国家GCP1课件

1、国家gcp1临床药学教研室临床药动学研究蒋学华蒋学华四川大学华西药学院四川大学华西药学院国家gcp1临床药学教研室提提 要要什么是临床药动学？什么是临床药动学？临床药动学有哪些研究内容？临床药动学有哪些研究内容？临床药动学研究与药物临床应用有何关系？临床药动学研究与药物临床应用有何关系？新药临床药动学研究有哪些基本要求？新药临床药动学研究有哪些基本要求？新药临床药动学研究记录与保存文件有哪新药临床药动学研究记录与保存文件有哪些要求？些要求？国家gcp1临床药学教研室内 容1 药动学与临床药动学的概念药动学与临床药动学的概念2 临床药动学研究的基本内容临床药动学研究的基本内容 3 新药临床药动学

2、研究的基本内容新药临床药动学研究的基本内容 4 临床药动学研究的意义临床药动学研究的意义5 新药临床药动学研究的试验设计新药临床药动学研究的试验设计6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测7 新药临床药动学研究的数据处理新药临床药动学研究的数据处理8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格认定格认定国家gcp1临床药学教研室1 药动学与临床药动学的概念药动学药动学(pharmacokinetics) ： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。体内动态变化规律的学科。

3、 临床药动学临床药动学 (clinical pharmacokinetics)： 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。学指标使临床药物治疗方案合理化。 国家gcp1临床药学教研室2 临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究；新药临床药动学研究；药物制剂生物等效性评价；药物制剂生物等效性评价；药物浓度与药物效应关系研究；药物浓度与药物效应关系研究；疾病对药

4、动学过程的影响研究；疾病对药动学过程的影响研究；合并用药对药物体内过程的影响研究；合并用药对药物体内过程的影响研究；给药途径对药物体内过程的影响研究；给药途径对药物体内过程的影响研究；治疗药物监测（治疗药物监测（tdm）；）；国家gcp1临床药学教研室2 临床药动学研究的基本内容注册分类注册分类1和和2的新药，需进行的新药，需进行期临床试验；期临床试验；注册分类注册分类3和和4的新药，应当进行人体药代动力的新药，应当进行人体药代动力学研究；学研究； 注册分类注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学研究；单次和多次给药人体药代动力学研究；

5、国家gcp1临床药学教研室2 临床药动学研究的基本内容注：注： 注册分类注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（份的药物；（5）新的复

6、方制剂；）新的复方制剂； 注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 注册分类注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制）已在国外上市销售的复方制剂剂 ；（；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 注册分类注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素

7、），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 国家gcp1临床药学教研室3 新药临床药动学研究的内容在新药在新药期临床试验中，进行期临床试验中，进行健康受试者健康受试者的药的药物动力学研究，包括物动力学研究，包括: :单次给药的药物动力学研究单次给药的药物动力学研究; ;多次给药的药物动力学研究多次给药的药物动力学研究; ;如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影响研究，以观察口服药物在饮食前

8、、饮食后给响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药物动力学特征变化，特别是食物对药物药的药物动力学特征变化，特别是食物对药物吸收过程的影响。吸收过程的影响。国家gcp1临床药学教研室3 新药临床药动学研究的内容在新药在新药期或期或期临床试验时，研究新药在期临床试验时，研究新药在相应病人相应病人体体内的药物动力学，主要内容有：内的药物动力学，主要内容有：单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响；态对新药体内过程的影响；新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，

9、则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究；的研究；国家gcp1临床药学教研室3 新药临床药动学研究的内容新药新药期或期或期临床试验时，还应根据新药药理学特期临床试验时，还应根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的研究：行如下内容的研究： 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；新药与其它药物在体内过程的相互作用研究； 新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）；龄等因素对药

10、物动力学规律的影响）； 群体或不同种族药物动力学的研究；群体或不同种族药物动力学的研究； 特殊人群的药物动力学研究；特殊人群的药物动力学研究； 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究国家gcp1临床药学教研室4 临床药动学研究的意义4.1 血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数与血药浓度密切相关的药动学参数4.3 给药方案设计的药动学基础给药方案设计的药动学基础国家gcp1临床药学教研室4.1 血药浓度与药物效应 治疗浓度范围治疗浓度范围(therapeutic range)是指有利是指有利的临床反应概率相对的高，而

11、不利的临床反应的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。概率相对的低的血药浓度区间。 有效血药浓度范围：最低有效浓度有效血药浓度范围：最低有效浓度（minimum effect concentration,“mec”）与最低毒性反应浓与最低毒性反应浓度度（minimum toxic concentration,“mtc”）之间的之间的血药浓度范围血药浓度范围。 国家gcp1临床药学教研室4.1 血药浓度与药物效应国家gcp1临床药学教研室4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数4.2.1 吸收速度常数吸收速度常数“ka ”吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量吸收速

12、度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。占给药部位剩留药量的分数。 4.2.2 消除速度常数消除速度常数“k”消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。的分数。4.2.3 生物利用度生物利用度“f”生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。速度与程度。国家gcp1临床药学教研室4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数4.2.4 表观分布容积表观分布容积“v” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积

13、。血药浓度溶解所需体液的理论体积。4.2.5 蛋白结合率蛋白结合率“p” 血液中药物血液中药物- -蛋白结合物占血液中药物总量的百蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。分率。4.2.6 清除率清除率“cl” 单位时间机体清除含药血浆的体积。单位时间机体清除含药血浆的体积。国家gcp1临床药学教研室4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.1 根据平均稳态血药浓度根据平均稳态血药浓度 计算给药计算给药剂量剂量x0 x0 csskvf cssclfssc国家gcp1临床药学教研室4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2 根据稳态时最大血药浓度根据稳态时最大血药浓度 与最小血药与最小血药浓度浓度 设计

14、给药方案设计给药方案静脉注射给药：静脉注射给药： 安全有效剂量安全有效剂量 x0（ ）v 安全剂量安全剂量 x0 v（1- e-k） 有效剂量有效剂量 x0 v（1- e-k）e-k ssmaxcssmaxcssmaxcssmincssmincssminc国家gcp1临床药学教研室4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2根据稳态时最大血药浓度根据稳态时最大血药浓度 与最小与最小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药方案 （2.303/k）lg（ ） -（2.303/k）lg（1-x0v ） （2.303/k）lg（1x0v ） ssmaxcssmaxcssmaxcssmincssmincss

15、minc国家gcp1临床药学教研室4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2根据稳态时最大血药浓度根据稳态时最大血药浓度 与最小与最小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药方案血管外给药：血管外给药： x0 v（1-e-k）fe-ktm x0 v(kak)(1-e-k)fkae-k tm(2.303/k)lg( )ssmincssmincssmincssmaxcssmaxcssmaxc国家gcp1临床药学教研室4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.3根据稳态时血药浓度根据稳态时血药浓度 设计静脉滴设计静脉滴注给药方案注给药方案 = k0 / kvsscssc国家gcp1临床药学教研室5 新药

16、临床药动学研究的试验设计常规的药动学研究试验设计：常规的药动学研究试验设计：p7072 5.1 gcp5.1 gcp要求要求 5.2 5.2 受试药物的要求受试药物的要求 5.3 5.3 受试者的选择受试者的选择 5.4 5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法 5.5 5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定国家gcp1临床药学教研室5.1 gcp要求要求临床药物动力学试验是新药的临床试验临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必内容，受试对象是人。因此，全过程必须贯彻须贯彻gcp的精神与赫尔辛基宣言精神，的精神与赫尔辛基宣言精神，课题研究方案必须经

17、负责该课题单位的课题研究方案必须经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。试者的保护。国家gcp1临床药学教研室5.2 受试药物的要求受试药物的要求药品注册管理办法第三十二条药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当临床研究用药物，应当在符合在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的车间制备。条件的车间制备。制备过程应当严格执行制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的的要求。要求。药品注册管理办法第三十三条药品注册管理办法第三十三条

18、申请人可以按照国家申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用于临床研究。格后方可用于临床研究。申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。最好是进行最好是进行期临床耐受性试验的同批药品。期临床耐受性试验的同批药品。 国家gcp1临床药学教研室5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床选择经病史

19、调查和体检证明的正常健康选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验；者作受试者进行试验；当药物毒性过大，有可能对受试者身心当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病人作受的，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在试者，并在、期临床试验时完成。期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。药物、具有较大依耐性的镇痛药等。国家gcp1临床药学教研室5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床受试者性别应该是男女兼有。受试者性别

20、应该是男女兼有。年龄以年龄以18 45岁为宜。岁为宜。体重在标准体重（体重在标准体重（110%）以内）以内标准标准体重（体重（kg）：（身高）：（身高cm - 80 ）0.7或身或身高（高（cm）-1700.662或体重指数或体重指数bmi在在2024范围内范围内bmi：体重（：体重（kg）身高（身高（m）2。不吸烟、不嗜酒。不吸烟、不嗜酒。国家gcp1临床药学教研室5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床不宜作为受试者的对象包括：不宜作为受试者的对象包括：体检不正常者；体检不正常者；病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史

21、及与试验药物作用有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者；关的病史者；儿童、妊娠妇女及经期妇女；儿童、妊娠妇女及经期妇女；adis(hiv)病毒感染者和药物滥用者；病毒感染者和药物滥用者；三个月内的献血者及试验采血者；三个月内的献血者及试验采血者；试验前两周使用过药物者。试验前两周使用过药物者。国家gcp1临床药学教研室53 受试者的要求受试者的要求、期临床期临床进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过程的影响研究的受试者为肝、肾功能受程的影响研究的受试者为肝、肾功能受损的病人。损的病人。进行老年生理特点对药物体内过程的影进行老年生理特点对药物体内过程

22、的影响研究的受试者为响研究的受试者为6065岁老年人。岁老年人。国家gcp1临床药学教研室5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法给药剂量：给药剂量：根据根据期临床耐受性试验结果和期临床耐受性试验结果和期临床期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求量，通常要求2 3个剂量组。当分析技术个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于人的最大耐受剂量。人的最大耐受剂量。给药方法：给药方法：p71国家gcp1临床药学教研室5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定取血时间应注意各时相的时间点

23、分布。血管内取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲时间曲线峰前部至少取线峰前部至少取4个点，峰后部取个点，峰后部取6或或6个以上个以上的点，一般共为的点，一般共为1113个采样点。实验期应大个采样点。实验期应大于被测定药物于被测定药物t1/2的的3 倍以上或检测至倍以上或检测至1/10cmax以后的血药浓度。以后的血药浓度。为使采样点尽量合理，通常需要进行预试

24、验，为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，可根据预试验结果调整设计方案。可根据预试验结果调整设计方案。 国家gcp1临床药学教研室5 新药临床药动学研究的试验设计常规的药物动力学研究试验设计：常规的药物动力学研究试验设计： 给药剂量！给药剂量！ 试验取样时间点确定！试验取样时间点确定！特殊目的的临床药物动力学研究：特殊目的的临床药物动力学研究： 受试者分组与试验取样时间点确定！受试者分组与试验取样时间点确定！ 适宜的对照设置适宜的对照设置国家gcp1临床药学教研室6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测药动学研究中常用的生物样品：药动学研究中常用的生物样品：血液、血清、血浆、尿液

25、、唾液及各种组织匀浆血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆生物样品中药物检测的特点生物样品中药物检测的特点: :浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得获得生物样品中药物检测方法的基本要求生物样品中药物检测方法的基本要求: :良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范围；足够的准确度与精密度围；足够的准确度与精密度国家gcp1临床药学教研室6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测方法首选色谱法方法首选色谱法评价评价特异性（空白、对照品、对照品特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品）空白、

26、样品）标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（ 5个点、包含全部样品浓度、个点、包含全部样品浓度、r：0.99）精密度（精密度（rsd15%、loq附近附近20% ）准确度：准确度：方法回收率（方法回收率（85%115%、 loq附近附近80% 120% ）萃取回收率（萃取回收率（50%）最低定量限（最低定量限（limit of quantitation , loq1/10 cmaxcmax )样品稳定性（冰冻、冻融）样品稳定性（冰冻、冻融）方法质量控制（方法质量控制（sd20%）国家gcp1临床药学教研室7 新药临床药动学研究的数据处理7.1 数据的权重数据的权重7.2 室模型及其选择室模型

27、及其选择7.3 动力学参数的获取与解释动力学参数的获取与解释7.4 试验结果的统计分析试验结果的统计分析国家gcp1临床药学教研室7.1 数据的权重数据的权重由实验获得的血药浓度由实验获得的血药浓度cici，均需用非线，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性。通常此过程要求数据的方差应属齐性。通常情况下，实验数据的方差是非齐性的，情况下，实验数据的方差是非齐性的，在采用最小二乘法运算前，需首先对数在采用最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。据进行权重。国

28、家gcp1临床药学教研室7.2 室模型及其选择室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药物动力学数据的方法。变化过程，以处理药物动力学数据的方法。single compartment modeltwo compartment model multic compartment model室模型的特点：相对性；客观性；抽象性室模型的特点：相对性；客观性；抽象性国家gcp1临床药学教研室

29、7.2 室模型及其选择一室模型一室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c = c0e-kt静脉滴注给药：静脉滴注给药：c = k0/kv（1- e-kt）血管外给药：血管外给药： 0()aktk taak fxceev kk国家gcp1临床药学教研室7.2 室模型及其选择二室模型二室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c = ae- t be- t 血管外给药：血管外给药：c = a1e- ta2e- ta3e-kat非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程）非线性药物体内浓度变化规律（米氏方程） - dc/dt = vmc/(km + c)vm：理论上的体内药物最大消除速度：理论上的体内药物最大消除速度km：米氏常数。消除速度为：米氏常数。消除速度为1/2 vm时的血药浓度时的血药浓度国家gcp1临床药学教研室7.2 室模型及其选择非室模型简介非室模型简介 零阶矩零阶矩 s0: auc0 一阶矩一阶矩 mrt:平均驻留时间。药物从体内消除剂量的平均驻留时间