老年人肺部感染的特点和抗菌治疗(陈延华讲)

1、老年人肺部感染的特点和抗菌治疗（陈延华讲）老年人肺部感染的特点和抗菌治疗何礼贤（复旦大学附属中山医院）老年人感染性疾病屮，肺部感染居首，尤以肺炎和慢性支气管炎急性 加重（aecb）为最，成为老年人的重要死因，占各类死因的74.5%。有统计 表明肺炎死亡者中老年人约占70%o肺炎严重程度随年龄增长而加重。老 年人重症肺炎链球菌肺炎引起的病死率约较青年高出34倍,60-70岁患者 的病死率可达51%-61%0我国部分城市如上海已进入老龄化社会，1999年 末260岁以上老年人口全市总人口数的18.2%, 265岁者占13.8%o老年 人肺部感染仍是新世纪需要面对的一大难题。一、老年人肺部感染的临床

2、特点（一）病原体多样化老年人肺炎的病原体中细菌仍占主要地位。肺炎链球菌较一般人群感 染为少，约占社区感染的25%,流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷白 杆菌属以及其他革兰阴性杆菌、厌氧菌为常见菌群。以厌氧菌为主的复数 菌吸入性肺炎为老年人常见的肺部感染性疾病。据国外报道，吸入性肺炎 在老年人社区肺炎中可高达15%,其他如病毒、衣原体亦常有所见。总之 老年人社区获得性肺炎的病原体较青壮年复杂。老年人医院获得性肺炎中 g杆菌约占75%,多重感染尤其常见，占1/3或更高。（二）临床和x线表现不典型 老年人肺炎的临床表现常不典型。一般症状如畏寒、寒战、高热、咳 嗽、胸痛可不明显，而呼吸急促甚为常见。在

3、伴有基础疾病患者中可有嗜 睡、意识模糊、表情迟钝等特殊表现。老年人肺炎常伴发菌血症而出现相 应症状，40%可有脓毒症。体征除于局部可闻湿音外，通常无实变体征。老年患者疑及肺炎时，胸部x线检查十分必要。若患者伴有脱水，特 别在血白细胞偏低时，可减缓肺部浸润灶的出现；肺部基础病变如心力衰 竭常使肺炎难以识别；肺气肿、肺大泡常导致不完全实变；老年人肺炎吸 收可延迟至6周，与老年人同样好发的阻塞性肺炎或肺结核不易鉴别。（三）诊断治疗限制因素多老年人较青壮年口咽部定植的g杆菌增加。在年迈卧床、生活难以自 理者口腔卫生状况差，口咽部细菌包括厌氧菌进一步增加。所以老年人咳 痰标本细菌学检查的诊断价值进一步降

4、低。加之，老年人常常无力咳嗽或 者咳嗽反射减弱，很难获取来自下呼吸道深部咳痰标木。而老年人由于体 质或合并多种基础疾病等原因，限制了侵袭性诊断技术的应用。在抗菌治 疗方面，老年人胃酸分泌减少，胃液ph高，使某些药物离子化和溶解度 改变，如酯化口服抗生素（头抱咲辛等）吸收减少。老年人内脏血流量减少， 粘膜表面具有吸收功能的细胞数量减少，以及体力活动少，肌肉血流降低, 均影响口服和肌注抗生素的吸收。老年人水份和肌肉组织减少，而体脂相 对增多，使药物分布发生变化，水溶性抗菌药物分布容积（vd）降低，而脂 溶性药物则增高。随着年龄增长，血清蛋口浓度降低，使药物的血清蛋口 结合率下降，游离浓度升高，对高

5、蛋白结合率药物影响尤其明显。更为重要的是老年人肝肾功能减退，药物代谢转化和排泄清除均受影响,对药物的耐受能力降低，容易出现壽副反应。（四）并发症多老年常患有多种慢性基础疾病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脑血管 病、帕金森病等既是发病危险因素，也是导致并发症的重要原因之一。老 年人肺炎并发症远较青壮年患者多。最常见的并发症是心力衰竭和循环功 能衰竭，特别是已有缺血性心脏病或高血压心脏病的患者。心律失常亦颇 常见。大约1/3老年肺炎患者特别是年龄超过85岁的患者并发急性意识障 碍,从轻微的定向力障碍到幻觉、请妄等严重障碍。有研究表明意识障碍 程度与肺炎的严重程度无关，虽然部分患者与低氧血症有关，经氧

6、疗可以 改善，但并不都与低氧相关。此外，老年人重症肺炎容易发生呼吸衰竭和 其他脏器的功能损害，预后甚差。二、诊断如前所述，老年人肺部感染临床和x线表现不典型，关键在于警惕, 及早发现，准确作出诊断，而确诊的根本是病原学诊断。但是病原学检查 又受诸多因素限制。临床上比较实际和通行的做法是根据症状、x线和经 验性抗生素治疗有效作出临床诊断。但会有风险，即容易造成特殊病原体 肺部感染和非感染性肺部疾病延误诊断，或者因经验性治疗抗生素选择性 和针对性不强，不仅影响疗效，而且导致抗生素不合理使用和细菌耐药。 所以临床上的应在经验性抗生素治疗前留取细菌或其他可疑微生物的检 查标本如血液、胸液和深部咳痰。在

7、经验性治疗无效和病原（因）诊断不明 者，侵袭性病原学诊断技术或其他鉴别诊断措施，只耍估计患者能够胜任 和没有绝对禁忌指征仍应采取积极态度。三、治疗早期（v8h）合理的抗生素治疗能降低肺部感染的病死率。老年人肺部 感染的病情多较严重，明确病原菌及其对药物的敏感性作针对性治疗最为 合理。但在未获得致病菌前的经验性治疗也非常重要。（一）老年人肺部感染抗菌治疗的基本原则：1尽可能选择杀菌剂，b 内酰胺类因其毒副作用少，临床最为常用；2.应适当调整剂量，一些主要经肾排泄的药物如青霉素、哌拉西林、 头抱卩坐卩林、头泡他噪、氨基糖背类和氧氟沙星等给药剂量均减少，一般为 青壮年人的2/3,可根据肾功能减退程度

8、合理确定。环丙沙星一般可按常 规剂量使用；3应用毒副作用明显的品种如氨基糖昔类、糖肽类应创造条件作血药 浓度测定，以达到个体化给药；4加强不良反应监测，老年人药物不良反应发生率相对为高，但表现 有时比较隐匿，临床上需要仔细观察和及时处理；5. 重视综合治疗，纠正内环境平衡，严密观察和监测重要器官功能状 态；6. 积极治疗基础疾病，并注意抗菌药物与其他治疗药物的相互作用， 如红霉素、克拉霉素和卩奎诺酮类（除司氟沙星外）与茶碱类联合使用均可茶 碱血浓度升高，而增加英不良反应。（二）几个具休问题：老年人感染的抗菌治疗有其特殊要求，同时也存在冃前抗感染化疗冃 前面临的一些共性问题，而近年来抗感染化疗领

9、域的若干新鲜经验也基本 适用于老年人肺部感染。现择其主要者加以简介。1. 单环0内酰胺类氨曲南在老年人肺部感染治疗中的地位：虽然近年来产esbls和产ampc酶g杆菌耐药菌株增加，它们均可 以水解111代头抱菌素和氨曲南。但是氨曲南对临床上最常见的bush ii型（3 内 酰胺酶（除llbe即esbls外）大多数仍然很稳定。甚至超过iii代头抱菌素。 氨曲南的特点是：%1 抗g杆菌窄谱抗生素，选择性针对性用药可以避免不必要的过多使 用广谱抗生素，减少菌群紊乱和二重感染；%1 与青霉素没有交叉过敏反应；%1 肾脏毒性极低或无肾毒性，虽然经肾排泄，但无蓄积作用，对老年 人感染尤其适用，疗效甚佳。n

10、olen等和schentag等临床对照研究证明治 疗g杆菌下呼吸道感染或g杆菌医院内肺炎，氨曲南有效率分别达95%和93%, 而妥布霉素在两项研究中有效率均为50%,统计学上有显著差异。%1 虽然氨曲南是一个窄谱抗生素，但用作需要”广覆盖”的经验性治疗、 混合性感染或难治性感染时，它可以与其他多种抗生素联合。新一代酰腺 类半合成青霉素及头抱菌素等b 内酰胺类联合氨基糖昔类是治疗重症感 染的经典联合方案，但是氨基糖昔类的耳肾毒性多见，不少作者推荐在特 殊人群特别是老年人和有肾功能减损者以氨曲南取代氨基糖昔类，“双b - 内酰胺类联合”，而且有研究表明二者亦具有相当程度的协同作用。当然， 选择氨曲

11、南与另一种b 内酰胺类联合，后者必须是对p 内酰胺酶低诱导 的药物。氨曲南对铜绿假单胞菌有相当良好的抗菌活性，在美国胸科学会 (ats)等制定的医院获得性肺炎治疗指南屮氨曲南都被列为重症患者联合 治疗药物之一。因此在除产ampc酶和esbls细菌外，治疗老年人g杆菌肺部感染氨曲南具有颇为独特的优势。2. 降低细菌耐药的抗生素干预策略抗牛素不合理应用造成选择性压力增加，使细菌耐药率不断攀升，给 当前抗菌治疗的药物选择带来很人困难。如何防止细菌耐药，就临床药物 选择而言，近年针对耐药问题特别是iii 代头抱菌素耐药率上升提出必须改 变抗生素治疗策略，或称干预策略。rice等1996年报道由于耐头抱

12、他噪致肺炎克雷白杆菌暴发流行，采 収干预策略，在全院以哌拉西林/三哇巴坦取代头砲他啜，9个月内肺炎克 雷白杆菌的耐药率减少75%o kollef等在外科加强护理病房(icu)因耐药菌 引起陕院感染流行，停用头抱他喘而改用环丙沙星，6个月内vap的g杆 菌耐药率降低78%0另有报道icu由于产气肠杆菌对头孑包他喘和环丙沙星耐药，并出现流 行，改用头泡毗月亏后1年期间肠杆菌科细菌的耐药率降低75%,其中产气肠 杆菌耐药率减少10倍。对粒细胞减少伴发热患者以头抱毗月亏联合阿米卡 星取代头抱他噪治疗产诱导酶的肠杆菌属细菌感染，3年间肠杆菌属细菌 以及枸椽酸属细菌耐药率减少80%。在耐糖肽类屎肠球菌流行

13、时，限制头 孑包曝月亏、克林霉素、万古霉素的使用，代之以哌拉西林/三哩巴坦和氨节西 林/舒巴坦，经过8个月治疗，屎肠球菌耐药率减少70%。这些研究有力地说明抗生素干预策略可以有效减少耐药，在医院特别 是icu等高耐药病区应根据耐药监测资料，釆取果断措施停用严重耐药的 抗生素，而以新的、有效的抗生素取代，以控制耐药菌的传播与蔓延。一 个令人担忧的问题是新抗生素应用的增加是否也会很快引起耐药,”重蹈头 抱他噪的复辙“，冃前尚不能作出肯定回答，理论上和过去的经验说明这是 可能的。但在比利时安特卫普医院icu限制头砲他噪等的应用，对败血症 和已证明对第二、三代头泡菌素耐药的g杆菌感染（非esbl菌株）

14、采用头泡 毗月亏治疗，阿米卡星、环丙沙星和碳青霉烯类应用指征不变，结果头抱毗 月亏、阿米卡星和碳青霉烯类用量增加（主要是头砲毗月亏），从占抗生素应用 总量的15%上升至近50%,而3年间头范毗月亏的敏感率没有降低。当然该 项观察为期尚短，需要更长时间的追踪研究。3 抑菌剂和杀菌剂联合使用并非都出现拮抗使用。抗菌药物按英作用可分:i繁殖期杀菌剂b 内酰胺类、万古霉素、磷霉素等；ii静止期杀菌剂氨基糖背类；iii快效抑菌剂大环类酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类；iv慢效抑菌剂如磺胺类。联合用药i iii产生协同作用；iiiii可能拮抗；iii1v累加作用；iiiii累 加或协同作用；iiv无关。

15、长期来对iiiii可能出现拮抗被作为联合使用的 禁忌，其临床依据是早年报道青霉素联合金霉素抑菌剂，现已不用治疗肺 炎链球菌脑膜炎，病死率71.4%,较高剂量单一青霉素治疗（病死率30.2%） 显著为高。动物实验研究表明青霉素与四环素联合，前者抗菌作用降低, 但提高青霉素剂量或青霉素先于四环素给药即可以避免或减少这种拮抗 作用。关于b 内酰胺类和大环内酯类联应用迄今无拮抗作用的报道。世界上绝大多数国家包括我国的社区肺炎诊治指南中对中重症患者 都推荐ii/iii-代头抱菌素联合大环内酯类联合用药。最近美国72家非教学 医院的前瞻性研究表明，p 内酰胺类(ii/ill-头范菌素或0 内酰胺类+b 内

16、酰胺酶抑制复方制剂)联合大环内酯类占各种用药方案的22.8(673/293), 影响预后的多因素分析显示此种联合方案在非icu的社区肺炎or值为 0.4(95% cl 0.2-0.8),统计学上有显著差异，在住入icu的社区肺炎其or值 为0.5,但统计学上无差异。结论认为0 内酰胺类联合大环内酯类是社区 肺炎的最佳经验性治疗方案，可以降低病死率，并缩短住院时间。4 运用药动力学/药效学理论指导临床制定合理用药方案虽然mic和mbc是反映抗生素活性高低、血清(组织)浓度是反映药动 学的有用参数，但还不足以预测体内抗菌效果和实际疗效。实验证明妥布霉 素和环丙沙星杀菌曲线陡直，随着浓度增加可产生更

17、快、更广泛的杀菌作 用，而替卡西林当浓度从mic的1倍增至4倍时杀菌曲线改变，即杀菌作 用随浓度增加而增加，然而药物浓度主要与早期杀菌作用有关，在药物摄 入2h或更长时间后如8h时，4与64倍于mic的替卡西林其杀菌率实际 上是相同的。shan早在1976年就提出根据杀菌作用将抗生素分为浓度依赖型和时 间依赖型两大类。近年来根据动物模型的研究进一步发展了预测疗效和指 导临床用药的药效学，即将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合。目前用于指导临床用药的药效学参数包括：%1 药物浓度高于mic的时间占给药间期的仃>mic%)。受此参数制约 的抗菌药物主要是b 内酰胺类、以及新大环酯类和克林霉

18、素；%1 指24h曲线下面积(auc)与mic的比率(24 h auic)。其相关抗菌药物 是氨基糖昔类、唾诺酮类和阿奇霉素；%1 峰浓度(peak)与mic的比率，相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、 链阳霉素、氨基糖昔类和卩奎诺酮类。临床最常用的3类抗生素的药动学/药效学特点：%1 内酰胺类属时间依赖型抗菌药物，耍求t>mic%至少达到给药间歇吋间40% 50%。绝大多数b 内酰胺类半衰期很短(除头抱曲松外)，但无药物后效应， 故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。临床上有人随意提高3 内酰胺 类剂量、而不参考药物半衰期仅予每天一次给药，是不能保证t>mic%达 到规定要求的，也

19、就不能保证疗效。青霉素需要q6h给药，最少也需要q8h, 对于敏感菌并不需要提高剂量。%1 氨基糖昔类药物24h auic与疗效关系更密切，而临床观察则认为peak/mic的意义更 重要。为使临床有效率290%, peak/mic需810倍。因此目前大多数提 倡氨基糖昔类日剂量一次给药，不必分成2次(儿童和老年人应谨慎)。细 菌初次接触氨基糖昔类药物后可出现药物摄取下调现象，在下调期间，药 物杀菌作用下降，mic提高，可持续数小时。故一日一次给药可使下调作 用在给药间歇期内消失。也可减少该类药物的耳、肾毒性，因为氨基糖背 类药物在低维持浓度较高间歇浓度时肾小管和耳内淋巴液对药物的摄取 增加。临

20、床研究冃前尚未完全肯定一日一次给药的优越性。在老年人更不 应推荐氨基昔糖类一日两次剂量一次给药。%1 哇诺酮类药物24h auic是决定氟卩奎诺酮类药物疗效的最重耍参数，动物感染模型的 研究表明，auicv30时死亡率>50%,当此比率2100时，则几乎无死亡。 临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染auicm250时能取得最满意疗效， 而且可以避免细菌耐药。fda已批准在重症感染时应用环丙沙星的剂量可 提高至0.81.2g/do应用左旋氧氟沙星的临床试验证明,peak/mic312 或auic达到100时预示治疗往往成功，每日一次给药有80%患者peak/mic >10, 95%患者

21、获良效，而不良反应与药物浓度无关。氟嗪诺酮类药物每 日一次给药方案以及老年人的合理剂量有待进一步研究。根据药效学参数 指导临床用药，不仅是保证疗效的需要，而且能够防止和减少耐药菌株的突变或被选择。目前临床的一些不合理给药 习惯需要纠正。5. aecb的抗菌治疗慢性支气管是老年人的常见病，急性加重期除平喘祛痰外，控制感染 十分重要。单纯性aecb的主要病原体为流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫 拉菌、肺炎链球菌，推荐治疗是阿莫西林、四环素、smzcoo有合并症的 aecb（痰量增加和脓性痰，fevk50%,每年恶化34次，有基础疾病、营 养不良或长期应用类固醇激素），其病原体与单纯性患者相似，但gnb

22、可 能增加，且易对b 内酰胺类耐药，推荐抗生素为卩奎诺酮类、b 内酰胺类/ b 内酰胺酶抑制剂、ii或iii代头砲菌素、新大环内酯类。化脓性慢性支气 管炎(大多为支扩)是指持续咳绿脓痰和经常恶化，除上述病原体外，尚合 并有肠杆菌科细菌和绿脓杆菌，治疗应选择环丙沙星或其他静脉用抗假单 胞菌抗生素。如阿洛西林、哌拉西林、头砲他定等但必须指出，aecb不完 全是感染引起，气象和环境因素包括微小气候严重污染、暴露高浓度过敏 原和酗酒等均导致急性加重oanthonisen等早在80年代就进行过一项严格 的双盲对照研究，凡气急加重、痰量增加和脓性痰3项均具备组抗生素治 疗肯定有益，成功率63%,复发率较安

23、慰剂组显著降低。3项中仅具备2 项组抗生素治疗成功率70%,安慰剂组也有60%恢复,两组无统计学差异， 但安慰剂组复发率高。此类病人若能对抗生素很好耐受，既往用药无明显 不良反应，应用抗牛素治疗亦有裨益。如果3项中仅有1项，附加下列指 征之一：近5天内有上呼吸道感染史、发热而无其他原因、哮鸣音加重、 咳嗽加重、呼吸频率或心率增加超过基础值20%,抗生素治疗不能显示任 何益处。此研究被广泛引用，是aecb应用抗生素的指导性文献。相比之 下，我国临床工作者在aecb的抗生素治疗指征不严的现象十分严重，亟 待纠正。6 重症医院内肺炎最初经验性治疗需要“广覆盖“新近的研究注意到两个最重要的事实：一是在

24、重症医院获得性肺炎 (shap),最初经验性抗菌治疗不足或不合理组的病死率显著高于治疗足够 组。所谓治疗足够是以下呼吸道分泌物、血液和胸液培养分离的细菌对最 初经验性抗牛素治疗敏感(至少1种药)作为判断依据。西班牙alverez-lerma 等报道治疗不足组病死率24.7%,治疗足够组病死率16.2%(p<0.05)；阿根 廷luna等和美国kollef等分别报道，治疗不足组与治疗足够组病死率为 91.2%对37.5%,和60.8%对26.7%(p均v0.01)o二是如果最初经验性抗菌 治疗不足，尽管后来在获得下呼吸道分泌物标本培养结果后根据药敏测定 调整抗菌治疗，选用敏感抗生素，其预后

25、亦无改善。如luna报道中经支 气管肺泡灌洗液(baf)培养的65例中有42例根据培养结果给予足够抗生素 治疗，病死率71.4%,与原来治疗不足组的病死率(69.6%)相似。最初经验 性抗菌治疗不足主要是未能覆盖绿脓杆菌、不动杆菌、mrsa以及产超广谱b 内酰胺酶的g杆菌等。所以目前多数作者主张在shap 获得培养结果z前，应当早期给予广谱抗生素联合治疗，耍求覆盖所有最可能的 致病菌。即“广覆盖”，kollef称其为'猛击"(hitting hard)原则。碳青霉烯类 或具有抗假单胞菌活性的b .内酰胺类邙可洛西林、哌拉西林、头泡他定等) 联合氨基糖昔类或唾诺酮类作为推荐方案

26、，在国内外的shap抗菌治疗指 南中都是一致的。碳青霉烯类在危及生命的重症肺炎、严重免疫抑制患者 合并的肺炎、产esbls酶细菌的重症肺炎作为一线用药有比较明确指征。 至于最初经验性治疗是否针对mrsa联合万古霉素，有研究认为下呼吸道标木涂片发现g+球菌与培 养分离到+mrsa之间高度一致，因而主张涂片若发现g球菌，最初经验性治疗 应联合万古霉素。这种超广谱治疗方案在一旦获得细菌学诊断后应立即改用针对性的、敏感的、相对窄谱的抗生素治疗。因此”广覆盖“与避免广谱、超厂 谱抗生素不合理使用或滥用是不矛盾的。一般说最初的超广谱治疗在 24-72h后即有可能改用窄谱治疗。manthous等对"

27、;猛击,'持异议，认为抗菌治疗应当覆盖所有可能的病原 菌，但这不能作为普遍原则加以提倡，而应该具体病例具体分析，并充分 重视和运用药敏测试资料指导临床用药。参考文献1. 何礼贤。老年人肺炎问题浅谈。上海老年医学和保健杂志，199& 4:56-58o2. 戴自英，刘裕昆，汪复主编。抗菌药物治疗学第2版。上海：上海 科技出版社，1998, 97-104o3. 施耀国，张婴元，张菁等。抗菌药物在老年人的药代学。中国抗感 染化疗杂志2001； l:3-6o4. dudas v, hopfl a, jacobs r, et al. antimicrobial selective for

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29、tibiotic therapy inexacerbation of chr onic obstructive pulm on ary disease. ann in ter med 1987;106:196-2048. kollef mh. empiric antibiotic selection and outcome in patients with suspected nosocemial pneumonia veter health syst j 1999; 4:21 28老年抗菌药物临床应用新进展刘又宁单位：解放军医院呼吸科教授抗菌药是临床上应用最多的一类药物，在医院药费总额中占到

30、40%左 右，因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近隹来有为数众多的不同类别 新抗菌药不断投入临床使用，同时导致感染性疾病的致病原种类及其耐药 性也不断发生变化，这就迫使临床医生耍不断更新知识及观念。本文从临 床角度就近几年来发展较快的几类抗菌药物及抗菌药物投药新观点加以 概述，以供参考。一、b 内酰胺类抗生素的进展目前b 内酰胺类抗生素仍是应用最广、最重要的一类抗生素，按费用 计算其份额占到所有抗菌药物的51%左右。其特点是血药浓度高、抗菌谱 广、毒性相对较低。近年来因细菌产生b 内酰胺酶能力越来越强，一些传 统药物的应用价值有所下降，新的耐酶药物不断投入临床应用。1. b 内酰胺酶与b 内酰

31、胺酶抑制剂克服产b 内酰胺酶菌耐药的方法之一，就是将b 内酰胺酶不够稳定 的药物与不同的p 内酰胺酶抑制剂组成抗生素合剂。合剂中的b 内酰胺 酶抑制剂能保护与其组合的b 内酰胺酶类抗牛素，使其不被b 内酰胺酶 水解，继续发挥抗菌作用。目前临床常用的b 内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、 舒巴坦、他卩坐巴坦3种，这些酶抑制剂本身也属于非典型（3 内酰胺类抗生 素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，其主耍应用价值在于保护与 英组合的药物不被b 内酰胺酶水解。3种常用b 内酰胺酶抑制剂的抑酶谱 与抑酶活性有所不同。（表1）。表1.三种b 内酰胺酶抑制剂的区别注：表中加号的有无与多少代表抑酶强度有无与大小从

32、表1可知，他呼巴坦抑酶的强度与克拉维酸与舒巴坦稍好，对染色 体介导的酶也较弱的作用。将表1中三种b 内酰胺酶抑制剂与不同的 内酰胺酶抗生素结合，可组成多种抗生素合剂，目前临床常用的有如表2 所示各种。表2.临床常用的b 内酰胺类与酶抑制剂合剂今后由b 内酰胺酶抑制剂与b 内酰胺类抗生素组成的合剂种类会越 来越多，但并不是任意两种药物都可随便组合在一起。原则上组合在一起 的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径 等都应尽量一致，另外两药组合不增加毒性而能起到协同作用也是很重要 的因素。应当强调指出的是：不是加了酶抑制剂后就能解决所有与3 内酰胺酶 有关的耐药问题。b 内酰

33、胺酶种类繁多，有些不能被现有的酶抑制剂所抑 制。随着b 内酰胺类抗生素应用时间增加，细菌产生b 内酰胺酶的能力 及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。有的学者指出，十年前超广谱酶 很罕见，现在已较普遍，十年后可能大多数b 内酰胺酶都具有超广谱酶那 样水解抗生在第三代头泡菌素的能力。表3是一种比较简单的内酰胺酶分类方法，其中a类最为常见，b 类最为罕见，几乎可水解所有现存b 内酰胺酶类抗生素。对c类一般酶抑 制剂是无效的，只有他卩坐西林可能有较弱的作用。现有的三种酶抑制剂对 a酶一般是有效的。而所谓超广谱（3 内酰胺酶（extended spectrum 0 -lactamases, esb属于a

34、类，一般是由肠杆菌科细菌产生，特别是大肠 杆菌与肺炎克雷伯杆菌。它能水解包括第三、四代头抱菌素在内的大多数 b 内酰胺酶类抗生素，但碳青霉素类、头酶素类等少数抗生素可不被其破 坏，一般说酶抑制剂对超广谱b 内酰胺酶是有效的。近期研究表明，我院 临床分离的大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌产超广谱b 内酰胺酶的比率分别 约为 12.5% 和 16.7%。表3. b 内酰胺酶的分类2. 第四代头抱菌素与新碳青霉烯类药物在第三代头孑包菌素的母核c-3位引入c3季胺取代基，就组成了第四 代头孑包。开发第四代头鞄菌素的主要目的是针对染色体介导的b 内酰胺酶, 特别是ampc基因介导的酶。ampc在大肠基因几乎存在

35、于所有的革兰阴 性杆菌，杆菌中表达很低，不足以引起耐药。但存在于阴沟肠杆菌、沙雷 菌等中的ampc基因表达可被p 内酰胺类抗生素诱导而成白上千倍升高， 引起颇为棘手的耐药问题。目前在国内外应用的第四代头抱菌素主要有头 孑包匹罗、头抱毗月亏、头砲卩坐兰、cefclindin、cefoselis、cefquinone cefluprenam 等。与第三代头抱相比，第四代头抱的主耍药效学优点是对产染色体酶的 细菌有效，但目前应用的第四代头抱及第三代头砲对产esbia的细菌无效。此外，也不适用于厌氧菌感染。在临床上已开始应用的碳青酶烯类除伊米培南外，还有帕尼培南、美 洛培南。帕尼培南与伊米培南类似，耍

36、加入肾脱氢酶抑制剂，抗菌谱也大 致相同。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比其抗革兰阴性细 菌活性稍好，对革兰阳性细菌活性则相似或稍弱。二、新大环内酯类抗生素的临床意义与红霉素相比，新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改 善、不良反应减少是明显进步。表4列举了新大环内酯类与红霉素的药代 动力学比较。表4.新大环内酯类抗菌素与红霉表的药代动力学比较大环内酯类与唾诺酮类类似，细胞及组织穿透力强，组织屮浓度高于 血药浓度，细胞内浓度大于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团 菌等在细胞内繁殖的病原体，表5比较了几种抗生素的细胞内外浓度比。表5.几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比因某些新大

37、环内酯类，如阿奇霉素对社区获得性肺炎的常见革兰阴性 致病菌流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性，故目前多认为其可作为治疗社 区获得肺炎的第一选择。与b 内酰胺类抗生素相比，大环内酯类抗生素对 社区获得性肺炎越来越常见的支原体、衣原体也有很好的抗菌性，故具有 一定的优越性。随着艾滋病等免疫能力低下疾病增多，弓形体、隐抱子虫、非结核分 支杆菌感染也增多了。近年引人瞩目的是大环内酯类还有一些抗感染以外 的应用途径。如动物实验结果表明，大环内酯对博来霉素所致肺纤维化有抑制作用; 对支气管哮喘亦有一定的治疗作用；与某些唾诺酮类药物一样，大环内酯 对细胞生物被膜有抑制与破坏作用。虽然机制尚未清楚，但国内外的临床

38、 结果表明，大环内酯对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。三、怎样评价新嚨诺酮类药物类药物传统的方法将唾诺酮类药物类分为三代，第一代为现临床己不应用的 蔡噪酸，第二代为应用于尿路亦可用来治疗上述和胃肠道感染的毗哌酸， 第三代则囊括了所有氟唾诺酮类药物。此种分类方法明显过时且临床意义 不大，己被如表6的新分类方法所代替。表6唾诺酮类药物的新分类方法新分类的特点是将原来的第一、二代合称为第一代，将比较早期开发 的氟卩奎诺酮类药物总称为第二代，第三代则在第二代基础上又增加了抗革 兰阳性球菌的活性，第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性。此 种分类方法更符合唾诺酮类药物的现状，也方便于临床应用。第三、四代 卩奎诺酮类药物与第二代相比主要增加了对革兰阳性球菌、厌氧菌及支原体、 结核杆菌、军团菌等抗菌活性，一般说与环丙沙星比，其抗革兰氏阳性杆 菌活性并没有增加。第三代与第四代对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性， 可作为社区获得性肺炎的第一线治疗药物。卩奎诺酮类药物的优点是口服吸 收好，抗菌谱广，组织浓度较高，较少有过敏反应，对某些非特异性致病 原亦有较好的疗效，有很好的发展前景，但此类药有以下值得注意的问题。1、虽然对多数细菌最低抑菌浓度(mic)比较理想，但hll药峰浓度(cmax)