(完整版)CKD患者钙磷代谢紊乱及其管理

1、主要内容主要内容正常钙磷生理平衡的调控正常钙磷生理平衡的调控 三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用 甲状旁腺、肾脏、骨 三种内分泌分子 甲状旁腺素（parathyroid hormone, pth） 活性维生素d 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor23, fgf23）甲状旁腺素甲状旁腺素pthpth 84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成 作用 增加骨矿物质分解-增加钙磷释放 增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄 增加1,25二羟维生素d合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收血钙升高，磷水平稳定血钙升高，磷水平稳定甲状旁腺素甲状旁腺素pthpth 调控因素低钙低钙甲状

2、旁腺表达钙敏受体（calcium-sensing receptor, csr）促进pth合成和分泌 高磷，低活性维生素d 促pth分泌 高钙，高活性维生素d，高fgf23 抑制pth分泌prim care clin office pract 35 (2008) 215237低钙促进低钙促进pthpth合成、分泌，作用于肾脏、骨合成、分泌，作用于肾脏、骨活性维生素活性维生素d dnat rev nephrol 5 (2009) 691700作用作用促进胃肠道及肾脏促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收对钙磷吸收抑制抑制pth分泌分泌促进促进fgf23合成合成fgf23fgf23 32-kda肽类 骨细胞、成

3、骨细胞及破骨细胞分泌 通过特异性受体fgfr，经由跨膜蛋白-klotho复合物发挥作用 作用 抑制近端小管对磷重吸收 抑制肾脏1羟化酶减少活性维生素d合成抑制消化道和肾脏对磷的吸收降低血磷降低血磷fgf23fgf23 调控 高磷及高活性维生素d促进fgf23分泌 降低的血磷下调骨fgf23生成fgfr:klothofgf23磷重吸收磷重吸收活性维生素活性维生素d合成合成血清磷血清磷活性维生素活性维生素d钙磷代谢紊乱是晚期钙磷代谢紊乱是晚期ckdckd患者的重要特征患者的重要特征不同肾小球滤过率（不同肾小球滤过率（gfr）水平下）水平下血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（

4、ipth）异常患者的比例）异常患者的比例钙钙8.4 mg/dl磷磷4.6 mg/dlipth65 pg/ml患者比例（患者比例（%）gfr水平（水平（ml/min）a levin, et al. prevalence of abnormal serum vitamin d, pth, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. kidney international (2007) 71, 3138.

5、美国153个中心、1814例慢性肾病（ckd）患者的统计数据100钙磷代谢紊乱显著增加钙磷代谢紊乱显著增加ckdckd患者骨折风险患者骨折风险终末期肾病患者髋骨骨折终末期肾病患者髋骨骨折发生率发生率astier m. alem, et al. kidney int 2000, 58( 1) : 396 399美国肾病系统（usrds）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。其他人群其他人群4.4倍倍4.4倍倍4.4倍倍肾病患者肾病患者髋部骨折发生率（髋部骨折发生率（%）钙磷代谢紊乱显著增加钙磷代谢紊乱显著增加ckdckd患者死亡风险患者死亡风险生存时间，年生存

6、时间，年生存的患者比例血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者n=3490ckd患者血磷升高与死亡率的关系患者血磷升高与死亡率的关系血磷每增加血磷每增加1mg/dl，死亡风险增加死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系bryan kestenbaum, et al. j am soc nephrol 16: 520-528, 2005.相对于肌酐清除率：相对于肌酐清除率：ckd-mbdckd-mbd时钙磷紊乱的机制时钙磷紊乱的机制 gfr磷滤过 肾小管损伤对激素反应异常 肾实质体积 肾小管1羟化酶活性 肠道和肾脏对钙吸收

7、 继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留活性维生素d产生低钙血症低钙血症pthckd-mbdckd-mbd时钙磷紊乱的机制时钙磷紊乱的机制 甲状旁腺维生素d受体 甲状旁腺csr影响pth分泌的反馈调节促进甲状旁腺增生三相性甲旁亢pth活性维生素d骨钙释放高磷血症pth自主分泌ckd-mbdckd-mbd的病程的病程 gfr60ml/min，活性维生素d gfr40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进 gfr59.1ml/min，fgf23，1,25-二羟维生素d，血清磷正常或 gfr1.78mmol/l）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dl，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%j

8、ama. 2011;305(11):1119-1127ckd 5dckd 5d期的血磷目标值期的血磷目标值 2008年的dopps研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/l，患者的死亡率增加 am j kid dis 2008;52(3): 519-530 7,970例ckd 5d期的hd患者，前瞻性观察21个月，血清磷1.13mmol/l会增加患者的死亡率nephrol dial transplant (2011) 26: 19481955ckd 5dckd 5d期，血清磷维持在期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/l1.13-1.78mmol/l血清钙的目标范围血清钙的目标范围 k

9、digo建议： ckd 3-5d期的患者，血清钙维持在正常范围血清钙的目标范围血清钙的目标范围 dopps研究，25,588例mhd患者，随访10年，与正常血清钙（2.15-2.50mmol/l）相比，血清钙2.5 mmol/l时，ckd患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高 am j kid dis 2008;52(3): 519-530ckd3-5dckd3-5d期，血清钙维持在期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/l2.10-2.50mmol/l血钙、血磷的临床管理血钙、血磷的临床管理饮食控制，限制磷摄入饮食控制，限制磷摄入 k/doqi指南推荐 ckd3-5期非透析患者，血磷超过

10、正常范围（0.87-1.45mmol/l），饮食磷控制在800-1000mg/d ckd 5d期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/l），建议饮食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）饮食低蛋白（低磷）饮食 随ckd 3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血 观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合-酮酸治疗能有效降低ckd患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定严格限磷对严格限磷对ckd 5dckd 5d患者的不利影响患者的不

11、利影响 hemo研究中对研究中对1,751例例hd患者析因分析，限磷饮患者析因分析，限磷饮食对改善食对改善hd患者生存率无益，严格限磷可能与患者更患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关高的死亡率相关clin j am soc nephrol 6: 620629, 2011选择磷（选择磷（mgmg）/ /蛋白质（蛋白质（g g）比值低的蛋白质）比值低的蛋白质am j clin nutr 2008;88:1511 8 30,075例mhd患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低调整透析治疗方案调整透析治疗方案kdigo指南建议： 对于ckd 5d期的hd患者，推荐

12、使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/l的透析液， ckd 5d期的腹膜透析（pd）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/l的透析液。 对于ckd 5d期的hd患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。应用低钙透析液利于控制应用低钙透析液利于控制ckd-mbdckd-mbd 3,276例mhd患者，使用1.25mmol/l透析液者较使用1.50mmol/l者钙、磷达标率更高am j nephrol 2011,33(5):427-437 钙离子浓度为1.25-1.50mmol/l的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素d和含钙磷结合剂，减少无动力骨病

13、，但可能刺激pth升高和增加透析中低血压的发生。 49例pd患者，随机分为低钙（1.25mmol/l）及标准钙（1.75mmol/l）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。peri dial int 2009,29:s15-17增加透析频率，延长透析时间可改善增加透析频率，延长透析时间可改善mbdmbd 52例例hd患者平行随机对照，夜间延长性患者平行随机对照，夜间延长性hd（每周（每周6次，次，每次每次6小时）较普通小时）较普通hd（每周（每周3次，每次次，每次4小时）显著降低小时）显著降低血磷及血磷及pth。jama. 2007;298(11):1291-1299药物治疗药物治疗

14、kdigo指出，对于ckd 3-5期及ckd 5d期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症磷结合剂的选择应考虑到ckd分期、ckd-mbd其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。主要磷结合剂比较主要磷结合剂比较主要化学组成主要化学组成rpbcrpbc优点优点缺点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙500mg（元素钙40%，200mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙667mg（元素钙25%，169mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳

15、酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固醇及尿酸，抗炎症反应）胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），代谢性酸中毒，昂贵碳酸司维拉姆离子交换树脂，800/2,400mg0.75有效，无/较少盐酸司维拉姆代谢性酸中毒风险胃肠道副反应少于盐酸司维拉姆，昂贵碳酸镧镧，250/500/750/1，000mg2有效，无骨骼毒性，每日服药数量少，依从性高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）最少，少见有头痛，眩

16、晕，低血压，肌痛等，昂贵补充钙剂全面控制补充钙剂全面控制ckdckd透析患者钙磷代谢透析患者钙磷代谢补充钙剂补充钙剂能有效降低能有效降低ckd血磷水平血磷水平（ckd 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制ckd血钙水平血钙水平（ckd 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制ckd血血ipth水水平平（ckd 5期患者）期患者）anbal ferreira，et al. j am soc nephrol 19: 405412, 2008活性维生素d在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版) 2005; 21(11):698-699119例血液透析患

17、者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。平均血磷（平均血磷（mg/dl）时间（周）平均血钙（平均血钙（mg/dl）ipth（pg/ml）时间（周）时间（周）控制目标：控制目标：3.5-5.5mg/dl控制目标：控制目标：8.4-10.2mg/dl控制目标：控制目标：150-300pg/ml钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效sankar d. navaneethan, et al. american journal of kidney diseases, vol 54, no 4 (october), 2009: pp 619-637系统回

18、顾和荟萃分析研究，检索medline数据库（1966年至2009年4月），embase（1980年至2009年4月）， cochrane 数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对ckd患者的获益和风险。醋酸钙醋酸钙 vs 碳酸钙碳酸钙研究研究 随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较降低血磷的降低血磷的平均差异平均差异mg/dl平均差异平均差异p=0.39普通维生素普通维生素d d显著降低显著降低ckdckd患者患者pthpth水平水平praveen kandula, et al. clin j am soc nephrol. 20

19、11 january; 6(1): 5062. 检索medline (1966 年至2009年9月), scopus (至2009年9月), 以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素d的临床研究），荟萃分析评价ckd患者补充普通维生素d的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。对照组为安慰剂或为治疗组。研究研究平均差异平均差异普通普通vd vs 对照组对照组平均差异平均差异31.5pg/mlp=0.02支持维生素支持维生素d组组安慰剂安慰剂/未治疗组未治疗组维生素维生素d剂量剂量50,000 iu，1次次/周周300,000 iu，1次次未说明未说明25,000 iu/月，月，同时补充同时补充ca 400mg/天天 整体差异整体差异普通维生素普通维生素d使使pth水平降低水平降低ca ca 和维生素和维生素d d复方制剂疗效与钙复方制剂疗效与钙+ +维生素维生素d d相当相当egfr60 ml/min/1.73 m2ipth 目标目标2.5mmol/l时； ckd 5d期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/l，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg/d），血清磷仍高于目标值； ckd 5d期患者伴有高磷血症，同时伴有血管钙化，和/或pth持续降低，和/或无动力骨病。非含钙磷结合剂的作用非含钙磷结合剂的作用