药材：破坏后掺入垃圾中。1.

11、2中药材提取物、原料药、辅料：掺入垃圾中。1.3明胶空心胶囊：带公司标识的加水溶解后作废弃物处理，无公司标识的直接作废弃物处理。1.4印刷包装材料【包括说明书、包装盒、包装箱、药品包装用铝箔、药品包装用复合膜（袋）、封口签、高密度聚乙烯瓶、口服液瓶盖、口服液托架、吸塑包装盒等】破坏后作废品处理。1.5非印刷包装材料作废品处理。2.生产过程中不合格的中间产品、废弃产品及包材的销毁SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程2.1提取车间2.1.1成品膏、包结物：掺入垃圾中。2.2固体车间2.2.1制粒、过筛、总混工序产生的废弃物：掺入垃圾中。2.2.2压片、包衣、胶囊填充产

12、生的废弃物（含囊壳）：破坏后掺入垃圾中。2.2.3中间产品：颗粒掺入垃圾中，素片、包衣片破坏后掺入垃圾中。2.2.4泡罩工序废弃聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔、废弃药片、胶囊：A 调试设备的空白聚氯乙烯固体药用硬片、正常生产的废边、不合格品回收产品后的空板：作废品处理。B调试设备的覆药品包装用铝箔空板（已裁切）：破坏后作废品处理。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程C 泡罩工序废弃药片、胶囊（含囊壳）：破坏后掺入垃圾中。2.2.5分装工序废弃药品包装用复合膜：正常生产的废边作废品处理；试机或正常生产调机产生的药品包装用复合膜（袋）：由生产工序破坏后作废品处理

13、。2.3包装车间2.3.1包装过程中废弃的外包装材料（含包装箱、包装盒、说明书、封口签、药品包装用复合袋、高密度聚乙烯瓶等）破坏后作废品处理；挑出的不合格品：产品回收破坏后掺入垃圾中，内包材作废品处理。2.4外用制剂车间2.4.1灌装过程中废弃的铝制药用软膏管：空铝制药用软膏管压扁后作废品处理；因装量差异不合格的含药铝制药用软膏管：回收药品后作废品处理。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程2.4.2未灌装的中间产品：掺入垃圾中。2.5口服液体车间2.5.1灌装工序废弃口服液瓶、瓶盖：废弃口服液瓶作废弃物处理；废弃瓶盖破坏后作废品处理。2.5.2未灌装的中间产品：倒

14、入下水道。3.不合格的成品的销毁3.1口服固体制剂：回收的产品破坏后掺入垃圾中；内、外包材（聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔、药品包装用复合膜、药品包装用复合袋、说明书、包装盒、包装箱）破坏后作废品处理。3.2口服液体制剂：回收的产品（含内包材）破坏后作废弃物处理；包装箱、包装盒、说明书破坏后作废品处理。3.3外用制剂：回收的产品（含内包材）破坏后作废弃物处理；外包材包装箱、包装盒、说明书破坏后作废品处理。SMP-ZL-008-01不合格品处理管理规程不合格品处理管理规程4.中心化验室取样的样品、品管部留样的样品及研发部中试的不合格品按照生产处理方法进行销毁。5.说明5.1印刷包装材料5.

15、1.1印有公司名称及相关信息的包装材料，如口服液瓶盖及口服液托架印有明仁商标。5.1.2 印有产品相关信息的包装材料，如包装盒、说明书等。5.2 非印刷包装材料：未印有公司名称及相关信息和产品相关信息的包装材料。SMP-ZL-009-01中间产品贮存期管理规程中间产品贮存期管理规程一、中药材水提液，在放液结束后需在36小时内完成浓缩；中药材醇提液，在放液结束后需在48小时内完成浓缩；提取所得的半成品膏，置于不锈钢桶或塑料桶内密封冷库贮存，温度2 10，贮存期最长不超过5天；制粒用的配浆液，在配浆结束后需在60小时内完成制粒。二、提取所得的成品膏、包结物，置于不锈钢桶或塑料桶内密封，冷库贮存，温

16、度2 10，贮存期最长不超过20天。三、口服液配液、精滤后在36小时内灌封、灭菌；软膏剂配制后在48小时内灌装；胶囊剂的填充和包装、片剂的压片和包衣，用双层塑料袋密封包装，存放条件同其成品，贮存期最长不超过15天。SMP-ZL-009-01中间产品贮存期管理规程中间产品贮存期管理规程四、制粒后的颗粒到总混前，用双层塑料袋密封包装，贮存条件同其成品，贮存期最长不超过30天。五、总混后的颗粒到压片前，用双层塑料袋密封包装，贮存条件同其成品，贮存期最长不超过3个月。待装囊的颗粒、待包装的片剂、待分装的颗粒剂到成品分装前，用双层塑料袋密封包装，贮存条件同其成品，贮存期最长不超过6个月。六、灭菌后待包装

17、的口服液到成品包装前，贮存条件同其成品，贮存期最长不超过6个月。七、在贮存期间发现异常情况应及时复验。SMP-ZL-009-01中间产品贮存期管理规程中间产品贮存期管理规程八、说明 1.中间产品贮存期限的计算是指从中间产品生产结束之日起计算，截止到贮存期满的前一天。 贮存期限截止日期=中间产品生产结束日期+贮存期-1；例如：某中间产品于7月1日生产结束，贮存期15天，则其贮存期限截止的计算日期为：1+15-1=15，则该中间产品贮存期限截止到7月15日。2.中间产品贮存期限借鉴于验证数据。在贮存期限内，发现问题及时修改。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程一、偏差

18、的定义一、偏差的定义偏差是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。这里指的“标准”指企业为实现药品质量而建立的各种技术标准。包括但不局限于物料、产品的分析检验标准。这里指的“程序”（指导文件）是广义“生产”活动的程序文件。二、偏差范围二、偏差范围根据发生偏差的内容界定偏差发生的范围，以便于偏差管理，包括人员、设备、物料、生产过程、文件、质量、环境及其他偏差。1.人员偏差：人员入职、转岗、调升时未经培训考核上岗等。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程2.设备偏差：生产用设备、仪器、仪表、计量器具等发生的偏差，如：出现故障；未经验证而使用；未经校验或超出检验有

19、效期；公用介质检测项目超出限度等。3.物料偏差：物料的接收、贮存、发放偏差，如：采购物料不符合质量标准；物料发放错误等。4.生产过程偏差：生产过程发生的偏差，如：人员操作不当引起跑料；文件未执行或执行错误；工艺时间、物料平衡、收率等工艺参数超出工艺规定范围；中间品、待包装产品、产品不符合质量标准；生产过程工艺条件发生偏移、变化；数据处理错误；生产指令错误等。5.文件偏差：文件制定、发放、回收时发生的偏差，如：文件制定、发放、回收错误；记录填写错误等。6.质量偏差：质量管理时发生的偏差，如：物料、产品放行不当等。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程7.环境偏差：生产

20、环境发生的偏差，如：洁净区尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、温湿度、压差超出规定范围等。8.其他偏差：上述七类偏差范围未包含的偏差。三、偏差分类三、偏差分类根据偏差对产品质量的潜在影响将偏差分为重大偏差、次要偏差和微小偏差三类。1.重大偏差：对产品质量造成不可挽回的影响，导致产品召回、报废。例如：物料漏配、错配且已投料；混药；已确认的抽检不合格或稳定性考察不合格产品等。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程2.次要偏差：对产品质量造成可挽回的影响，但需采取适当的解决措施后可继续生产，且生产出的产品符合质量标准且无潜在质量风险。例如：设备、厂房及设施故障、损坏等。3.微小偏差

21、：该类偏差发生后可以采取措施立即予以纠正、现场整改，无需深入调查即可确认对产品质量无实际和潜在影响。例如：生产前发现所领物料与生产不符且未进行进一步生产既采取退库；生产中由于设备不稳定、调试导致的物料补领；清场不合格，重新清场等。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程四、偏差处理原则四、偏差处理原则1.对重大偏差、次要偏差应评估其对本批次及相关批次产品质量的潜在影响。对重大偏差经调查分析后采取相应的召回或报废处理，并采取适当的措施杜绝类似事件的发生；对次要偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，次要偏差涉及的产品进行重点留样和稳

22、定性考察，以确认其质量在产品有效期内始终符合质量标准要求。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程四、偏差处理原则四、偏差处理原则2.对偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应有记录并立即报告主管人员及品管部，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由品管部会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。3.偏差调查报告应由品管部指定人员审核并签字，偏差及其处理情况应向质量受权人通报。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程4.应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。5.所有偏差处理必须不能影响最终产品质量。五、偏差处

23、理程序五、偏差处理程序 1.发生偏差时，偏差发生部位应进行初步调查，并立即采取适当的纠正措施，以减小负面影响。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程2.偏差发生部位负责人,填写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，写明偏差名称，偏差发现人，偏差发生部门，偏差发生工序（岗位），若涉及产品应写明名称、批号、数量，偏差范围，标准要求，偏差事件描述，偏差结果，偏差原因的调查与分析，偏差发生时立即采取的补救措施，交QA人员对偏差事件确认。偏差发现人可能是个人或单位，如：下工序或下工序人员；中心化验室或中心化验室检验员；本工序人员。品管部对偏差事件进行登记，填写“SOR-ZL-

24、019，偏差处理登记表”。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程3.经QA（QA主管）确认后，由偏差发生部位将“SOR-ZL-020，偏差处理单”上报其上级主管部门（即：偏差发生部门），上级主管部门对该偏差事件进行初步调查分析，并交予品管部，品管部负责人对偏差事件进行类型判定。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程4.品管部对偏差事件涉及的相关部门进行确认。重大偏差、次要偏差由品管部组织偏差涉及部门对偏差事件进行调查分析，并提出合理有效的解决措施，各部门负责人应在“SOR-ZL-062，偏差事件调查记录表”和“SOR-ZL-063，偏差事

25、件处理方案记录表”上签字确认。微小偏差无需进行深入调查,由偏差发生部门提出解决偏差的措施，QA追踪确定措施落实到位后，可直接关闭偏差处理程序。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程5.对重大偏差和次要偏差应由品管部负责人根据偏差调查情况及解决方案提出采取纠正和预防措施和（或）质量风险评估的意见。若需要启动纠正和预防措施和（或）进行质量风险评估的，应执行“SMP-ZL-017，纠正和预防措施的管理规程”和（或）“SMP-ZL-021，质量风险管理规程”，并将相关资料以附件形式附后。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程6.偏差发生部门依据偏

26、差处理方案制定该偏差事件处理方案的实施计划由部门负责人签字确认，并征得品管部负责人的处理意见。7.偏差发生部门组织偏差发生部位认真落实偏差处理程序。偏差涉及产品的，偏差影响部位的QA对偏差发生时本工序生产的当批次产品质量进行追踪，偏差发生部位QA对偏差处理程序的落实情况进行追踪，将追踪情况上报QA主管。SMP-ZL-010-01生产过程偏差管理规程生产过程偏差管理规程8.QA主管根据QA的追踪情况对偏差的处理结果进行确认和评价。未设置QA的部位由QA主管负责履行QA的职责。9.品管部负责人综合考虑偏差处理的过程及QA主管的评价意见，提出是否同意关闭偏差处理程序的意见，并提请质量负责人做出关闭偏

27、差处理程序的决定。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程一、物料试机包括：包装材料（内包装材料和外包装材一、物料试机包括：包装材料（内包装材料和外包装材料）、在产产品所用的原料药和辅料的试机（或试验）。料）、在产产品所用的原料药和辅料的试机（或试验）。二、物料试机原因二、物料试机原因1.物料供应商新增、变更。2.包装材料材质的变更。3.物料的生产工艺、原材料来源等的变更。4.生产设备的变更或新增，导致包装材料规格尺寸的变更。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程三、物料试机内容三、物料试机内容1.聚氯乙烯固体药用硬片：厂家提供的样品由中心化验室检验，检验

28、合格后生产部进行试机，试机具体内容为应无异味、无毛边波浪、光滑度、热封温度、热封情况、成型成泡等，样品合格后整批试用，投入生产后由生产部、品管部继续考察应无异味、无毛边波浪、光滑度、热封情况、成型成泡等。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程2.药品包装用复合袋：厂家提供的样品由中心化验室检验，检验合格后由品管部进行稳定性考察，考查内容为水分；样品合格后整批试用，投入生产后由品管部继续对其进行稳定性考察，考查内容为水分；生产部、品管部整批试用装袋、封口情况。3.药品包装用复合膜：厂家提供的样品由中心化验室检验，检验合格后生产部进行试机，试机具体内容为热封温度、热合程度、起层

29、情况等。试机后由品管部对其进行稳定性考察，考查内容为水分；样品合格后整批试用，投入生产后由品管部继续对其进行稳定性考察，考查内容为水分；生产部、品管部整批试用热封温度、热合程度、起层情况等。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程4.药品包装用铝箔：厂家提供的样品由中心化验室检验，检验合格后生产部进行试机，试机具体内容为热封温度、药品包装用铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片的热合程度、起层情况等。试机样品合格后生产部、品管部整批试用热封温度、热合程度、起层情况等。5.高密度聚乙烯瓶：厂家提供的样品由中心化验室检验，由生产部进行试机，试机内容为封口热合性，试机后由品管部对其进行稳定性考

30、察，考察内容为水分，样品合格后整批试用，投入生产后由品管部继续对其进行稳定性考察，考查内容为水分；生产部、品管部整批试用封口热合性。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程6.过滤板：厂家提供的样品由中心化验室检验，检验合格后由生产部考察内容为滤速、滤液澄清度、应不掉落异物等；品管部对成品膏进行溶化性和液体制剂澄清度的检验，样品合格后整批试用，由生产部、品管部继续考察滤速、滤液澄清度、应不掉落异物等，品管部继续对成品膏进行溶化性和液体制剂澄清度的检验。7.铝塑组合盖：厂家提供的样品由中心化验室检验，合格后生产部配合品管部对其瓶盖与瓶体的密封性进行考察，由品管部检漏，并继续进行

31、稳定性试验，样品合格后整批试用，生产部、品管部继续考察瓶盖与瓶体的密封性，品管部对产品进行稳定性考察。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程8.明胶空心胶囊：厂家提供的样品由中心化验室检验，合格后由生产部试机，试机内容为锁合程度、上机率等，样品合格后整批试用，由生产部、品管部继续考察锁合程度、上机率等。9.其他所有原料药、辅料样品：经中心化验室检验合格后，由研发部进行相关项目的考察，样品考察合格后整批试用，品管部、生产部跟踪生产情况。四、物料试机流程四、物料试机流程1.物料（样品）试机流程中心化验室对样品检验合格后物料部填写“SOR-ZL-021，物料（样品）试机申请表”品

32、管部填写试机内容、品管部负责人签字返回物料部，物料部将 “SOR-ZL-021，物料（样品）试机申请表”交生产部物料部、生产部、品管部协商实施地点、试机时间生产部负责人签字、SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程确认后将“SOR-ZL-021，物料（样品）试机申请表”交物料部根据物料（样品）试机时间 ，物料部将“SOR-ZL-021，物料（样品）试机申请表”及样品一同交相关工序生产部安排相关工序按照试机内容进行试机试机工序负责人、QA、物料部采购人员分别填写试机结果生产部负责人根据试机结果签署意见品管部负责人根据生产部试机结果签署意见（对试机符合要求的，且不需要进行稳定性考

33、察的，建议物料部首先采购2至3批的量进行试生产，试生产稳定后再大批量采购；对试机符合要求的，需要进行稳定性考察的，根据稳定性考察结果决定；对试机不符合要求的，不得进行物料采购）将试机申请表返回物料部物料部根据品管部意见决定是否采购。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程2.原料药、辅料样品试验流程中心化验室对原料药、辅料样品检验合格后物料部填写“SOR-ZL-023，原料药、辅料样品试验申请表”品管部填写试验意见返回物料部研发部签署有关项目考察的意见及试验内容物料部、研发部协商试验时间物料部将“SOR-ZL-023，原料药、辅料样品试验申请表”交研发部研发部安排相关人员试验

34、试验负责人填写试验结果研发部负责人根据试验结果签署意见品管部负责人根据研发部试验结果签署意见（对试验结果符合要求的，物料部可进行批量采购；对试验结果不符合要求的，不得进行物料采购）将试验申请表返回物料部物料部根据品管部意见决定是否采购。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程3.物料（大货）试机流程物料（样品）试机合格后物料部采购物料中心化验室对大货检验合格后物料部填写“SOR-ZL-024，物料（试生产）试机申请表”品管部填写试机内容、品管部负责人签字返回物料部，物料部将“SOR-ZL-024，物料（试生产）试机申请表”交生产部物料部、生产部、品管部协商实施地点、试机时间生

35、产部负责人签字、确认后将“SOR-ZL-024，物料（试生产）试机申请表”交物料部根据物料（样品）试机时间 ，物料部将“SOR-ZL-024，物料（试生产）试机申请表”及物料一同交相关工序生产部安排相关工序按照试机内容进行试机试机工序负责人、QA分别填写试机结果生产部负责人根据试机结果签署意见品管部负责人根据生产部试机结果签署意见返回物料部物料部根据品管部意见决定是否大批量进货。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程五、物料试机人员五、物料试机人员参加试机的人员包括：试机工序负责人、品管部QA、物料部采购人员，且必须以上人员都在现场的情况下方可试机；原料药、辅料试验由研发部

36、负责实施。六、试机后的产品及剩余物料（样品）的处理六、试机后的产品及剩余物料（样品）的处理1.生产部用正常产品进行物料（样品）试机的：试机后合格的产品可随正常产品流转；不合格品由生产工序按“SMP-ZL-008，不合格品处理管理规程”进行销毁处理。2.生产部用物料（样品）空机运行的：试机后的物料，由生产工序按“SMP-ZL-008，不合格品处理管理规程”进行销毁处理。3.试机后剩余的物料（样品），由物料部负责回收，及时转运出生产区，不得在生产区内存放。SMP-ZL-012-01物料试机管理规程物料试机管理规程七、现场试机的管理七、现场试机的管理1.在试机期间，车间应配合、协助，提供相应的人员、

37、场所和条件。2.在车间进行现场试验的人员，需严格按“SMP-WS-004，人员准入管理规程”要求执行，必须遵守有关的个人卫生要求、更衣程序及其他的规定。3.进入车间的物料必须按照相应的物料进入程序执行，需进洁净区的物料外包装应满足清洁、消毒的要求。4.现场试机过程中，必须遵守有关的设备操作、清场、环境卫生制度等。5.车间操作人员在参加现场试机时，必须按试机部门的要求进行，不得随意更改。6.进行现场试机时，未经批准不得动用其它设备、物品。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程一、洁净区的等级划分一、洁净区的等级划分1.依据药品生产质量管理规范（2010版）附录1“无菌药品

38、”洁净区等级划分标准，生产洁净区分为A级、B级、C级、D级四个等级。2.目前公司生产洁净区只有D级；检验洁净区为10000级下的局部100级。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程二、洁净区监测项目及监测频次二、洁净区监测项目及监测频次SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程注1：温度、湿度、压差：各生产车间于每工作日上午每工作日上午9 0010 00、下午下午14 0015 00分别监测1次，并做好记录；新制剂楼在线实时监测，记录数据。注2：1次/季指监测时间为每年的春节后、6月、国庆

39、节后和12月；1次/半年指监测时间为每年的4月和10月。 注3：表面微生物的监测：A级频次从“1次/批”与“1次/天”选择频次较大者，取样方法可选择棉签法或接触碟法，对于D级洁净区，在出现异常时需进行监测。注4：对于微生物限度检查洁净区，执行医药工业洁净室(区)悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法的现行国家标准（2010年版）进行监测悬浮粒子、浮游菌和沉降菌；SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程注5：如生产车间因故停产超过1个月，则停产期间停止洁净区的监测；待待恢复生产前，恢复生产前，生产车间对净化区进行生产车间对净化区进行清洁、消毒后清洁、消毒后，根据“SMP-ZL-

40、036，请验管理规程”填写两份请验单请验，一份请验单交动力班，请验项目为风速、风量、换气次数和照度；一份请验单交中心化验室，请验项目为悬浮粒子和沉降菌悬浮粒子和沉降菌。在空调运行期间，温度、湿度、压差按要求正常检测。动力班和中心化验室检测完毕后及时以书面形式将结果反馈给请验车间、工程部、品管部。风速、风量、换气次数、照度和悬浮粒子检测合格后方可进行生产，沉降菌检测合格后，产品方可放行。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程三、各监测项目标准三、各监测项目标准1.温度、湿度的控制1.1 温度、湿度监测标准（括号外为公司内控标准，括号内为国家标准）。洁净区温度和湿度以工作人

41、员穿着工作服有舒服感为宜，一般情况下，温度、湿度标准如下：A级、B级洁净区：温度2123（2024），相对湿度4757%（4560%）；C级、D级洁净区：温度1924（1826），相对湿度为4763%（4565%）。特殊情况：对温度、湿度有特殊要求时（如易吸潮颗粒填充工序、分装工序、压片）应根据工艺情况另行制定。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程1.2 温度、湿度的调控使用部门发现温度、湿度达不到内控标准时，须立即通知工程部动力班，动力班应及时按照“SOP-CZ-851，空调净化系统标准操作规程”调整温度、湿度，使其符合标准。1.3 温度、湿度超过国家标准的偏差控制

42、如果生产时，使用部门发现洁净区内的温度、湿度已经达到或超出标准范围时，则上报工程部、生产部、品管部。工程部、生产部、品管部依据“SMP-ZL-010，生产过程偏差管理规程”进行偏差管理，并由偏差发生部位填写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，并存档。根据现场情况、生产品种进行评估，根据评估结果决定是否停止生产，若需停产，对在生产的产品立即封存；工程部动力班应及时按照相关操作规程调整温度、湿度，使其符合标准；SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程2.压差的控制2.1压差的监测标准（括号外为公司内控标准，括号内为国家标准）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不

43、低于12Pa（10Pa）。空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室应保持-5Pa（相对负压）。2.2压差的调控使用部门发现压差达不到内控标准时，须立即通知工程部动力班，动力班应及时按照“SOP-CZ-851，空调净化系统标准操作规程”调整压差，使其符合标准。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程2.3压差超过国家标准的偏差处理如果生产时，洁净区内的压差已经达到或超出标准范围时，则上报工程部、生产部、品管部，并立即停止生产，对在生产的产品立即密封；动力班应及时按照相关操作规程调整压差，使其符合标准；同时依据“SMP-ZL-010，生产过程偏差管理规程”进行偏差管理，并填

44、写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，并存档。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程3.1风量、风速、换气次数监测标准本规程依据：“医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）”表9.3.4 空气洁净等级和送风量（静态）（见附件3）确定风量、风速、换气次数的监测标准如下： A级、B级洁净区：应为单向流，测定风速，0.20.5m/s； C级洁净区：换气次数不低于25次/h； D级洁净区：换气次数不低于15次/h；SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程3.2风量、风速、换气次数的调控动力班发现风量、风速、换气次数超出标准时，则应立即上报工程

45、部、生产部、品管部。生产部、品管部根据现场情况、生产品种进行综合评估。根据评估结果决定是否停止生产，若需停产，对在生产的产品立即封存；工程部动力班应及时按照相关操作规程调整，使其符合标准；依据“SMP-ZL-010，生产过程偏差管理规程”进行偏差管理，填写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，并存档。4.照度的控制主要工作室的照度不低于300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。当照度达不到标准时，应及时更换照明设施。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程5悬浮粒子监测标准5.1悬浮粒子监测标准：悬浮粒子监测警戒限度、纠偏限度和内控标准如下表1：不同洁净度级

46、别的洁净区悬浮粒子最大允许数（个/m）标准。5.2 悬浮粒子达到警戒限度时的调控措施中心化验室检验员检测发现洁净区悬浮粒子达到或超过警戒限度，但未达到纠偏限度时，应立即上报品管部，品管部通知工程部、生产部，并采取以下措施：SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程5.2.1中心化验室根据“SMP-ZL-505，检验结果超标、超常调查处理规程”，调查处理。5.2.2工程部依据相应标准操作规程检查调整空调净化系统，使其符合标准。5.2.3生产部检查生产洁净区（清场应彻底，无粉尘残留，地面无破损），如不符合规定时，应进行再次清洁。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区

47、监测管理规程5.2.4生产部检查洁净区的使用情况（洁净区清洁、人员准入、物料准入及气锁间使用等），若不符合规定，则进行培训考核，合格后上岗。5.2.5中心化验室对清洁后的洁净区空间的悬浮粒子进行检测，确定清洁后应符合规定，若不符合应重新调查、整改，直至符合规定。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程5.3 悬浮粒子达到纠偏限度时的调控措施中心化验室检验员检测发现洁净区悬浮粒子达到或超过纠偏限度，但未达到内控标准时，应立即上报品管部，品管部通知工程部、生产部，并采取以下解决措施：5.3.1生产部通知车间立即停产并进行调查；5.3.2 采取本规程第三项下5.2项下“悬浮粒子

48、达到警戒限度时的调控措施”。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程5.4 悬浮粒子超出国家标准时的偏差控制中心化验室检验员检测发现悬浮粒子达到或超出内控标准范围时，应立即上报品管部，品管部通知工程部、生产部等相关部门采取本规程第三项下5.3 项下“悬浮粒子达到纠偏限度时的调控措施”。依据“SMP-ZL-010，生产过程偏差管理规程”进行偏差管理，填写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，并存档。6.微生物监测标准6.1微生物监测标准：微生物动态监测警戒限度、纠偏限度和内控标准如上表2：不同洁净度级别的洁净区微生物监测的动态标准。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规

49、程洁净区监测管理规程6.2 微生物达到警戒限度时的调控措施中心化验室检验员检测发现微生物达到或超过警戒限度，但未达到纠偏限度时，应立即上报品管部，品管部通知工程部、生产部，并采取以下措施：6.2.1中心化验室根据“SMP-ZL-505，检验结果超标、超常调查处理规程”，调查处理。6.2.2工程部依据相应标准操作规程检查调整空调净化系统，使其符合标准。6.2.3生产部检查地漏应有水封，并按地漏清洗、消毒规程严格执行。6.2.4生产部检查消毒剂应在有效期内，若超出有效期则应立即更换。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管理规程6.2.5生产部对不合格的房间、部位重点清洁、消毒，清

50、洁、消毒方法见“SOP-WS-001，厂房、设施清洁消毒标准操作规程”， 并加强清洁后的检查工作。6.2.6生产部检查相关人员对洁净区管理制度及相关标准操作规程的执行情况，若不符合规定，则进行相应培训，考核合格后上岗。6.2.7中心化验室对整改部位的微生物情况进行检测，确定整改后应符合规定，若不符合应重新调查、整改，直至符合规定。6.3 微生物达到纠偏限度时的调控措施中心化验室检验员监测发现微生物达到或超过纠偏限度时，但未达到内控标准时，应立即上报品管部，品管部通知工程部、生产部，并采取以下措施：6.3.1车间立即停产，并进行清洁、消毒。SMP-ZL-014-01洁净区监测管理规程洁净区监测管

51、理规程6.3.2采取6.2项下“微生物达到警戒限度时的调控措施”。6.4 微生物超过国家标准时的偏差控制6.4.1立即采取本规程第三项下6.3项下“微生物达到纠偏限度时的调控措施”6.4.2 对本检测周期内，所有批次产品进行微生物复检，每个批号取3个样品，若其中一个样品不符合规定即判定该批产品为不合格品，并对已售出产品进行召回。6.4.3 对该偏差情况的应依据“SMP-ZL-010，生产过程偏差管理规程”进行偏差管理，并填写“SOR-ZL-020，偏差处理单”，并存档。四、监测记录的存档四、监测记录的存档各监测责任部门完成一个监测周期（月、季度、半年、一年）的监测后，于次月10日前将监测记录交

52、品管部归档保存。品管部按照监测周期造册建档备查。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程一、变更的定义一、变更的定义：指批准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等方面提出的涉及来源、方法、控制条件的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。变更是最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统密切联系。二、变更的基本要求：二、变更的基本要求：1.建立变更控制系统，对所有影响产品质量或产品的验证状态

53、的变更进行评估和管理。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程2.所有原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等的变更，需提出变更申请，相关人员进行评估、审核、批准和实施。品管部应指定专人负责变更落实。3.对产品质量有影响的变更都应评估其对产品质量或产品验证状态的潜在影响。可以根据变更的性质、变更范围、对产品质量的影响程度、对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类（次要、主要、重大变更），判断变更所需的验证、额外检验以及稳定性考察应有科学依据。4.与产品质量或产品的验证有关的变更经申请部门提出变更申请后，应由品管部及受变更涉及

54、的部门（如生产部、物料部、工程部、研发部等）进行评估、审核，品管部负责人批准，由品管部变更负责人根据各部门变更计划制定变更实施总计划，明确实施变更的职责分工。各部门根据批准的实施计划和时限执行相关任务，品管部负责监督实施情况，变更实施应有相应的完整记录。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程5.改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，应对变更实施后三个批次的产品质量进行评估，如果变更影响产品的有效期，还应当对其进行稳定性考察。6变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更

55、不能正式实施。7.变更实施时，应确保与变更相关的文件已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品。8.变更实施前，要对相关人员进行培训。9.品管部保存所有变更文件及记录。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程三、变更的分类三、变更的分类根据变更对生产工艺和产品质量（包括中间产品）的影响程度，变更分为类、类、类变更。类：次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。类：主要变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生影响。类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生影响。1.类变更：企业自己

56、控制，不需要经药品监督管理部门备案或批准。 1.1 GMP文件的变更：包括文件和记录。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程1.2物料供应商的新增和变更1.2.1正常生产用物料供应商的变更：包括辅料、内包装材料、中药饮片生产商，中药材经营商，培养基生产商，铝塑复合袋生产商。1.2.2 研发用物料供应商的新增：包括原料、辅料、内包装材料、中药饮片生产商，中药材经营商。1.3包装材料（包括内、外包装材料）上印刷的非法定文字、颜色、图案和尺寸、材质等的变更。1.4检验方法的变更：包括取样方法、条件的变化，对照品配制方法的变化，检验仪器型号的改变等。1.5质量标准的变更：包括原辅料

57、、包装材料、中间产品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程1.6稳定性方案的改变：包括检验项目的改变、检验频次的改变等。1.7注册批件之外的工艺参数的变更。1.8生产过程监控点的改变。1.9生产计划变更。1.10已验证的清洁、消毒方式的改变。1.11 清洁剂、消毒剂的改变。1.12产品上市、撤市。1.13检测设备的改变：包括高效液相色谱仪、气相色谱仪、紫外分光光度计、薄层色谱扫描仪等主要检验设备的变更。1.14生产设备，关键零部件的改变。1.15设备新增、改造（含工艺管道）、设备大修、报废。SMP-ZL-016-01

58、变更控制管理规程变更控制管理规程1.16水系统的变更：饮用水、冷冻水、纯化水、循环水设备、贮水设施材质、纯化水管路及用水点改变等。1.17 真空系统的相关改变。1.18压缩空气系统：包括直接接触药品的气体过滤器的改变，用气点改变等。1.19净化空调系统的变更：包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供应商的改变。1.20关键岗位人员变更：车间班组长、设备操作人员；生产部、品管部、物料部、工程部主要管理人员的改变。1.21厂房布局变更：包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材

59、料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变，改变洁净区内地漏等。SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程1.22其他不需要经药品监督管理部门备案或批准变更。2.类变更：企业要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报山东省或济南市食品药品监督管理部门备案。3.类变更：这类变更必须按照法规要求报国家食品药品监督管理部门批准。责任部门变更内容生产部1.注册批件之外的工艺参数的变更；2.生产计划变更；3.已验证的清洁、消毒方式的改变；4.清洁剂、消毒剂的改变；5.生产设备，关键零部件的改变；6.设备新增。物料部1.物料供应商的新增和变更；2.包装材料（包括内、外包材）上印刷的非法定文

60、字、颜色、图案和尺寸、材质等的变更。品管部1.GMP文件的变更；2.检验方法的变更；3.质量标准的变更；4.稳定性方案的改变；5.生产过程监控点的改变；6.产品上市、撤市；7.检测设备的改变。工程部1.水系统、真空系统、空调净化系统、压缩空气系统的新增或改造；2.水系统、真空系统、空调净化系统、压缩空气系统增加使用点；3.改造（含工艺管道）、设备大修、报废；4.厂房布局的变更；5.新设备或原有设备的变更导致内包材尺寸的变更。人力资源部1.各部门关键岗位人员的变更。备注其他类根据具体变更内容由品管部确定提出申请责任部门SMP-ZL-016-01变更控制管理规程变更控制管理规程四、变更程序四、变更