维生素C注射液生产设备在线清洁灭菌验证方案

1、 维生素C注射液生产设备在线清洁灭菌验证方案维生素C注射液生产设备在线清洁灭菌验证方案目录1 概述2 验证目的3 适用范围4 验证小组成员与职责5 文件资料及培训确认6 编制依据7 验证计划8 确认内容9 验证结果的分析与评价10 验证周期验证立项申请表立项部门申请日期 年 月 日立项题目验证原因验证要求及目的： 车间主任： 日期： 年 月 日生产技术部意见： 部门负责人： 日期： 年 月 日工程部意见： 部门负责人： 日期： 年 月 日品管部意见： 部门负责人： 日期： 年 月 日验证小组意见： 验证小组组长： 日期： 年 月 日备注验证方案会签审批表验证项目验证方案编号起 草验证方案起草部

2、门签 名日 期会 签部 门签 名日 期小容量注射剂车间生产技术部工程部品管部批 准部 门签 名日 期验证小组组长备 注1、 概述根据GMP的要求，每次更换产品及批号，清场时都要对设备进行彻底清洁，若清洁不彻底将直接对下一品种或下一批次的生产造成污染。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除残留物的过程。为评价该设备清洁规程的清洁效果，需进行清洁验证。设备清洁验证是采用目测、化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁灭菌规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁灭菌规程的可行性和可靠性，从而降低因设备清洁不彻底，对下一品种或下一批次产品交叉污

3、染和污染的风险，有效地保证产品质量。由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了确保清洁的有效性，保证后续的生产中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全，必须对清洁方法进行验证。2、验证目的通过目检、化学和微生物的检测来证明设备按规定的清洁灭菌方法清洁灭菌后，设备上的残留物符合规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成污染，证明所用清洁消毒规程的可行性和可靠性，从而降低上一产品对下一个产品污染的风险，有效地保证药品质量。3、验证范围维生素C注射液生产设备在线清洁灭菌验证。4、验证小组成员与职责4.1验证小组成员部门与职务验证分工签名日期生产副总验证小组

4、组长小容量注射剂车间主任验证小组副组长品管部长组员工程部长组员QC组员QA组员机修工组员配剂操作工组员统计员组员4.2职责验证小组：准备、检查和实施确认方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写确认报告；再验证周期的确定。验证小组组长：组织编写验证方案,领导协调验证项目的实施,协调验证小组的工作,对验证过程的技术负责,审核批准验证方案、偏差及验证报告。验证小组副组长：负责起草验证方案,编写验证报告，负责协调确认方案的实施，相关操作规程的修订，协助收集整理验证数据，对偏差提出纠正措施建议。品管部长：审核确认过程的检测数据，确认数据的可靠性,负责确认过程检验方法的确定及安排相

5、关检验工作，负责签发检验报告。工程部长：负责提供设备的动力（水、电、汽等）支持。QA：负责验证过程中取样、监控。QC：负责微生物、理化项目的检测。机修工：负责验证过程中设备的维修，确保设备运行正常。配剂操作工：负责配液系统清洁消毒。统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。5、文件资料及培训确认5.1确认相关文件资料序号文件名称编号结果1清场管理规程SMP-SC-WS1-00300有 无2过滤器清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-00800有 无3A/B级、C级洁净区清洁消毒操作规程SOP-SC-WS3-00500有 无4配液系统清洁灭菌操作规程SOP-SB-W

6、S3-00500有 无5立式灌装封口机清洁操作规程SOP-SB-WS3-00300有 无检查人日期5.2培训确认在进行维生素C注射液生产设备在线清洁灭菌验证方案之前，方案起草者对所有执行本方案人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备确认的前提条件。培训结果统计表培训日期授课人组织部门培训地点培训内容培训人员岗 位培训情况备 注组 长生产副总合格 不合格副组长小容量注射剂车间主任合格 不合格组员品管部长合格 不合格工程部长合格 不合格QA合格 不合格QC合格 不合格统计员合格 不合格机修工合格 不合格操作工合格 不合格6、编制依据6.1药品生产质量管理规范、无菌药品附录（20

7、10年修订）6.2中国药典2010年版二部6.3药品生产验证指南（2003）6.4药品GMP指南无菌药品7、验证时间计划： 年 月 日至 年 月 日8、验证内容8.1原理该验证方法选择最不利于清洗和最难清洁的部位，即最差条件。首先确定验证可接受标准，然后对最终冲洗样品和擦拭样品按要求项下进行化学检验、微生物限度、可见异物等检查，若检查结果在规定标准之内，可证实清洁规程的有效性、稳定性和可行性。8.2执行的清洁灭菌程序生产结束按洁净区清洁消毒操作规程对生产现场进行清场，配液、过滤系统按配液系统清洁灭菌操作规程、过滤器清洁灭菌操作规程进行清洁灭菌，立式灌装封口机按立式灌装封口机清洗操作规程进行清洁

8、消毒。8.3最难清洁部位的确定在整个配液灌封设备系统中，与药液接触时间最长，因此浓配罐底部排放口、稀配罐底部排放口、药液缓冲罐出口、灌封针头确定为最难清洁部位。8.4棉签擦拭残留限度的确定10ppm×批量 残留量 药品直接接触设备总表面积(cm2)下批批量药品直接接触设备表面积（cm²）残留量（cm2）浓配罐稀配罐缓冲瓶药液管道合计160kg409606028039251090011606513.79g8.5验证可接受标准8.5.1目检：表面清洁无残留物、污物、药迹或残留物的气味，淋洗水应无色、无味。8.5.2最终淋洗水检测PH值：5.0-7.0药液残留：10ppm（样品吸

9、光度对照品吸光度）微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数5cfu/100ml初始灌封60支药液微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数1cfu 8.5.3棉签擦拭法 PH值：5.0-7.0 药液残留13.79g/cm2（样品吸光度对照品吸光度）微生物限度：在线灭菌后按菌落计数法，棉签取样菌落数1cfu/棉签（25cm2）。8.6取样方法8.6.1取样工具：经过清洁、灭菌的脱脂棉签、磨口三角瓶、试管等。8.6.2棉签擦拭法8.6.2.1棉签使用前用注射用水预先清洗，以免取样时掉落纤维，使用前应灭菌。8.6.2.2取样前用灭菌注射用水湿润棉签，挤压棉签除去多余灭菌注射用水。8.6.2.3将棉签按在取样表面上

10、，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样部位，向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，使棉签的另一面也得到擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。 8.6.2.4每个棉签取样面积为25cm2，擦拭结束将棉签放入取样试管，塞紧试管塞。8.6.3洗液法：取最终淋洗水作为被检验样品。8.6.4每批开产后，取初始灌封的50支，作为微生物检测样品。8.6.5取样部位 设备名称取样部位取样方法浓配罐排放口擦拭法稀配罐排放口擦拭法药液缓冲罐与灌注器连接出口擦拭法最终淋洗水稀配罐取样口洗液法灌封针头洗液法8.6.6样品处理8.6.6.1 微生物检测样品的处理：将取样后的试管用75%

11、酒精擦拭消毒后，放入无菌检查室，将装有取样棉签的试管中加入20ml无菌生理盐水，充分振荡并按微生物限度检查法薄膜过滤法进行检查。8.6.6.2 化学检测样品的处理8.6.6.2.1 淋洗水样按相应检测方法直接进行验证项目检验。8.6.6.2.2化学检测样品的处理：在放置棉签的试管中加入10ml注射用水超声洗涤2min，将洗涤液倒入25ml容量瓶中，再加入10ml注射用水于试管中超声洗涤2min，将洗涤液继续倒入25ml容量瓶中，用注射用水定容至25ml，进行检测。8.6.7棉签擦拭取样方法回收率验证8.6.7.1准备3块316L材质的表面平整的不锈钢板，标记5×5cm区域。8.6.7

12、.2 精密称取维生素C原料20mg，置50ml容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，用注射器量取1ml，均匀滴加不锈钢板，自然干燥，另精密量取1ml稀释液，加入到25ml容量瓶，用注射用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。8.6.7.3用注射用水湿过的棉签擦拭取样。8.6.7.4将擦拭棉签放置在试管中加入10ml注射用水超声洗涤2min，将洗涤液倒入25ml容量瓶中，再加入10ml注射用水于试管中超声洗涤2min，将洗涤液继续倒入25ml容量瓶中，用注射用水定容至25ml，作为供试品溶液。8.6.7.5 药液残留检验方法 将样品与对照品分别按紫外-可见分光光度法，在243nm波长处测定吸光度。8

13、.6.7.7计算回收率和回收率的相对平均偏差。8.6.7.7.1合格标准：回收率60%，相对平均偏差10%。8.6.7.7.2计算公式：回收率=回收率=A供试÷A对照×100相对平均偏差=平均偏差/平均值×100序号12平均值回收率相对平均偏差A供试1A供试2A供试3A对照取样人日期检验人日期复核人日期8.7测试方法8.7.1 PH值：按PH测定操作规程检验。8.7.2 药液残留：取维生素C注射液（5ml：0.5g）1ml，置500ml容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，再精密取量稀释液5ml，置100ml容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。将样

14、品与对照品分别按紫外-可见分光光度法，在243nm波长处测定吸光度，合格标准样品的吸光度应小于对照品吸光度。8.7.3微生物限度测定：按微生物限度检查法操作规程检验。8.8检验结果8.8.1目测法表面清洁无残留物、污物或残留物的气味；最终淋洗水无色、无味。设备清洁验证外观目检记录（一）产品名称维生素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号清洁日期取样部位标准要求检测结果配剂、过滤系统内外表面表面清洁无残留物、污物或残留物的气味药液缓冲瓶表面清洁无残留物、污物或残留物的气味灌注系统表面清洁无残留物、污物或残留物的气味淋洗水无色、无味结论检测人日期复核人日期设备清洁验证外观目检记录（二）产品名称维生

15、素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号清洁日期取样部位标准要求检测结果配剂、过滤系统内外表面表面清洁无残留物、污物或残留物的气味药液缓冲瓶表面清洁无残留物、污物或残留物的气味灌注系统表面清洁无残留物、污物或残留物的气味淋洗水无色、无味结论检测人日期复核人日期设备清洁验证外观目检记录（三）产品名称维生素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号清洁日期取样部位标准要求检测结果配剂、过滤系统内外表面表面清洁无残留物、污物或残留物的气味药液缓冲瓶表面清洁无残留物、污物或残留物的气味灌注系统表面清洁无残留物、污物或残留物的气味淋洗水无色、无味结论检测人日期复核人日期8.8.2理化、微生物检测结果理化、微

16、生物检测记录（一）产品名称维生素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号 取样部位检查项目浓配罐稀配罐缓冲罐淋洗水检验人复核人检验日期报告日期配液系统灌封针头PH值药液残留A供试A对照微生物限度初始灌封微生物限度结论评价人日期理化、微生物检测记录（二）产品名称维生素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号 取样部位检查项目浓配罐稀配罐缓冲罐淋洗水检验人复核人检验日期报告日期配液系统灌封针头PH值药液残留A供试A对照微生物限度初始灌封微生物限度结论评价人日期理化、微生物检测记录（三）产品名称维生素C注射液规 格5ml：0.5g产品批号 取样部位检查项目浓配罐稀配罐缓冲罐淋洗水检验人复核人检验日期报告

17、日期配液系统灌封针头PH值药液残留A供试A对照微生物限度初始灌封微生物限度结论评价人日期8.9验证结果评价：评价人： 日期： 年 月 日8.10异常情况处理清洁消毒过程中应严格按设计方案进行检查和判断，出现个别项目不符合标准时应按下列程序进行处理。8.10.1取样检测时，出现个别项目不符合规定，应进行原因调查，确定原因并采取措施后重新进行取样验证，重新检测的项目必须合格。8.10.2重新取样检测仍不合格时，应重新修订配制系统清洁消毒规程等相关规程，然后进行再验证。8.10.3若属设备、系统方面的原因，应报验证领导小组，对系统和设备进行处理。8.10.4偏差处理：确认方案实施过程中出现偏差，应采

18、取纠偏措施并及时记录在偏差报告中，并提出偏差解决方案，审核和批准偏差解决方案及其实施。偏差报告发生偏差的项目偏差编码偏差描述及建议的纠正措施：制定人： 日期： 年 月 日纠正措施的审核：审核人： 日期： 年 月 日纠正措施的批准：批准人： 日期： 年 月 日纠正措施的效果：确认人： 日期： 年 月 日9、验证结果的分析与评价9.1验证小组负责收集各项验证、检验结果记录，修订配液系统清洁操作规程等相关规程，起草验证报告，并报验证小组。9.2验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格证，验证过程及结果的评审见下表。验证过程及结果的评审评审内容评 审验证试验是否有遗漏是 否验证实施过程中对验证方案有无修改有  无修改原因、依据修改是否经过批准验证记录是否完整是 否验证试验结果是否符合标准要求是 否验证结果项目是否符合规定清洁灭菌效果是否符合要求符合 不符合偏差及对偏差的说明是否有偏差有 无偏差及对偏差的说明是否合理是 否是否需要