病因与疾病危险因素循证评价与应用实用教案

1、 循证医学(yxu) 第十一章第十一章 疾病疾病(jbng)病因病因/危险危险因素因素 证据的循证评价与应用证据的循证评价与应用第1页/共58页第一页，共59页。第一节 概述第二节 描述性研究类证据的循证分析与评价 第三节 分析性研究类证据的循证分析与评价第四节 疾病病因/ /危险因素证据的临床(ln chun)(ln chun)应用 第2页/共58页第二页，共59页。第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)第3页/共58页第三页，共59页。一、病因(bngyn)/(bngyn)/危险因素的概念 二、病因(bngyn)(bngyn)与疾病危险因素研究的主要步骤 三、疾病病因(bngyn)

2、/(bngyn)/危险因素研究证据论证强度与分级 四、因果关系的判断标准 第4页/共58页第四页，共59页。一、病因一、病因/ /危险因素危险因素(yn s)(yn s)的概念的概念 （一）病因(bngyn)(bngyn)及其历史演变鬼神、上帝、天意金木水火土人活的传染物迷信阶段朴素唯物主义生物学病因的萌芽理物第5页/共58页第五页，共59页。金木病原物环境宿主三角模型生理社会物化机体轮状模型病因网模型第6页/共58页第六页，共59页。 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学(li xn bn xu)教授那些(nxi)能使人群发病概率升高的因素，就可认为是

3、疾病的病因；当其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频率就会下降。第7页/共58页第七页，共59页。（二）病因（二）病因(bngyn)(bngyn)模型模型Model of Disease环境 Environment病因 Agent宿主 Host图11-1 流行病学(li xn bn xu)三角（epidemiological triangle）第8页/共58页第八页，共59页。图11-2 病因(bngyn)的轮状模型（wheel model）生物环境社会环境遗传内核理化环境宿主第9页/共58页第九页，共59页。图11- 3 病因(bngyn)网模型（web of causation）第10页

4、/共58页第十页，共59页。二、病因与疾病危险因素研究的主要二、病因与疾病危险因素研究的主要(zhyo)(zhyo)步骤步骤 第11页/共58页第十一页，共59页。三、疾病病因三、疾病病因/ /危险因素研究危险因素研究(ynji)(ynji)证据论证强度与分级证据论证强度与分级表11-1 各种病因学研究(ynji)的论证强度研究设计类型研究设计类型时间性时间性可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性差差+队列研究队列研究前瞻性前瞻性较好较好+病例对照研究病例对照研究回顾性回顾性好好+横断面调查横断面调查断面断面好好+ +个案调查、病例报个案调查、病例报告、病例分析告、病

5、例分析现在，回顾现在，回顾好好+/+/第12页/共58页第十二页，共59页。 联系的时间顺序联系的时间顺序(shnx) 联系强度联系强度 联系的特异性联系的特异性 联系的可重复性联系的可重复性四、因果关系的判断四、因果关系的判断(pndun)(pndun)标准标准第13页/共58页第十三页，共59页。 联系的合理性联系的合理性 病因与疾病分布一致病因与疾病分布一致 剂量反应关系剂量反应关系 去除可疑病因引起疾病发生频率去除可疑病因引起疾病发生频率(pnl)的下降或消灭的下降或消灭第14页/共58页第十四页，共59页。第二节第二节 描述性研究描述性研究(ynji)(ynji)类证据的类证据的循证

6、分析与评价循证分析与评价 第15页/共58页第十五页，共59页。一、描述性研究(ynji)(ynji)类证据的真实性评价 二、描述性研究(ynji)(ynji)类证据的重要性评价 三、描述性研究(ynji)(ynji)类证据的适用性评价 第16页/共58页第十六页，共59页。一、描述性研究类证据一、描述性研究类证据(zhngj)(zhngj)的真实性评价的真实性评价（一）样本(yngbn)是否具有代表性（二）研究事件是否有明确公认的定义（三）是否存在偏倚及其影响第17页/共58页第十七页，共59页。u 研究是否主观选择研究对象研究是否主观选择研究对象u 研究是否随意变换抽样研究是否随意变换抽样

7、(chu yn)方法方法u 研究是否考虑到幸存者偏倚研究是否考虑到幸存者偏倚u 研究的应答率如何研究的应答率如何 （一）样本是否（一）样本是否(sh fu)(sh fu)具有代表性具有代表性第18页/共58页第十八页，共59页。（二）研究事件（二）研究事件(shjin)(shjin)是否有明确公认的定义是否有明确公认的定义u对于个案调查、病例报告及病例系列分析, 由于有的是特殊(tsh)病例或是新发疾病第一次报道，可能没有公认的定义，但应详实描述。对需要鉴别诊断的疾病应明确定义。第19页/共58页第十九页，共59页。u对于现况调查，如调查某病的患病率，或某事件在人群中的流行(lixng)率，应

8、对疾病或事件如某一行为的发生率给出明确的定义，而且定义应是国际上公认的定义。第20页/共58页第二十页，共59页。u 选择偏倚u 信息(xnx)偏倚u 混杂偏倚 （三）是否（三）是否(sh fu)(sh fu)存在偏倚及其影响存在偏倚及其影响第21页/共58页第二十一页，共59页。u描述性研究证据的重要性，即表述(bio sh)某个研究事件的指标的高低，从不同角度说明疾病对人群的危害程度。其常用指标包括发病率、患病率、死亡率、病死率等。u在点估计的基础上，上述描述性研究结果还需要进行区间估计。二、描述性研究二、描述性研究(ynji)(ynji)类证据的重要性评价类证据的重要性评价第22页/共5

9、8页第二十二页，共59页。三、描述性研究三、描述性研究(ynji)(ynji)类证据的适用性评价类证据的适用性评价（一）描述性研究文献结论是否适用于公共卫生学决策和处理临床患者 （二）描述性研究类证据(zhngj)对患者是否有重要价值第23页/共58页第二十三页，共59页。第三节第三节 分析分析(fnx)(fnx)性研究类证据的性研究类证据的循证分析循证分析(fnx)(fnx)与评价与评价 第24页/共58页第二十四页，共59页。一、分析(fnx)(fnx)性研究类证据的真实性评价 二、分析(fnx)(fnx)性研究类证据的重要性评价 三、分析(fnx)(fnx)性研究类证据的适用性评价 第2

10、5页/共58页第二十五页，共59页。一、分析性研究一、分析性研究(ynji)(ynji)类证据的真实性评价类证据的真实性评价u病因/危险因素研究是否采用了论证强度高的研究设计方法(fngf)u病因/危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理 第26页/共58页第二十六页，共59页。u随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象(duxing) u 样本是否具有代表性 u危险因素和疾病之间有否剂量效应关系第27页/共58页第二十七页，共59页。u病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 u病因致病效应的生物学依据是否充分 u 是否存在(cnzi)偏倚及其影响 第28页/共58页第二十八页

11、，共59页。二、分析二、分析(fnx)(fnx)性研究类证据的重要性评价性研究类证据的重要性评价（一）分析性研究（一）分析性研究(ynji)(ynji)类证据常用的指标类证据常用的指标 1.相对(xingdu)危险度（relative risk，RR）也叫危险比（也叫危险比（risk ratio）或率比（）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡）关），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标联强度的最有用的指标第29页/共58页第二十九页，共59页。公式为：公式为：意义：暴露组发病或死亡意义：暴露组发病或死亡(swng)(swng)的危险是非暴露组的多少倍的危险是非暴露组

12、的多少倍010ncnaIIRRe第30页/共58页第三十页，共59页。2.比值(bzh)比（odds ratio，OR）其意义表示病例其意义表示病例(bngl)组中暴露于组中暴露于该因素者与未暴露者之间的比值为该因素者与未暴露者之间的比值为对照组中该项比值的倍数。对照组中该项比值的倍数。第31页/共58页第三十一页，共59页。bcaddbca/对照组的暴露比值病例组的暴露比值比值(bzh)比（OR）第32页/共58页第三十二页，共59页。 3.绝对(judu)危险增加率（absolute risk increase, ARI） 也称作也称作(chn zu)归因危险度归因危险度 （Attribu

13、table Risk, AR），是指与），是指与非暴露组相比，暴露组发病率的增加。非暴露组相比，暴露组发病率的增加。 AR=暴露(bol)组发病或死亡率非暴露(bol)组发病或死亡率第33页/共58页第三十三页，共59页。4.相对(xingdu)危险增加率（relative risk increase, RRI） 也称为归因危险度百分比也称为归因危险度百分比AR%, 病因病因分值（分值（attributive fraction）。其意）。其意义是暴露义是暴露(bol)人群中的发病或死亡人群中的发病或死亡归因于暴露归因于暴露(bol)的部分占全部发病的部分占全部发病或死亡的百分比。或死亡的百分比

14、。第34页/共58页第三十四页，共59页。RRI =（暴露(bol)组发病率或死亡率-非暴露(bol)组发病率或死亡率）/ 暴露(bol)组发病率或死亡率第35页/共58页第三十五页，共59页。5.导致一例疾病的发生需要暴露在可疑危险(wixin)因素中易感个体的人数（number needed to harm, NNH）NNH为为ARI的倒数的倒数(do sh)即：即：NNH = 1 / ARI第36页/共58页第三十六页，共59页。n在队列研究结果(ji gu)的四格表中，可以直接计算NNH，即：n NNH = 1 / a /（a+b） c /（c+d） n病例(bngl)对照研究不能直接

15、计算发病率，NNH 的计算如下：n NNH = 1 PEER （1 OR） / （1 PEER） PEER （1 OR）第37页/共58页第三十七页，共59页。（二）分析（二）分析(fnx)(fnx)性研究类证据的精确度估计性研究类证据的精确度估计 除了评价因果关系的强度外，还需评除了评价因果关系的强度外，还需评价相关强度的精确度，方法是计算价相关强度的精确度，方法是计算RR或或OR的的95%可信区间（可信区间（Confidence Interval，CI），如果范围越窄则其），如果范围越窄则其精确度越高。精确度越高。95%CI下限和上限值之下限和上限值之间不包含间不包含(bohn)时有统计学

16、意义。时有统计学意义。第38页/共58页第三十八页，共59页。三、分析性研究类证据三、分析性研究类证据(zhngj)(zhngj)的适用性评价的适用性评价（一）分析性研究文献结论是否适用于公共(gnggng)卫生学决策和处理临床患者 （二）分析性研究类证据对患者是否有重要价值第39页/共58页第三十九页，共59页。第四节第四节 疾病病因疾病病因/ /危险因素证据危险因素证据(zhngj)(zhngj)的临床应用的临床应用第40页/共58页第四十页，共59页。幽门(yumn)(yumn)螺杆菌（Helicobacter pyloriHelicobacter pylori，）与胃癌发病之间的关系

17、第41页/共58页第四十一页，共59页。一、证据一、证据(zhngj)(zhngj)的真实性的真实性（一）病因（一）病因/ /危险因素研究危险因素研究(ynji)(ynji)是否采是否采用了论证强度高的研究用了论证强度高的研究(ynji)(ynji)设设计方法计方法 Shikata K, et al. Population-based prospective study of the combined influence of cigarette smoking and Helicobacter pylori infection on gastric cancer incidence. Am

18、J Epidemiol, 2008, 168（12）: 1409-15. 第42页/共58页第四十二页，共59页。 Uemura N, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med, 2001, 345（11）:784-9. 两项研究结果均显示感染是胃癌的危险因素。在本例中，我们找到的证据是队列研究文章，其论证强度(qingd)高于病例对照研究。第43页/共58页第四十三页，共59页。（二）病因（二）病因/ /危险因素研究危险因素研究(ynji)(ynji)因果效

19、应的先后顺序是否合理因果效应的先后顺序是否合理 本例中我们检出的文章是队列研究。两篇文献中均表明，研究对象在进入队列观察时均未患胃癌，在纳入(nr)队列之时即采集血液样本进行了感染情况的血清学检测。因此两项研究中感染和胃癌发生的因果效应的先后顺序是确定的。第44页/共58页第四十四页，共59页。（三）随访时间是否足够长，是否随（三）随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入访了所有纳入(nr)(nr)的研究对的研究对象象 Shikata的队列研究随访期为14年（1998-2002年），全部研究对象均完成(wn chng)了随访。Uemura的研究的平均随访期为年，文章中未提及失访情况。两项研究通过

20、专业知识分析随访期是合理的。第45页/共58页第四十五页，共59页。（四）样本是否（四）样本是否(sh fu)(sh fu)具有代表性具有代表性 Shikata的队列(duli)研究队列(duli)共纳入研究对象1071人，Uemura的队列(duli)纳入了1526人。两项研究的样本量足够大。第46页/共58页第四十六页，共59页。（五）危险因素（五）危险因素(yn s)(yn s)和疾病之间和疾病之间有否剂量反应关系有否剂量反应关系 两项队列(duli)研究均采用定性方法检测感染情况，因此不能确定感染与胃癌之间是否有剂量反应关系。第47页/共58页第四十七页，共59页。（六）病因致病的因果

21、关系是否在不（六）病因致病的因果关系是否在不同的研究同的研究(ynji)(ynji)中反映出一中反映出一致性致性 我们的检索发现，来自不同国家及不同研究者的多项研究都提示相似的研究结果，包括几项meta分析(fnx)也得到了相似的结论。第48页/共58页第四十八页，共59页。（七）病因致病效应的生物学依据（七）病因致病效应的生物学依据是否是否(sh fu)(sh fu)充分充分虽然有目前关于感染性因子与肿瘤(zhngli)关系的研究呈指数增长，但是感染导致胃癌的机制仍未可知。第49页/共58页第四十九页，共59页。（八）是否存在（八）是否存在(cnzi)(cnzi)偏倚及其影响偏倚及其影响在分

22、析时采用了多因素(yn s)分析的方法，对可能的混杂因素(yn s)包括年龄、吸烟、消化性溃疡史、肿瘤家族史、体重指数、血清总胆固醇、体力活动、饮酒、饮食因素(yn s)等进行了调整， 在一定程度上控制了混杂偏倚的影响。第50页/共58页第五十页，共59页。二、证据二、证据(zhngj)(zhngj)的重要性的重要性（一）证据（一）证据(zhngj)(zhngj)的关联强度的关联强度u 使用的统计学指标是风险比（hazard ratio, HR）。一般(ybn)认为HR和RR的意义一样。其结果是调整混杂因素后的HR为。第51页/共58页第五十一页，共59页。u Uemura的研究中，1246个阳性的人有36人（2.9%）在随访期间发生了胃癌，280个阴性(ynxng)的人中无胃癌病例发生。第52页/共58页第五十二页，共59页。（二）证据（二）证据(zhngj)(zhngj)的精确度估计的精确度估计u Shikata 的研究中，HR的95% CI在之间。由此可