化学制药综合设计性实验开题报告

1、化学制药综合设计性实验开题报告 1.实验课题 贝诺酯的制备及工艺条件考察 2.药物概述 别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；  化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯    分子式为C17H15NO5，相对分子质量为31330；  白色结晶性粉末，无味，mp177181，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；             

2、                                                  

3、 药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 注意事项：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等；用量过大可致耳鸣、耳聋；肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用；不满3个月的婴儿忌用。   临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制减少前列腺素(PG

4、合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。  3.实验目的及意义 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。     2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。     3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。&

5、#160;4.工艺路线设计 4.1 路线一  图4-1 工艺路线一   该线路以阿司匹林A为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯B，再将B直接滴加入扑热息痛C的Na0H溶液中进行酯化即得贝诺酯D。通过实验分析可知，该路线操作简便，生产周期短，但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得D的总收率仅为53。4.2 路线二    仍采用路线一的反应过程，但在最后

6、的酯化过程中用丙酮作溶剂，吡啶做缚酸剂。该路线是在路线以基础上对溶剂系统的一种优化，以丙酮做溶剂，但存在反应时间长、产率 低(约65)和生产成本高等缺点，改用丙酮和水做混合溶剂， 虽然克服了反应时间长的缺点，但是产率更低(约60)。也有报道中采用甲苯作溶剂，但是从实际出发，甲苯的毒性过大，不宜采用。 综上，结合效益、实验室条件、经济、安全等，选择路线一方案。5. 实验内容 5.1 原料与试剂 阿司匹林、氯化亚砜、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、氢氧化钠、对乙酰氨基酚、蒸馏水。 5.2 实验原理扑炎痛为一种新

7、型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯。5.3 实验流程5.3.1 乙酰水杨酰氯的制备反应至无气体放出（35min左右），冷却，得乙酰水杨酰氯100mI三口烧瓶中，加入阿司匹林10g，氯化亚砜 5.5mL，2滴吡啶在搅拌下反应10分钟左右，加入乙酸乙酯（因素A）减压蒸去过量的氯化亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，密闭备用5.3.2 贝诺酯的制备滴加完毕，在812之间及强烈搅拌下

8、，慢慢滴加上述实验制得的乙酰水杨酰氯甲苯溶液（在20min左右滴完）冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液装有搅拌棒及温度计的250ml三口烧瓶中，加入扑热息痛10g，水50ml抽滤，水洗至中性，得粗品控制温度在812之间继续搅拌反应60min滴加完毕，调至pH105.3.2 粗品精制加热回流30min，趁热过滤（布氏漏斗，抽滤瓶应预热）粗品5g置于装有球形冷凝器的100ml圆底烧瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解稍冷，加活性炭脱色用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干5.

9、4 实验步骤1乙酰水杨酸氯的制备在装有搅拌、回流冷凝器（上端加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100mI三口烧瓶中，加入阿司匹林10g，氯化亚砜 5.5mL，滴入2滴吡啶，反应至无气体放出（35min左右），冷却，得乙酰水杨酰氯，然后减压蒸去过量的氯化亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入l0mL的甲苯待用。将反应液倾入干燥的100ml滴液漏斗中，混匀，密闭备用。2贝诺酯的制备在装有搅拌棒及温度计的250ml三口烧瓶中，加入扑热息痛10g，水50ml。冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液。滴加完毕，在812之间及强烈搅拌下，慢慢滴加上述实验制得的乙酰水杨酰氯甲苯溶液（在

10、20min左右滴完）。滴加完毕，调至pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得粗品。 3粗品精制 取粗品5g置于装有球形冷凝器的100ml圆底烧瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色。加热回流30min，趁热过滤（布氏漏斗，抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。5.5 装置图1搅拌棒2搅拌器套管3温度计4温度计套管5冷凝管6三口烧瓶图55 装置图11图55 装置图2图55 装置图36. 工艺考察部分6.1确定因素

11、水平水平因素A因素B因素CNaOH溶液浓度%酯化反应时间min溶剂种类11230甲苯21560乙酸乙酯32090正己烷6.2 选取适合的正交表选用L9（34)6.3 制定实验方案试验号水平组合NaOH溶液浓度%A酯化反应时间min B溶剂种类C转化率%1A1B1C1230甲苯2A1B2C1260乙酸乙酯3A1B3C1290正己烷 4A2B1C1530乙酸乙酯5A2B2C1560正己烷 6A2B3C1590甲苯7A3B1C2030正己烷 8A3B2C2060甲苯9A3B3C2090乙酸乙酯7. 产物分析7.1 熔点测定 177至181度 7.2紫

12、外分光光度计法 取本品适量精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升约7.5微克的溶液240nm处测吸光度，对照品同法测定 。7.3 TLC法 1、铺板  取5g硅胶GF254（硅胶G中加入0.5%的荧光粉）与13ml 0.5%1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用现配）；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。（勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层）。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片810块，薄层的厚度约0.25mm。2、活化  涂好的薄层板在室温晾干后，在110烘

13、箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。 3、点样  取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶液。用内径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在11.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。 4、展开  薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，加入展开剂的高度为0.51.0cm。展开剂在展开缸

14、中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。 5、显色  将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。 7.4其他反应 扑热息痛+氯化铁溶液会显蓝紫色，样品+氯化铁溶液无显色反应 扑热息痛溶于乙醇，贝诺酯只能溶于热乙醇。实验现象：样品不溶于乙醇，加热后会溶解8.注意事项     1、反应用阿司匹林需在60干燥4h，除去所含的水分。       2、因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。     3、在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。      5、在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太&