第二章遗传的细胞与分子基础

1、medical genetics department, whu主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学医学遗传学系系medical genetics department, whudr. luo daji 本章节重点本章节重点vlyon假说及假说及x染色体的剂量补偿效应染色体的剂量补偿效应v人类性别决定的染色体机制人类性别决定的染色体机制v遗传印迹遗传印迹v基因突变基因突变medical genetics department, whudr. luo daji 一、染色质与染色体一、染色质与染色体染色质染色质(chromatin) 1882，flemming 第一节 medical

2、genetics department, whudr. luo daji 常染色质和异染色质常染色质和异染色质常染色质常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。染色质。异染色质异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。性的染色质。medical genetics department, whudr. luo daji 异染

3、色质的分类异染色质的分类结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性端粒区，不具有转录活性 。兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。凝缩状态的染色质。medical genetics department, whudr. luo daji 染色单体染色单体(chromatid)着丝粒着丝粒(centromere)主缢痕主缢痕(primary constriction)短臂短臂(p

4、) & 长臂长臂(q) 端粒端粒(telomere)副缢痕副缢痕(secondary constriction)随体随体(satellite)二、人类染色体二、人类染色体medical genetics department, whudr. luo daji 根据根据denver体制，按体制，按相对长度相对长度、臂率臂率和和着丝粒指数着丝粒指数把把人类人类46条染色体分为条染色体分为23对，对，7个组。其中个组。其中122对为男女共对为男女共有，称为常染色体有，称为常染色体(autosome)，另一对与性别有关，在组成，另一对与性别有关，在组成上男女有所不同，称为性染色体上男女有所不同

5、，称为性染色体(sex chromosome)。xx代代表女性，表女性，xy代表男性。代表男性。丹佛体制丹佛体制：1960年，在美国年，在美国denver召开了第一届国际细胞召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确定正常人有丝分裂染色遗传学会议，讨论并确定正常人有丝分裂染色体的标准命名体制。体的标准命名体制。medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 核型核型：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。核型分析核型分析：将待

6、测细胞的全套染色体按照：将待测细胞的全套染色体按照denver体制配体制配对、排列后，分析确定其是否与正常核型的对、排列后，分析确定其是否与正常核型的异同，称为核型分析异同，称为核型分析(karyotype analysis)。medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 臂比臂比：染色体短臂与长臂长度之比，：染色体短臂与长臂长度之比，p/q。人类染色体人类染色体 染色体参数染色体参数着丝粒指数着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比，：短臂占整条染色体长度的百

7、分比， 即即p/(p+q)100 相对长度相对长度：某条染色体长度占一套染色体长度总和的：某条染色体长度占一套染色体长度总和的百分比。百分比。medical genetics department, whudr. luo daji x染色质染色质(x-chromatin) 1949年，年，barr在雌猫神经在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。后来在其它雌性雄猫中见不到。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质异的结构，称为性染色质(x染色染色质或质或barr小体小体)。性染色质性染色质(sex ch

8、romatin)medical genetics department, whudr. luo daji lyon假说假说, x染色体失活假说染色体失活假说, 1961lyon假说假说1. 雌性哺乳动物体内仅有一条雌性哺乳动物体内仅有一条x染色体有活性，另一条在染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为x染色质。染色质。2. 失活发生在胚胎早期失活发生在胚胎早期(人胚第人胚第16天天)，此前，此前2条条x染色体都染色体都有活性。有活性。3. x染色体的失活是随机的，但是是恒定的。染色体的失活是随机的，但是是恒定的。medical gene

9、tics department, whudr. luo daji 由于雌性细胞中的两条由于雌性细胞中的两条x染色体中的一条发生异固染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条一条x染色体保持转录活性，使两性染色体保持转录活性，使两性x连锁基因产物的量连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为保持在相同水平上，这种效应称为x染色体的染色体的剂量补偿剂量补偿 (dosage compensation)。人类染色体人类染色体 剂量补偿剂量补偿medical genetics department, whudr. luo

10、 daji y染色质染色质(y-chromatin) 正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个强荧光小体，称为强荧光小体，称为y染色质。染色质。medical genetics department, whudr. luo daji 性染色体学说性染色体学说: 性染色体性染色体(x和和y)在性别决定中起核心作在性别决定中起核心作用，人类性别是受精时由精子和卵子中用，人类性别是受精时由精子和卵子中的性染色体决定的。的性染色体决定的。三、人类性别决定的染色体机制三、人类性别决定的染色体机制y染色体决定睾丸的形成，染色体决定睾丸的形

11、成，y染色体短臂上有一个决定染色体短臂上有一个决定男性的基因男性的基因睾丸决定因子睾丸决定因子(tdf)。sry (sex-determining region of y)medical genetics department, whudr. luo daji 四、配子发生和减数分裂四、配子发生和减数分裂配子发生配子发生medical genetics department, whudr. luo daji 减数分裂减数分裂是产生配子的一种特殊的连续两次细胞分裂，在生殖是产生配子的一种特殊的连续两次细胞分裂，在生殖细胞成熟过程中，细胞成熟过程中，dna复制一次，细胞连续分裂两次，结复制一次，细

12、胞连续分裂两次，结果形成的果形成的4个配子的染色体的数目只有原来母细胞的一半。个配子的染色体的数目只有原来母细胞的一半。构成减数分裂的两次连续分裂，通常称为第一次减数构成减数分裂的两次连续分裂，通常称为第一次减数分裂分裂(减数分裂减数分裂)和第二次减数分裂和第二次减数分裂(减数分裂减数分裂)，都可以，都可以再细分为前期、中期、后期和末期。再细分为前期、中期、后期和末期。减数分裂的意义减数分裂的意义 1. 自由组合与交换自由组合与交换 2. 减数分裂与受精减数分裂与受精medical genetics department, whudr. luo daji 高度重复序列高度重复序列中度重复序列中

13、度重复序列多基因家族多基因家族拟基因拟基因一、染色体的分子组成一、染色体的分子组成单一序列单一序列(unique sequence)重复序列重复序列(repetitive sequence)第二节 medical genetics department, whudr. luo daji 基因基因 (gene) 遗传因子，最小的遗传单位 4种碱基按照一定顺序排列的dna片段 人类一共有 2-2.5 万个基因基因组基因组 (genome) 人类所有遗传信息 每个体细胞包含父源和母源2个基因组 人类基因组 2.91109bp二、真核基因的分子结构特征二、真核基因的分子结构特征medical gene

14、tics department, whudr. luo daji exonintron t a t a aatathogness boxgt ag lawgc box ggcgggcaat box g g c a a t c actmedical genetics department, whudr. luo daji caattaat转转录录起起始始转转录录终终止止翻译起始密码翻译起始密码atg翻译终止密码翻译终止密码taa、tga tagpoly a信号信号外显子 1外显子 2外显子 3内含子 1内含子 2启动子区域53medical genetics department, whudr.

15、 luo daji v能转录、并存在于成熟rna中的序列称为外显子(exon) v能转录、但不存在于成熟rna中的序列称为内含子(intron)v结构基因都由若干个外显子和内含子组成vgt-ag法则：每个内含子的5端开始的两个核苷酸都是gt，3端末尾的两个核苷酸都是ag侧翼序列：基因的两侧有一段不被转录的序列侧翼序列：基因的两侧有一段不被转录的序列v 包括：启动子、增强子和终止子包括：启动子、增强子和终止子v 属顺式调控因子，称为调控序列属顺式调控因子，称为调控序列medical genetics department, whudr. luo daji 启动子启动子 (promoter)v通常

16、位于基因转录起点上游的通常位于基因转录起点上游的100bp范围内，是范围内，是rna聚合酶的结合聚合酶的结合部位，促进转录过程部位，促进转录过程v包括包括tata框或框或hogness框（框（tata box, hogness box）、）、caat框框（caat box）和）和gc框（框（gc box）终止子终止子 (terminator)v一段回文序列以及特定的序列，例如：一段回文序列以及特定的序列，例如：5-aataaa-3v是是rna停止工作的信号停止工作的信号增强子（增强子（enhancer）v启动子上游或下游的一段启动子上游或下游的一段dna序列序列v无明显的方向性，但具有组织特异

17、性无明显的方向性，但具有组织特异性v增强启动子转录的效率增强启动子转录的效率medical genetics department, whudr. luo daji 三、基因复制三、基因复制medical genetics department, whudr. luo daji 1. 复制子复制子(replicon)2. 半保留复制半保留复制(semiconservative replication)3. 半不连续复制半不连续复制三、基因复制三、基因复制medical genetics department, whudr. luo daji 四、基因表达四、基因表达基因表达：基因表达：dna序

18、列所携带的遗传信息，通过转录和翻序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。译形成具有生物活性的蛋白质的过程。medical genetics department, whudr. luo daji 对于任一个特定的基因，对于任一个特定的基因，dna双链分子中只有一条链双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链带有遗传信息，称为编码链(coding strand)，与之互补的称，与之互补的称为反编码链为反编码链(anticoding strand)。 1. 转录转录 转录转录 (transcription)：在：在rna聚合酶的催化下，以聚合酶的催化下，以dna的反编

19、码链为模板，按照碱基互补配对原则，以的反编码链为模板，按照碱基互补配对原则，以dntps为原为原料合成料合成rna的过程。的过程。(一一) 基因表达与调控基因表达与调控medical genetics department, whudr. luo daji 编码链：编码链：5 - atg aaa cga gtc tta tga -3反编码链：反编码链：mrna：3- tac ttt gct cag aat act -55- aug aaa cga guc uua uga -3medical genetics department, whudr. luo daji ochchochchch2o

20、ho hoo-oopcccnnhcnchn+nh2och3r1. 有效地封闭有效地封闭 rna 5 端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了水解酶的消化，增强了mrna的稳定性。的稳定性。戴帽戴帽：在在hnrna的的5端接上一个甲基化帽，即端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸甲基鸟嘌呤核苷酸(m7gpppx)。2. 为核糖体提供识别为核糖体提供识别mrna的信号，促进的信号，促进mrna和核糖体小亚基的和核糖体小亚基的结合。结合。dna的初始转录产物是的初始转录产物是mrna的前体，比成熟的的前体，比成熟的mrna大大45倍，倍，称

21、为核内异质称为核内异质rna(hnrna)。hnrna需要经过转录后加工才能成为成熟需要经过转录后加工才能成为成熟的的mrna。2. 剪剪 接接3. 加加 尾尾1. 戴戴 帽帽medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 2. 2. 翻译翻译rmrna、trna 及核糖体协同作用及核糖体协同作用r多个核糖体在同一个多个核糖体在同一个mrna分子上同时进行翻译分子上同时进行翻译r沿着沿着53方向方向r多核糖体以同一条多核糖体以同一条mrna为模板按不同的进度翻译许

22、多为模板按不同的进度翻译许多相同的多肽链相同的多肽链r遗传密码及其兼并性遗传密码及其兼并性medical genetics department, whudr. luo daji 3. 3. 翻译后加工翻译后加工 r某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰r在肽链上加不同的糖基团或脂基团在肽链上加不同的糖基团或脂基团r许多初始反应产物要经过氨基酸序列的剪切成为有许多初始反应产物要经过氨基酸序列的剪切成为有活性的产物折叠、螺旋化等活性的产物折叠、螺旋化等medical genetics department, whudr. luo daji l 真核生

23、物基因表达的调控可发生在不同水平上medical genetics department, whudr. luo daji (二二) rna编辑及意义编辑及意义rna编辑编辑(rna editing)： 导致生成的导致生成的mrna分子在编码区的核苷酸顺序不分子在编码区的核苷酸顺序不同于其同于其dna模板相应顺序的过程。模板相应顺序的过程。1. 尿嘧啶核苷酸的加入或删除尿嘧啶核苷酸的加入或删除2. cu、ag或或ga的的rna碱基转换碱基转换3. cg、gc或或ua的的rna碱基颠换碱基颠换medical genetics department, whudr. luo daji (三三) 遗传

24、印记遗传印记遗传印记遗传印记 (genetic imprinting)：不同性别的亲体传给子代：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记表型的现象，也称为基因组印记(genomic imprinting)。父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。的差异。母系印记：母源基因失活，父源基因表达母系印记：母源基因失活，父源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达medical genetics departm

25、ent, whudr. luo daji prader-willi综合征综合征(pws) & angleman综合征综合征(as)pws和和as的发生都涉及的发生都涉及15q13的基因异常的基因异常母系印记使位于母系印记使位于15q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致pws的发生的发生父系印记使位于父系印记使位于15q13的的某些基因失活，导致某些基因失活，导致as的发生的发生medical genetics department, whudr. luo daji 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3 4 544454231413046medical genetics dep

26、artment, whudr. luo daji r 染色体结构、数目变异染色体结构、数目变异| 染色体插入、缺失、倒位、异位染色体插入、缺失、倒位、异位| 异常染色体异常染色体r 染色体微缺失染色体微缺失/微重复，微重复，cnvsr 点突变点突变| 碱基替换碱基替换| 移码突变移码突变| 动态突变动态突变medical genetics department, whudr. luo daji 五、基因突变五、基因突变基因突变基因突变 (gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。排列顺序的改变。可以是dna序列中单个核苷酸或碱基发生

27、改变，也可以是一段核酸序列的改变。点突变点突变 (point mutation)：基因：基因(或或dna链链)中一个或一对碱中一个或一对碱基改变时。基改变时。突变基因突变基因 (mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。的新基因。medical genetics department, whudr. luo daji ( (一一) )基因突变的结果基因突变的结果1. 中性突变中性突变(neutral mutation)2. 造成个体化学组分的遗传学差异造成个体化学组分的遗传学差异3. 有益突变有益突变4. 有害突变有害突变 遗传病遗传病5.

28、致死突变致死突变 (lethal mutation)medical genetics department, whudr. luo daji ( (二二) )基因突变的分子机制基因突变的分子机制1. 碱基替换碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为dna分子中单个碱基的改变，即点突变。分子中单个碱基的改变，即点突变。转换转换(transition)：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶。：指嘌呤取代嘌呤，或嘧啶取代嘧啶。颠换颠换(tranversion)：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。：指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。medical gene

29、tics department, whudr. luo daji (1) 同义突变同义突变(same sense mutation)(2) 错义突变错义突变(missense mutation)(3) 无义突变无义突变(nonsense mutation)medical genetics department, whudr. luo daji 酪酪 丝丝 脯脯 苏苏 谷谷 色色 谷谷酪酪 精精 丝丝 酪酪 精精 亮亮 甘甘酪酪 缬缬 亮亮 谷酰谷酰 天酰天酰 甘甘2. 移码突变移码突变 (frame shift mutation)medical genetics department, whu

30、dr. luo daji 3. 动态突变动态突变 (dynamic mutation)指dna中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变，重复单位片段的大小3-33个碱基长不等，也称为基因组不稳定性(genomic instability)脆性脆性x综合征综合征 (cgg)nn = 6 46； 正常人群正常人群n = 60 200； 无临床症状的携带者无临床症状的携带者n = 200 230； 有临床症状的患者有临床症状的患者medical genetics department, whudr. luo daji huntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱(mim 143100)medical genetics department, whudr. luo daji 高度重复序列：由很短的碱基序列重复而成，长度高度重复序列：由很短的碱基序列重复而成，长度2200 bp，重