李小峰 类风湿关节炎治疗理念

1、类风湿关节炎治疗理念类风湿关节炎治疗理念山西医科大学第二医院山西医科大学第二医院 李小峰李小峰 前前 言言 类风湿关节炎的病因及发病机理尚不清楚，目前类风湿关节炎的病因及发病机理尚不清楚，目前仍无根治方法，但早期、正规治疗能使绝大多数病人仍无根治方法，但早期、正规治疗能使绝大多数病人病情得到完全缓解，正常生活，虽然不能治愈，但就病情得到完全缓解，正常生活，虽然不能治愈，但就目前的治疗方法和策略完全能够达到带病生存，即终目前的治疗方法和策略完全能够达到带病生存，即终身伴随性疾病的目的。身伴随性疾病的目的。 治疗目标治疗目标1、完全缓解、完全缓解 （无关节肿痛、血沉正常）（无关节肿痛、血沉正常）2

2、、疾病低活动度、疾病低活动度 （关节评分（关节评分DAS280.05Swefot研究结果(2)van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720传统治疗组的影像学进展（24月时校正的Sharp评分自基线的改变）较生物制剂治疗组更为显著，7.23 vs 4.00，P=0.009组内与基线比较P70%，则患者纳入本研 究)，随机分组治疗 A: DMARDs三联(MTX 25 mg +SSZ 2000 mg + HCQ 400 mg)联合肌注GCs； B: DMARDs三联联合口服GCs递减治疗； C: MTX 25

3、 mg 联合口服GCs递减治疗。 所有三组患者均采用严密控制策略，每3个月进行疾病活动度评价并相应调整 治疗。评价随时间变化的DAS和HAQ改善情况。Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78tREACH 研究: 三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药u研究结果：研究结果： (A 组91例，B 组93 例，C 组97 例；女性患者占68%，平均病程为166 天(95% CI: 156177)l三个月时，三联治疗组的疗效优于MTX单药组。l校正基线特征后，12个月时三联治疗对DAS的改善优于MTX单药治疗组（P=0.044）。l 12个月时两种GCs桥接治疗对于HAQ和DAS的改

4、善无显著差异。u研究结论：研究结论：在早期RA患者中，12个月时DMARDs三联治疗的疗效优于MTX单药。Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78755例早例早期侵袭性期侵袭性RA患者患者随机(E:T=2:1)初始联合治疗组（376例）升级联合治疗组（379例）依那西普+MTX组n=244（IE组）HCQ+SSZ+MTX组n=132(IT组）依那西普安慰剂+MTX组n=255例(SE组)HCQ和SSZ安慰剂+MTX组n=124（ST组）0周（基线）24周(SE和ST组DAS ESR 3.2)将安慰剂换为药物治疗48周102周48周-102周的DAS-28 ESR 评分TEA

5、R研究设计Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. TEAR研究是一项为期2年的随机双盲研究，采用2 X 2析因设计，在早期RA患者中，评价添加依那西普能否改善2年时的治疗结局。TEAR研究结果24周时，初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低DAS28-ESR评分(4.6 vs 3.6，P0.0001)，两种联合方案之间无差异。在48至102周期间，不论哪种联合方案，初始联合治疗组与升级联合治疗组的DAS28-ESR评分均无差异(3.2 vs 3.2，P=0.75)。Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. TEAR研究结论

6、在48-102周期间，MTX+HCQ+SSZ联合组与MTX联合依那西普组的DAS28-ESR评分无差异，无论是初始联合治疗还是升级联合治疗。对早期RA患者，在初始MTX治疗的基础上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一种有效的治疗策略。Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. MTX+HCQ+SSZ三联治疗与三联治疗与MTX+依那西普的疗效比较依那西普的疗效比较一项为期48周的多中心、双盲、非劣效性研究每6周检测实验室指标和不良事件；入组时和每12周进行HAQ II调查，并评价关节疾病活动度和疼痛；入组时和每24周计算DAS28评分。24周时DAS28降低1.2

7、则维持原治疗方案；如DAS28减少不足1.2则转换为另一种治疗方案。如果出现了不能耐受的副作用，SSZ减量至1g/天。N Engl J Med. 2013; 369: 307-318MTX反应不佳的反应不佳的活动性活动性RA患者患者18岁符合1987年ACR标准MTX15-25mg治疗至少12个月DAS28 4.4随机随机MTX + 依那西普依那西普 + HCQ和和SSZ安慰安慰剂剂随机时的MTX剂量；依那西普50mg/周注射MTX + HCQ + SSZ + 依那西普安慰依那西普安慰剂剂随机时的MTX剂量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周内1g/天，随后2g/天患者均服用患者均服用NSA

8、IDs和固定剂量的强的松和固定剂量的强的松(10mg)基线12周24周36周48周DAS28自基线自基线的改变的改变患者数 353 309 MTX+HCQ+SSZ三联的临床疗效不劣于三联的临床疗效不劣于MTX+依那西普依那西普N Engl J Med. 2013; 369: 307-31848周时两组周时两组DAS28自基线的降低差异为自基线的降低差异为0.170.15，三联治疗降低三联治疗降低DAS28评分的程度不劣于评分的程度不劣于MTX + 依那西普治疗，依那西普治疗，差异差异95%可信区间的上限可信区间的上限0.41低于既定的非劣效性界值低于既定的非劣效性界值0.60。三联治疗组MTX

9、+依那西普治疗组周平均DAS28评分两组需要转换治疗的患者比例相当两组需要转换治疗的患者比例相当N Engl J Med. 2013; 369: 307-31824周时两组周时两组DAS28均较基线显均较基线显著降低（著降低（P=0.001）。）。两组由于反应不佳而转换为另两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当；一方案治疗的患者比例相当；三联组为三联组为27.0%(44/163)，MTX+依那西普组为依那西普组为26.7%(44/165) 。转换治疗后，转换治疗后，48周时患者的周时患者的DAS28自基线显著降低自基线显著降低（P0.001） 。始终三联治疗三联转换为依那西普治疗始

10、终依那西普治疗依那西普转换为三联治疗平均DAS28评分研研 究究 结结 论论N Engl J Med. 2013; 369: 307-318在MTX反应不佳的活动性RA患者中，MTX + HCQ + SSZ三联治疗的临床获益不劣于MTX + 依那西普N Engl J Med. 2013; 369: 384-385BeSt研究研究Ann Rheum Dis 2011;70:10391046. 治疗特色治疗特色 “周期联合、免疫调节周期联合、免疫调节” 新理念、新方法新理念、新方法 治疗方案治疗方案 强化治疗强化治疗是关键是关键 维持治疗维持治疗是灵魂是灵魂一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标

11、）强化治疗（在最短的时间内达到上述目标） 1 1、非甾体抗炎药非甾体抗炎药 美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等 特点：特点：是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，达到目标后可停用。达到目标后可停用。 2 2、激素、激素 强的松、得宝松、甲强龙等强的松、得宝松、甲强龙等 特点：特点：可以快速消除炎症镇痛，改善症状，价格便宜但要承担较可以快速消除炎症镇痛，改善症状，价格便宜但要承担较多药物的副作用，作为桥治疗是很好的手段，但尽可能短期使用，尽早停药。多药物的副作用，作为桥治疗是很好的

12、手段，但尽可能短期使用，尽早停药。 3 3、生物制剂、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等；益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等； 特点：特点：迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解）二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解） 1 1、DMARDs DMARDs 为缓解病情药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰为缓解病情药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟

13、米特、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等 特点：特点：起效慢，一般需三个月，需长期服用，要周期联合，但可根起效慢，一般需三个月，需长期服用，要周期联合，但可根据病情进行上下台阶增减用量，部分病人可以停药，但要长期随访观察。据病情进行上下台阶增减用量，部分病人可以停药，但要长期随访观察。 2 2、生物制剂、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等 特点：特点：迅速缓解病情，副作用小，可长期应用，如果经济条件允许迅速缓解病情，副作用小，可长期应用，如果经济条件允许是目前维持

14、治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍是目前维持治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍然有效，但要严密随访排查感染和其它疾病。然有效，但要严密随访排查感染和其它疾病。 RA的治疗策略的治疗策略探索减药和停药的策略探索减药和停药的策略?发作型约占约占15%左右左右疾病活动度时间间断发作型可间隔多年疾病活动度时间持续进展型大多数疾病活动度时间RARA治疗上下台阶治疗上下台阶策略策略 RA的治疗策略的治疗策略l轻度患者轻度患者上台阶策上台阶策略略: RA的治疗策略的治疗策略轻度患者轻度患者下台阶策下台阶策略略: RA的治疗策略的治疗策略l中重度患者中重度患者下台阶

15、策略：下台阶策略： RA的治疗策略的治疗策略中重度患者下台阶策略的中重度患者下台阶策略的原则原则：l快速达到目标化治疗快速达到目标化治疗l初期就采用初期就采用2-3种种DMARDs药物联合治疗药物联合治疗l必要时可以增加小剂量激素和生物制剂必要时可以增加小剂量激素和生物制剂l争取三个月内达到临床缓解争取三个月内达到临床缓解l减药时先减激素和生物制剂，病情稳定减药时先减激素和生物制剂，病情稳定半年半年以上，再以上，再减减DMARDs药物。药物。 RA的治疗策略的治疗策略上下台阶策略解决的问题：上下台阶策略解决的问题： 临床医师临床医师减药和停药减药和停药的的时机问题时机问题 上下台阶策略的优点：

16、上下台阶策略的优点： 有效地避免了盲目联合，过度用药有效地避免了盲目联合，过度用药 RA的治疗策略的治疗策略随诊周期随诊周期检查项目检查项目备注备注每每3周周血常规、血沉血常规、血沉每每3个月个月肝肾功、肝肾功、RF、CRP每每6个月个月免疫功能、免疫功能、CD4+Th细胞亚群、细胞亚群、长期应用生物制剂者应拍胸长期应用生物制剂者应拍胸部正位片部正位片每每1年年类风湿系列、双手正类风湿系列、双手正位片位片随诊计划：随诊计划： 严密随访是治疗严密随访是治疗RA的关键，患者应的关键，患者应“三周三周”随诊一次，每次就诊随诊一次，每次就诊需进行需进行DAS28评分，半年后可根据病情适当延长随访周期。评分，半年后可根据病情适当延长随访周期。注意事项：注意事项：一、功能锻炼一、功能锻炼 1、提高患者体内生物激素水平，起到一定治疗作用，可以减少用药量。、提高患者体内生物激素水平，起到一定治疗作用，可以减少用药量。 2、预防骨质疏松、预防骨质疏松 3、维持和改善关节功能、维持和改善关