YQ-M001-01 确认与验证管理规程20150913

1、YQ-M001-01 16 / 16确认与验证管理规程 YQ-M001-01确认与验证管理规程文件类别：管理标准颁发部门分发部门份数分发部门份数质量管理部质量管理部1激素车间1生产制造部1原料药基地1工艺技术部1人事行政部1物资供应部1研发部1工程部1营销管理中心1斯利安专用生产线1QA1普通化药生产车间1QC1中药制剂生产车间1库房1中药提取车间1风险控制科1审批表制订部门页 数制 订 人制订日期审 核 人审核日期批 准 人批准日期批准人（必要时）批准日期培训日期生效日期文件下次复审日期文件存放部门名称文件存放位置复印份数/总份数目的：建立确认与验证管理规程，规范确认与验证的管理流程和控制要

2、点，对与药品生产质量有关的确认与验证提出总体要求。依据：药品生产质量管理规范（2010年修订）。范围：适用于与产品生产质量相关的厂房、设施、设备（含分析仪器）、工艺、清洁方法、检验方法、计算机系统的确认与验证。责任：见表1。表1确认人员与职责部门职务职责确认/验证 委员会主任质量受权人负责确认/验证方案、确认/验证报告的批准。负责确认/验证过程中偏差、变更、OOS的批准。负责确认/验证所需要的风险评估及其纠正预防措施的批准。负责协调各部门开展确认/验证工作。确认/验证委员会委员会成员负责确认/验证方案、确认/验证报告的审核。负责确认/验证过程中偏差、变更、OOS的审核。负责确认/验证所需要的风

3、险评估及其纠正预防措施的审核。质量管理部经理负责组织按照批准的确认/验证方案开展确认工作。负责对整个确认/验证过程组织监督和检查，确保确认/验证过程记录及时、真实、准确、有效，确保确认/验证过程中偏差、变更、OOS、风险评估和纠正预防措施按照既定的流程进行。确认/验证小组组长负责按照批准的确认/验证方案对参与的人员进行培训。负责确认/验证过程中所有原始记录的检查和复核。负责按照既定的可接受标准对确认/验证结果做出判定。负责起草确认/验证方案和确认/验证报告。负责按流程汇报偏差、变更、OOS，负责参与审核确认/验证所需要的风险评估及其纠正预防措施。确认/验证小组组员负责按照批准的确认/验证方案实

4、施并记录。负责确认/验证实施过程中相关操作和记录的复核和核对。正文：1 确认与验证的定义：1.1 确认：是证明厂房、设施、设备（含分析仪器）能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。1.1.1 设计确认（DQ）：是有文件记录的对厂房、设施、设备（含分析仪器）等的设计所进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各方面需求，经过批准的设计确认是后续确认活动（ 如安装确认，运行确认，性能确认）的基础。1.1.2 安装确认（IQ）：是对供应商所提供的技术资料的核查，对设备（含分析仪器）、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以证实其是否符合GMP的要求、厂商的标准及企业特定的技术要求的一系列活动。1

5、.1.3 运行确认（OQ）：为证明系统或设备（含分析仪器）能够达到设计要求而进行的各种运行试验及文件化工作。以确保系统能够按照预定在不同条件和参数下运行。1.1.4 性能确认（PQ）：为证明已安装的设施、设备（含分析仪器）、系统功能能够到达要求的操作范围而进行的试验和文件化活动。就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。1.2 验证：是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。1.2.1 工艺验证（PV）：为证明一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品进行的试验和文件化活动。1.2.2 清洁验证：是通过文件证明清洁程序的有效性的活动，它的目的是确

6、保产品不会受到来自同一设备上生产的其它产品的残留物，清洁剂及微生物污染。1.2.3 检验方法确认与验证：是证明该方法与预期的目的相适应的一系列活动。1.2.4 计算机系统确认与验证：是由所有的计算机硬件、固件、安装的设备驱动程序和控制计算机运行的软件组成；被控制的功能可以包括被控制的设备（例如：自动化设备和实验室或工艺相关的使用仪器）、决定设备功能的操作程序、或者不是设备的而是计算机系统硬件的操作。2 确认与验证策略开展的内容：2.1 确认与验证策略：用来评估确认与验证工作的方法概述，确定确认与验证工作的内容和界限，以及执行和分配项目的验证工作。包括验证的理由说明、验证方法和验证程度的理由说明

7、。2.2 基于风险评估的确认与验证策略：2.2.1 风险评估可以用来识别和管理由于功能失效引起的影响患者安全、产品质量和数据完整性的风险。一个项目需要进行的验证活动包括工艺设备、空调净化系统、水系统、工艺用气系统、仓储系统、计算机系统、实验室、清洁工艺、生产工艺、偏差控制、变更控制、风险评估，基于质量风险管理的理念进行上述活动的风险评估1） 工艺设备风险评估：工艺设备需要进行的风险评估需涵盖以下内容：A 工艺设备设计（例如：封闭式系统还是开放型系统、加料口）。B 材质 。C 表面和表面光洁度（例如光洁度、清洁可行性）。D 在线清洗 (Clean in place, CIP)。E 可采用的质量风

8、险管理工具有FMEA、头脑风暴法。2） 空调净化系统风险评估：空调净化系统需要进行的风险评估需涵盖以下内容：A 过滤水平。B 全新风还是循环风。C 压差方案。D 气流情况。E 监控、记录、报警、备份。F 取样位置和频率的确定。G 排放的控制。H 可采用的质量风险管理工具：FMEA、HACCP、头脑风暴法。3） 制药用水系统风险评估：制药用水系统需要进行的风险评估需涵盖以下内容：A 系统能力 。B 分配系统的构造材质（管路、阀门、垫片和密封件）。C 表面和表面光洁度（例如：光洁度、清洁可行性）。D 消毒方式和频率。E 取样位置和频率的确定。F 可采用的质量风险管理工具：FMEA、HACCP、流程

9、图法、头脑风暴法。4） 工艺气体系统风险评估：工艺气体系统需要进行的 风险评估需涵盖以下内容：A 系统能力 。B 洁净气体分配系统的构造材质（管路、阀门、垫片和密封件）。C 表面和表面光洁度（例如光洁度、清洁可行性）。D 取样位置和频率的确定。E 可采用的质量风险管理工具：FMEA、HACCP、头脑风暴法。5） 仓储系统的风险评估：风险评估的充分性以确保维护适当的储存和运输条件，可以考虑以下方面：A 温湿度。B 适当的运输条件。C 危险物料和控制物料的处理。D 可采用的质量风险管理工具：FMEA、头脑风暴法。6） 计算机化系统的风险评估：基于风险评估的计算机化系统流程如下：A 确认计算机化系统

10、（由系统淸单和网络结构图得到所有相关的计算机化系统）。B SIA(系统影响性评估)得出受GxP(药品质量管理规范)监管的计算机化系统（初步风险评估，定出需验证范围）。C 确定系统对患者安全、产品质量和数据完整性影响（功能性风险评估确定系统影响性）。D 通过来自系统复杂性和新颖性、系统GxP(药品质量管理规范)风险和供应商评估的结果综合确定所采用的适宜的生命周期（基于风险可增减的生命周期活动）。E 依据既定的生命周期V-模型实施计算机化系统的验证（验证的具体实施）。F 可采用的质量风险管理工具：FMEA、头脑风暴法。7） 实验室的风险评估：在实验室阶段中需要进行的风险评估需涵盖以下内容：A 实验

11、室仪器。B 检验方法。C 可采用的质量风险管理工具：FMEA、头脑风暴法。8） 清洁工艺风险评估：基于风险评估来确定清洁工艺和清洁验证的范围和程度，可以考虑以下因素：A 产品的溶解度。B 产品的治疗剂量。C 回收率研究。D 设备的取样点和接触面积。E 确定最差情况的产品。F 可采用的质量风险管理工具：因果图、FMEA、故障树、头脑风暴法。9） 生产工艺风险评估：应用质量风险管理的方法对生产工艺进行关键性评估，确定生产工艺中的关键步骤、关键物料属性、关键中间控制和CQA(关键工艺参数)及关键操作、关键步骤等关键控制点，为商业化生产中的关键设备的确认、针对关键步骤的工艺验证、确定关键物料（原料和中

12、间体）及其质量指标、确定工艺中的中间控制点、设备预防性维护计划提供依据。采用的风险控制策略如下：A 确定CPP(关键工艺参数)和CQA(关键质量属性)，CPP(关键工艺参数)和CQA(关键质量属性)需进行验证。B 区分关键工序和非关键工序，关键工序要求其操作必须在验证过的范围内，而非关键工序则无需在验证范围内。C 可采用的质量风险管理工具：流程图、FMEA 、HACCP、头脑风暴法。10） 偏差控制下的风险评估：偏差是不能符合已批准的方案中所规定的合格标准和/或与工艺模型或测试计划偏离的情况。在验证活动实施的过程中，应基于风险评估的理念对偏差进行记录、审查、解决并形成文件。11） 变更控制下的

13、风险评估：在厂房设施、设备、工艺和/或系统出现变更时应基于风险评估的理念采取的步骤并保证已经在批准、测试和记录可能对之前已经确认的设备、工艺和系统造成影响的任何变更方面制定了适宜的要求。12） 基于风险评估的再验证：再验证活动也应该基于风险评估来决定：A 每年审查每个关键公用工程系统的变更控制表。B 每年审查每个关键公用工程系统相关的维护和清洁日志。C 每年审查日常环境监控数据。D 在某些条件下可能需要每年进行简化性能确认研究。2.3 确认与验证策略管理系统2.3.1 根据基于风险评估的确认与验证确定确认与验证策略管理系统（见图2-1） 图2-12.3.2 一般将根据确认与确认与验证策略的不同

14、，将确认与验证分为七类，即厂房/设备/公用工程（厂房设施确认、设备公共系统确认）确认与验证策略、实验室用分析仪器和设备确认与验证策略、检验方法确认与验证策略、计算机系统确认与验证策略、完成以上确认与验证策略后，再进行产品的工艺确认与验证策略、清洁确认与验证策略、运输确认策略。以下对这七类确认与验证策略分别描述。1） 厂房/设备/公用工程确认与验证策略：依据设备、自控以及系统的列表，进行SIA(系统影响性评估)；根据评估的理由，概括出系统的分类（直接影响、间接影响或无影响系统），并应当由质量保证部审核和批准；SIA(系统影响性评估)的结果能给验证提供一个基础，哪些系统仅服 从于GEP(良好工程管

15、理规范)，哪些系统还需要另外的确认工作（见图2-2)。直接影响系统的设计和实施应符合GEP(良好工程管理规范)要求，另外，也要服从确认规范；间接或无影响系统要遵循GEP(良好工程管理规范)的要求进行设计、安装和调试（见图2-3）A 图2-2：SIA(系统影响性评估)与确认的关系：B 图2-3：厂房/设备/公用工程确认与验证策略：C 在整个确认与验证周期内采用风险评估的方法，各阶段风险评估的方法参照质量风险管理规程（TX-M002）。此外，在确认与验证周期中采用调试和确认整合的方法，减少确认的时间和花费。调试和确认关系、GEP(良好工程管理规范)和调试工作的要素，应该为直接影响系统确认工作的成功

16、提供大力的支持，而成功的确认工作是工艺验证的基础。在验证总计划中应当描述各阶段的先决条件、执行流程、关键的接受标准，各阶段如何衔接，如果具有相关SOP，可以直接引用，而不用进行详细描述。2） 实验室用分析仪器和设备的验证策略：分析仪器及其辅助的设备将根据它们的复杂程度和实际使用目的进行分类，判断其确认的程度。分析仪器确认及其辅助设备确认可分成几个阶段：设计确认，安装确认，运行确认，性能确认。按照美国药典（United States Pharmacopeia，USP) <1058>的要求，将分析仪器和检验的辅助设备分为A、B、C三类,见图（图2-4）A 图2-4：分析仪器和检验的辅助

17、设备的分类：B “A类包括没有测量能力或通常有校准要求的标准设备，其中制造商对基本功能的标准作为用户需求被接受。A类设备与用户需求的符合性可以通过目视观察其操作来确认，并以文件记录，不需要独立的确认过程”C “B 类包括提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数（例如：温度、压力）的设备，其中用户需求通常与制造商的功能标准和操作限度相同。B类仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，并在IQ和0Q中以文件记录”D “C类包括仪器和计算机化分析系统，其功能、操作和性能限度应该符合特定分析需求。C类仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测

18、定。C类仪器应进行完整的确认”3） 检验方法确认与验证策略产品放行和稳定性试验的检验方法应经正确选择和验证以保障数据的准确性和稳定性。针对方法来源、适用范围、预期使用目的、产品属性及实验室执行能力进行风险识别，进而执行检验方法的确认、验证或转移程序。检验方法将在使用前进行适当的验证和确认。必须要有资料来论证所用的检验方法是符合准确度和可靠性标准的。检验方法验证是论证某一检验方法适用于其用途的过程。A 检验方法验证应遵循相关的SOP。验证程序可分为如下4个阶段：a 定义方法范围b 确定验证参数和限度c 验证测试d 制定常规分析质量控制计划4） 计算机系统确认与验证策略A 计算机化系统的定义 ：计

19、算机化系统（Computerized system)由计算机系统（Computer system)和被其控制的功能或流程组成（图2-5)a 图2-5：计算机化系统组成示意图：B 计算机化系统验证(Computer system valida­tion,CSV)建立文件来证明系统的开发符合质量工程的原则，能够提供满足用户需求的功能并且能够长期稳定工作的过程。C 计算机化系统生命周期包括由概念提出，需求理解，经由开发、放行和投入使用，直至系统退役全过程。D 质量风险管理在产品整个生命周期过程中对药品（治疗产品）的质量风险进行评估、控 制、交流和审核的系统流程。a 计算机化系统的初步风险评

20、估一般进行GxP关键性评估，进行评估之后对于对GxP关键系统再实施GxP影响分级。b 根据系统所要实现的功能从上述的“GxP关键性”和“影响级别”两个层面上进行判断和分析, 确定并识别系统对于患者安全、产品质量和数据完整性有影响的功能。c 实施功能性风险评估并识别控制措施。d 实施并核实合适的控制措施：风险评估过程目的是采用合适的控制；依据所辨识出的风险级别可通过一组选项实现控制。e 一旦确认和实施控制，将重新进行FMEA评估，以确保风险级别得到了有效降低并且已达到可接受的水平，同时对措施情况进行持续监控。5） 工艺验证策略：A 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合

21、预定用途和注册要求的产品。包括新工艺的首次验证，变更工艺后的验证和再验证。验证的方式包含前验证、同步验证和回顾性验证。B 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。应当在工艺验证前确定产品的CQA(关键质量属性)、影响产品CQA(关键质量属性)的CPP(关键工艺参数)、常规生产和工艺控制中的CPP(关键工艺参数)范围，通过验证证明工艺操作的重现性。CQA(关键质量属性)和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。C 应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。工艺验证期间，应当对CPP(关键工艺参数)进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相

22、关控制的参数），无需列入工艺验证中。D 应当对工艺进行挑战，对于所有还未到达“最差情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最差情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最差情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。6） 清洁验证策略：A 清洁验证表明了与产品直接接触的设备、系统或设施的标准清洗程序能够保证活性成分和上一批产品可能的残留物或潜在的微生物污染在预先所规定的可接受范围内，防止出现能够对下一次生产产品的安全性和质量带来交叉污染，证明了设备的清洗标准操作程序的适用性，同时也给生产带来了一定的指导意义。B 清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个产品共用同一设备生

23、产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的产品作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。C 通常只需对接触设备表面的产品，其清洁程序是需要验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑，如封口、法兰、搅拌轴、烘箱风扇、加热元件等。D 在清洁验证中要对清洁周期进行考察，并对清洁前设备的最长保留时伺，清洁后干净设备最长的保留时间进行确认。E 清洁验证至少要进行连续3次成功的验证。7） 运输确认策略：A 仓储物流系统的验证应重点考虑环境温度变化、药品稳定性数据、运输或配送的相关信息

24、、包装部件的设计等。B 应根据验证的结果修订运输规程、标准操作规程、装箱标准及发运流程等。C 如使用电子记录作为数据的存储形式，应满足数据不可更改、可导出等要求，并进行必要的验证。对于自动化控制系统也应进行相关验证。D 仓储物流主要是对产品、物料提供稳定的温湿度环境来保证其质量。所以对于温湿度的测试至关重要，所以需要详细的方案来制定测试方法。2.4 需验证的设备/系统、分析仪器的列表。1） 设备/系统验证矩阵：系统名称系统影响性URSRADQFAT/SATIQOQPQ清洁验证2） 分析仪器验证矩阵：系统名称分类URSIQOQPQ3 确认与验证的组织机构及其职能：3.1 确认与验证组织机构图参见

25、下图（图3-1)确认/验证委员会主任确认/验证委员会 确认/验证小组确认/验证小组确认/验证小组确认/验证小组厂房/设施/设备确认与验证分析仪器/检验方法确认与验证工艺/清洁方法确认与验证计算机系统确认与验证 3.2 验证职责矩阵，参见下表（表3-2)3-2职责矩阵工作内容供应商使用者工程部验证小组QCQA确认/验证委员会主任VMPRRWRRAURSW,RW,RRRRASIAW,RW,RRRRACCW,RW,RRRRADQW,RW,RRRRA调试EEERRRFAT/SATW,EEERRRA设备交付包WRRRIQW,EE,RE,RE,RRAOQW,EE,RE,RE,RRA计算机化系统验证W,EE

26、,RE,RE,RRAPQW,EW,EE,RRRA清洁验证W,ERRRRA检验方法验证W,EW,ERA工艺验证W,RRRRRASOPW,RRAVMP总结报告RRWRRA注： W 编写 ；R 审核； A 批准 ；E 执行。3.3 确认/验证委员会由质量管理负责人、生产管理负责人、质量总监、质量管理部经理、生产制造部经理、工艺技术部经理、工程部经理、质量管理部确认与验证专员组成，由确认/验证委员会主任直接领导。3.4 确认/验证委员会主任：由质量管理负责人担任，被授予最终的批准权，负责所有的确认和验证活动，正式批准所有的确认和验证文件并确保GMP符合性，负责协调公司资源的分配。3.5 确认/验证委员

27、会：负责审核确认与验证计划，确定确认/验证小组名单，审核评价确认与验证方案和报告，审核评价确认与验证过程中的变更、OOS、偏差及其风险和纠正预防措施。3.6 确认/验证小组：由各个类型确认与验证相关部门的负责人和技术人员组成。共分为四个小组。3.6.1 厂房、设施和设备确认与验证小组组长由工程部经理担任。3.6.2 分析仪器、检验方法确认与验证小组组长由质量控制科主管担任。3.6.3 工艺验证小组组长由工艺技术部主管担任。3.6.4 清洁方法验证小组组长由质量管理部验证专员担任。3.6.5 计算机系统验证小组组长由验证专员担任。3.6.6 确认与验证小组的具体成员由确认与验证委员会根据验证项目

28、和人员总体情况确定。3.6.7 确认/验证小组是具体负责某项确认与验证工作的机构，其职责是起草确认与验证方案、SOP草案、空白的确认与验证记录，确认与验证报告；负责对其他所有将参与确认与验证的人员进行培训，并开展确认与验证，最后起草确认与验证报告提交确认与验证委员会审核批准。3.7 各个验证小组组长应对相应职能组的确认与验证工作负责，定期提交书面的工作进展情况向确认/验证委员会汇报，由后者讨论决定是否要召开确认与验证委员会，是否需要进行资源再分配等事宜。3.8 验证专员：负责起草验证主计划和年度验证计划；负责参与确认与验证委员会组织的审核和评价；负责监督验证计划的执行。4 确认与验证的流程：4

29、.1 确认与验证的流程图见下图。相关变更的起草验证计划的起草相关变更的审核和风险评估验证计划的审核和风险评估相关变更的批准验证计划的批准确认与验证方案的制定确认与验证方案的审核和批准实施确认与验证偏差调查、风险评估及纠正预防措施的制定确认与验证记录 发现偏差或OOS偏差或OOS的关闭偏差调查、风险评估及纠正预防措施的审核确认与验证报告不合格报告偏差调查、风险评估及纠正预防措施的批准纠正与预防措施实施效果的评估确认与验证合格证书/标签实施纠正预防措施完 成4.2 确认与验证计划或相关变更的起草：4.2.1 确认与验证计划的起草：1） 由验证专员根据本规程负责起草确认与验证总计划、年度确认与验证计

30、划。2） 对于新增加厂房设施、生产线或产品时，由验证专员负责起草项目确认与验证计划。4.2.2 确认与验证计划的审核和风险评估：1） 由确认/验证委员会对确认与验证计划进行审核和风险评估。风险评估按质量风险管理规程（TX-M002）执行。2） 通过对确认与验证计划的风险评估，应确定确认或验证开展的项目和范围。4.2.3 确认与验证计划的批准：确认/验证委员会对验证专员（变更专员）起草的验证计划（相关变更）进行审核和风险评估后，交由确认/验证委员会主任决定是否批准。4.2.4 相关变更的起草、审核、评估和批准（参见变更管理规程（TX-M003）4.3 确认与验证方案的制定、审核和批准：4.3.1

31、 确认与验证计划或相关变更获得批准后，由相应的确认/验证小组按批准后的验证计划或相关变更制定相应的确认与验证方案。4.3.2 确认/验证小组制定完成确认与验证方案后，交给确认/验证委员会进行讨论后，由质量总监进行审核。4.3.3 经确认/验证委员会进行讨论、质量总监审核的确认与验证方案最终由确认/验证委员会主任批准后，方可按该验证方案实施验证。4.4 确认与验证记录：4.4.1 在验证过程中，确认/验证小组负责确认与验证方案的实施并负责确认与验证过程中相关记录的填写和整理。4.4.2 确认与验证过程中若发现偏差或OOS，按偏差管理规程（TX-M004）、OOS/OOT管理规程(TX-M009)

32、进行偏差或OOS的调查、风险评估和纠正预防措施的制定、审核、批准、实施和关闭，待偏差或OOS关闭后方可起草确认与验证报告；偏差或OOS复印件应附在确认与验证报告中。4.5 确认与验证报告：4.5.1 确认与验证结束后，由确认/验证小组制定确认与验证报告。4.5.2 确认与验证报告要包括确认与验证的概要、确认与验证开展的项目和范围、确认与验证可接受标准和实施结果、对确认与验证实施结果的风险评估及纠正预防措施和结论。4.5.3 确认与验证报告制定完成后，由确认与验证委员会对确认与验证过程和方案报告进行确认，无误后交质量总监审核签字，由确认/验证委员会主任对确认与验证报告进行批准。4.5.4 若确认与验证报告不合格，须重新对该确认与验证方案进行审核和批准后按上述