第六章解热镇痛抗炎

1、 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)OOOHHOOHOOOHOOFHO 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？一章里学习？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？别是什么？ 机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿、疼痛、发热等主要表现为红肿、疼痛、发热等 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病 解

2、热镇痛药的作用解热镇痛药的作用 使发热的体温降至正常，而不影响正常人的体温使发热的体温降至正常，而不影响正常人的体温。 对慢性钝痛有良好的作用，如牙痛、头痛、神经痛、对慢性钝痛有良好的作用，如牙痛、头痛、神经痛、 肌肉痛、关节痛等肌肉痛、关节痛等 对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。 大多数药物兼有抗炎作用、抗风湿作用大多数药物兼有抗炎作用、抗风湿作用 非甾体抗炎药的作用非甾体抗炎药的作用 抗炎为主，兼有解热镇痛作用抗炎为主，兼有解热镇痛作用 临床主要用于抗炎、抗风湿临床主要用于抗炎、抗风湿 作用于下丘脑的体温调作用于下丘脑的体温调节中枢，节中枢，使发

3、热的体温降至正常使发热的体温降至正常。 对正常的体温无影响对正常的体温无影响 抑制环氧酶抑制环氧酶(Cycloxygenase,COX) 阻断前列腺素的生物合成阻断前列腺素的生物合成 抑制脂氧化酶抑制脂氧化酶(Lipoxygenase,LOX) 阻断白三烯类的生物合成阻断白三烯类的生物合成磷脂 Phospholipid磷脂酶 Phospholipase甾体抗炎药作用靶点花生四烯酸 (Arachidonic Acid,AA)脂氧化酶 Lipoxygenase环氧合酶 Cyclooxygenase环氧合酶拮抗剂脂氧化酶拮抗剂非甾体抗炎药作用靶点白三烯类(LTs)前列腺素(PGs)炎症（发热，红肿、

4、痛觉）OOOAcOHHOHydrocortisone AcetateCOOHCH3COOHCH3OOH5-HPETOOCOOHCH3PGG2COOHCH3非甾体抗炎药作用靶点LOXCOX 作用靶点不同作用靶点不同 甾体抗炎药：甾体抗炎药：阻断花生四烯酸的生成阻断花生四烯酸的生成 抑制磷脂酶抑制磷脂酶 非甾体抗炎药：非甾体抗炎药：阻断花生四烯酸的代谢过程阻断花生四烯酸的代谢过程 抑制环氧合酶抑制环氧合酶 19911991年由美籍华人年由美籍华人解维林解维林博士发现，博士发现，COXCOX至少至少有两种亚型存在，即有两种亚型存在，即COX-1COX-1和和COX-2COX-2， 而现有的非甾体抗炎

5、药的抗炎作用是抑制了而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2COX-2 不良反应则是抑制了不良反应则是抑制了COX-1COX-1 COX-1COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能，保持胃粘膜的完整性和稳定性功能，保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2COX-2是一个是一个诱导酶诱导酶 在正常生理状态下，在正常生理状态下，COX-2COX-2的水平很低或无；的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2COX-2可大量可大量产生产生l表达水平可升高表达水平可升高10-8010-80倍，引起炎症部位

6、的倍，引起炎症部位的PGEPGE2 2、PGIPGI2 2和和PGEPGE1 1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。 解热镇痛药解热镇痛药 苯胺类苯胺类（扑热息痛）（扑热息痛） 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 非选择性的非甾体抗炎药非选择性的非甾体抗炎药(Nonselective NSAIDs) 1 1、水杨酸类水杨酸类 （阿司匹林）（阿司匹林） 2 2、吡唑酮类吡唑酮类 （安乃近）（安乃近） 3 3、芬那酸类芬那酸类 （甲芬那酸）（甲芬那酸） 4 4、芳基烷酸类芳基烷酸类 芳基乙酸类芳基乙酸类（吲哚美辛）（吲哚美辛） 芳基丙酸类芳基丙酸类（布洛芬）（布洛芬）

7、 5 5、1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 （吡罗昔康）（吡罗昔康） 选择性的非甾体抗炎药选择性的非甾体抗炎药(Selective NSAIDs) （塞利昔布）（塞利昔布） 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 扑热息痛扑热息痛HNCH3OHO解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics N-(4-N-(4-羟基苯基羟基苯基) )乙酰胺乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 18861886年发现乙酰苯胺，又称退热冰，因毒性大，早已年发现乙酰苯胺，又称退热冰，因毒性大，早已淘汰（体内易水解生成毒性大的苯胺）淘汰（

8、体内易水解生成毒性大的苯胺） 乙酰苯胺的体内代谢物对氨基酚毒性较低，将羟基醚乙酰苯胺的体内代谢物对氨基酚毒性较低，将羟基醚化，得到化，得到非那西丁非那西丁(Phenacetin)，解热镇痛作用增强，解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，但因曾广泛用于临床，但因7070年代发现肾毒性大，已停用年代发现肾毒性大，已停用。 19481948年年Brodie发现非那西丁的代谢物对发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚乙酰氨基酚( (Paracetamol,扑热息痛）毒性及副作用较低，临床用扑热息痛）毒性及副作用较低，临床用于镇痛和退烧。于镇痛和退烧。 Paracetamol解热镇痛作用较强，但解热镇痛作用较强，

9、但无抗炎抗风湿作无抗炎抗风湿作用用。NHONHOONHOHONO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOH 药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色OHFe(CN)5H2NNa2Stability 本品在空气中稳定本品在空气中稳定(Hydrolysis and oxidation) 水溶液中的稳定性水溶液中的稳定性与溶液的与溶液的pHpH值有关值有关稳定稳定pH6,25pH6,25时时 t t1/2 1/2 2121年年 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝

10、酸钠反应后，再与碱性其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性 - -萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红色 HNCH3OHOHNCH3OO3FeHON+N ClFeCl3NaNO2, HClNNHOHOOHOH葡萄糖醛酸结合物主要反应主要反应 引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞HONOOHNHOHONHOONH2ONHO主要反应NHOGlyOO ONHOOSHO硫酸酯主要反应主要反应乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西汀 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞 N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物GSH肾脏排泄 引起肝坏死、 肾衰竭N-乙酰半胱氨酸HONOOHNOHO肝蛋白ON

11、ONOHOSNHOOHONOHOSG A two-years-old child is rushed to the emergency room of your hospital by his distraught mother. She tells the doctor that her boy ate approximately half of a full bottle of Tylenol (acetaminophen) (37.1) tablets. Along with gastric lavage, you recommend the administration of a 5%

12、 solution of structure 37.2.HONHCH3O37.1CH3NHOHOOSH37.2 How is acetaminophen (37.1) normally metabolized? Based on this metabolic route, what medical emergency is facing this child?HONHCH3O37.1 What is the chemical rational for the administration of structure 37.2?CH3NHOHOOSH37.2Nonsteroidal Antiinf

13、lammatory Drugs (NSAIDs)非选择性的非甾体抗炎药非选择性的非甾体抗炎药(Nonselective NSAIDs)HOOOO（一）水杨酸类（一）水杨酸类 2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxybenzoic acid 18381838年年 Salicylic Acid 首次从植物首次从植物Spiarea 提取出来提取出来 18591859年合成乙酰水杨酸年合成乙酰水杨酸 18991899年应用于临床，改名为年应用于临床，改名为Aspirin 至今已有至今已有100100多年的历史。多年的历史。OOHOH+OOOOOHOOH2SO47075 未反应的原料未反

14、应的原料 产品储存水解产生产品储存水解产生 Salicylic Acid 检查法检查法: : 用铁盐产生紫堇色用铁盐产生紫堇色 OOHOH 合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐生成生成 可引起过敏反应可引起过敏反应, ,应做限量检查应做限量检查 含量不超过含量不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无影响）时，则无影响OOHOOOOO+OOOOOOO 药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物（酯类杂质）（酯类杂质）OOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO稳定性稳定性(Stability) Hydrolysis Oxydation: : 水解

15、产物易氧化成有色物质水解产物易氧化成有色物质COOHOOCOOHOHHOO+H2OOHOHOOHOOHOOOHO+OHOOOOO或蓝至黑色OOHOOHOHOOHOOHOOHOHOHOOHOOO黄色O Aspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后,与三氯化铁溶液反应，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色呈紫堇色 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应, ,析出析出白色沉淀，并发出醋酸臭气白色沉淀，并发出醋酸臭气. . OOHOONa2CO3/H2OheatOOOHNaH2SO4OOHOH+OHOOOOHFe/3+ Fe3+OOHOH 代谢主产物为葡萄糖醛

16、酸或甘氨酸的结合物，并以此代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外从肾脏排出体外 水杨酸Salicylic acid阿斯匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide 百年来的临床应用，证明为有效的解热百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及神经痛、关节痛、急

17、性和慢性风湿痛及类风湿痛等类风湿痛等 不可逆的花生四烯不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓抑制血小板中血栓素素A A2 2（TXATXA2 2）的合）的合成成, ,具有强效的抗血具有强效的抗血小板凝聚作用小板凝聚作用 用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展 HOOOO 对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 主要是由于抑制前列腺素主要是由于抑制前列腺素(PGs)(PGs)的合成，而失去

18、了的合成，而失去了PGsPGs对胃粘膜的保护作用，使得胃粘膜易受损伤。对胃粘膜的保护作用，使得胃粘膜易受损伤。 与游离羧基存在有关与游离羧基存在有关 将将AspirinAspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）COOOCH3OOHH3NNH3COOCOOOCH3O2AlOHCOOOCH3OOONHCOCH3贝诺酯 BenorilateNHOHCH3H3C赖氨匹林 Lysine Acetylsalicylate水杨酸胆碱 Choline salicylate阿司匹林铝 Aluminium acetylsalicylateMutual Prodrug “协同前药 ” 两者解热镇

19、痛作用相当两者解热镇痛作用相当 Paracetamol 无抗炎作用无抗炎作用 对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对Paracetamol有很有很好的耐受性好的耐受性 NHOHOHOOOO 羟基保泰松羟基保泰松NNOHOO（二）吡唑酮类（二）吡唑酮类 4-丁基丁基-1-(4-羟基苯基羟基苯基)-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione 18841884年合成安替比林年合成安替比林（Antipyrinee） 在在Antipyrinee分子中引入二甲氨基分子中引入二甲

20、氨基, 得到得到氨基比林氨基比林(Aminophenazone) ，镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似曾广泛用于临床和水杨酸钠相似曾广泛用于临床 Antipyrinee和和Aminophenazone都可引起白细胞都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，各国相继淘汰减少及粒细胞缺乏症等，各国相继淘汰 在在氨基比林氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到得到安乃近安乃近(Metamizole Sodium) 水溶性大，可以制成注射剂毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂毒性较低，但仍可引起粒细胞缺

21、乏症NNONNONNNONSOOO-Na+ 19491949年合成具有年合成具有3 3，5-5-吡唑烷二酮结构的吡唑烷二酮结构的 保泰松保泰松( (Phenylbutazone) 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强, ,临床上用于类风湿性临床上用于类风湿性关节、痛风关节、痛风. .毒副作用较大，胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏毒副作用较大，胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏及血象有不良的影响及血象有不良的影响. . 1961年发现年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone） 具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用

22、, ,毒性低，副作用小毒性低，副作用小 NNOHOONNOO Acidity: Identification:NHNHOORHNHNHOORNHNHOORH+ H+ HNH2NH2HO+NHNH2HONNOOOHNNHOHHH+/ H2O吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性12345NNOOOH活性增加 ,CH3,NH2也有活性H,活性增加 , CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用, r-羟基正丁基无活性, r-酮基正丁基活性增加Cl,NNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOONNOOOHOHNNOOONNOOOHGluNNOOGlu羟布宗Oxyphenbutazo

23、ne保泰松phenylbutazone-酮保泰松-ketophenylbutazone- 羟基保泰松-hydrophenylbutazone（三）芬那酸类（灭酸类）（三）芬那酸类（灭酸类）NHOOHCH3CH3 2-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基)氨基氨基苯甲酸苯甲酸 2-(2,3-Dimethylphenyl)aminobenzoic acid 采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计以氮原子取代以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物 并无明显的优点并无明显的优点 HOOOOHOONH 传统的电子等排体传统的电子等排体(Isostere) 不仅具有相

24、同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外层电子” ” ，在很多方面存，在很多方面存在在相似性相似性l分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）l构象、电子分布构象、电子分布l脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKal化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等 电子等排体的概念在分子药理学中的应用，意指既符电子等排体的概念在分子药理学中的应用，意指既符合电子等排最广泛定义，又有相同生物作用（包括拮合电子等排最广泛定义，又有相同生物作用（包括拮抗作用）的原子、原子基团或化合物。抗作用）的原子、原子基团或化合物。 A bioisostere is

25、a compound resulting from the exchange of an atom or of a group of atoms with another, broadly similar, atom or group of atoms. The objective of a bioisosteric replacement is to create a new compound with similar biological properties to the parent compound. The bioisosteric replacement may be physi

26、co- chemically or topologically based. 用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 与水杨酸类相比，并无明显优点与水杨酸类相比，并无明显优点 且副作用较多且副作用较多, ,除胃肠道刺激外，还会引起粒细胞缺除胃肠道刺激外，还会引起粒细胞缺乏症、血小板减少性紫斑，以及神经症状等。乏症、血小板减少性紫斑，以及神经症状等。 临床应用已大大减少临床应用已大大减少 OOHNHClClHOONH甲氯芬那酸甲氯芬那酸（四）芳基烷酸类（四）芳基烷酸类NOHOOClO 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 1-(4-Chlorobenz

27、oyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid 5-5-羟色胺羟色胺(Serotonin，5HT)为炎症的化学致痛物质为炎症的化学致痛物质 其体内生物来源与色氨酸其体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关有关 发现风湿患者体内发现风湿患者体内Tryptophan 代谢水平较高代谢水平较高 约约350350多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 后来发现其抗炎作用并不是拮抗后来发现其抗炎作用并不是拮抗5-HT，而是作用于，而是作用于COXCOXNHHOCOOHNH2NHHONH2NCOOHOClOFischer吲哚

28、合成法吲哚合成法MeONH2MeONNSO3NaMeONHNHSO3NaMeONNHSO3NaOMeONONH2NCOOHOClO1) NaNO2, HCl2) Na2SO320% NaOHZn / HClCOClClHAcCOOHO Acidity： pKa =4.5, =4.5, 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠 溶液溶液 可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解, ,水溶液在水溶液在pH 2pH 28 8时较稳定时较稳定 水解产物脱羧生成水解产物脱羧生成5-5-甲氧基甲氧基-2,3-2,3-二甲基吲哚，可以二甲基吲哚，可以 被氧化成有色物质被氧化成有色物质 NOOHO

29、OClNOH 强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 药效约为药效约为Phenylbutazone的的2525倍倍 解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的1010倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重，为水杨酸类的替代药物毒副作用较严重，为水杨酸类的替代药物 NOOHOOCl NOHOOClOOHOFSOCH3萘丁美酮萘丁美酮 Nabumetone 为为非酸性前药非酸性前药，在体内经肝脏代谢活化成，在体内经肝脏代谢活化成6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸 选择性抑制选择性抑制COX-2, COX-2

30、, 对胃肠道的对胃肠道的COX-1COX-1无影响无影响 本身无酸性，不刺激胃肠道本身无酸性，不刺激胃肠道 临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗CH3MeOO芬布芬芬布芬 Fenbufen 亦为酮酸类亦为酮酸类前药前药，在体内代谢活化成联苯乙酸而发挥，在体内代谢活化成联苯乙酸而发挥作用作用 对胃肠道刺激较小对胃肠道刺激较小 临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗COOHO 双氯灭痛 2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基) )氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠 2-(2,6-Dichlorophenyl)aminobenzeneace

31、tic acid sodium saltClHNClCOOH 抗炎镇痛活性很强，是世界上使用最广泛的抗炎镇痛活性很强，是世界上使用最广泛的NSAIDs 之一之一 具有双重抑制作用具有双重抑制作用 作用机制比较特别，抑制作用机制比较特别，抑制COXCOX外还抑制外还抑制LOX, LOX, 减少白三烯的生成，减少白三烯的生成，尤其是抑制尤其是抑制LTB4LTB4 可以避免由于单纯抑制可以避免由于单纯抑制COXCOX而导致而导致LOXLOX活性突增而引活性突增而引起的不良反应起的不良反应 ClHNClCOOH 代谢产物活性低于代谢产物活性低于Diclofenac Sodium ClHNClCOOHC

32、lHNClCOOHClHNClCOOHClHNClCOOHClHNClCOOHHOHOOHOHHOClOHClClHNClCOOHNH2ClHNClClNClONaOHClCH2COCl 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸 2-(4-Isobutylphenyl)propionic acidCOOHCH3H3CCH3H3CCH3CH3H3CCH3H3CCH3OCH3CH3H3CCH3OC2H5OOCOOHCH3H3CCH3HOCH3COClAlCl3ClCH2CO2C2H5EtONa1) NaOH2) HCl1) AgOH, OH2) HDarzens Condensation: For

33、mation of ,-epoxy esters (glycidic esters) by the condensation of aldehydes or ketones with esters of -haloacids; the corresponding thermally unstable glycidic acids yield aldehydes or ketones on decarboxylation. 代谢主要发生在异丙基的代谢主要发生在异丙基的 -1-1和和 -2-2氧化氧化OOHOHOHOOOHOOOH(+) ibuprofenOOHHOOOHOHOOHHO (+) i

34、somer major (+) isomer 药用外消旋体，药理作用主要来自药理作用主要来自S(+)S(+)体体(28(28倍倍) ) 在体内发生相互转化在体内发生相互转化 近来有S(+)S(+)布洛芬上市，剂量仅为消旋体的布洛芬上市，剂量仅为消旋体的1/21/2OOHOOH (+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 (s)-6-Methoxy-methyl-2-naphthaleneacetic acidCOOHH3CH3COH 右旋体, S构型 与血浆蛋白有高度的结合力，半衰期较长(12-15h) 临床用于治疗风湿、类风湿性关节炎，风湿性脊椎炎等COOHH3CH3COHH3COCOOHH3CH

35、3COHH3COCH3OH3COCH3OBrH3COCH3BrOOCOOHCH3H3COdl-d-CH3CH2COClAlCl31) ZnBr22) HHOOH拆分NaproxenCOOHCH3FCOOHCH3OCOOHCH3OK Ke et to op pr ro of fe en nF Fl lu ur rb bi ip pr ro of fe en nF Fe en no op pr ro of fe en nNNHNOHOOSO（五）（五）1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-2-吡啶基吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二

36、氧化物二氧化物 4-hydroxy-2-Methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide-1,1-dioxideSNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNOONaOOOSNHOOOC2H5ONaNNH2OOSNOHOONaOH(CH3)2SO4OOSNOHNHON Identificaiton:Piroxicam 的氯仿溶液与三氯的氯仿溶液与三氯 化铁反应，显玫瑰红色。化铁反应，显玫瑰红色。 Acidity: Pka值在值在4-64-6之间之间NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOONSNONOHNOOO

37、OSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOOSNOHOHOOOSNOOOSNHOO所有的代谢物都失去活性 对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，对胃肠道刺激小 可有效治疗类风湿性关节炎和骨关节炎 NNHOHOOSOSNNNHNOHOOSOPiroxicam1 1、水杨酸类水杨酸类 阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 2 2、吡唑酮类吡唑酮类 安乃近安乃近3 3、芬那酸类芬那酸类 甲芬那酸甲芬那酸4 4、芳基烷酸类芳基烷酸类 芳基乙酸类：芳基乙酸类：吲哚美辛、吲哚美辛、萘丁美酮、芬布芬、萘丁美酮、芬布芬、 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 芳基丙酸类

38、：芳基丙酸类：布洛芬、布洛芬、萘普生、酮洛芬萘普生、酮洛芬 5 5、1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗昔康、吡罗昔康、美洛昔康美洛昔康 试图将ASPIRIN的抗炎作用 和毒副作用分开 研究选择性COX-2抑制剂 为炎症的治疗开拓新的前景 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) 选择性的非甾体抗炎药选择性的非甾体抗炎药 (Selective NSAIDs) 90年代发现，COX有两种亚型，COX-1和COX-2 研究选择性COX-2抑制剂是目前最活跃的领域之一 幸运的是，COX-1和COX-2在结构上有较大的差异，与底物的结合点和空间都有

39、不同，使选择性的COX-2抑制剂的开发成为可能。SBrH3CO2SFDuP697DuP697为90年代开发的先导物(Lead Compound) NNH2NO2SCH3CF3Celecoxib 4-5-(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡唑吡唑-1-基基苯磺酰苯磺酰胺胺 (4-5-(4-Methylphenyl)-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1- ylbenzenesulfonamide)1 口服吸收快且完全，生物利用度约为口服吸收快且完全，生物利用度约为99%99%， 在肝中经在肝中经P450P450（CYP2C9CYP2C9）代谢氧化）代谢氧

40、化 羧酸代谢物与葡萄糖醛酸结合后从尿中消除羧酸代谢物与葡萄糖醛酸结合后从尿中消除 NNCF3CH3SONH2ONNCF3SOOHNH2ONNCF3SOOHONH2ONNCF3SOOGluONH2O 对对COX-2COX-2的抑制作用是的抑制作用是COX-1COX-1的的400400倍倍 缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用，因含磺胺结构对磺胺过敏的病人禁用，因含磺胺结构 NNCF3CH3SONH2OSNHNNOOH2N 上市至今已有上市至今已有5 5年年 在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应不良反应 如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告，其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重 对对COX-2COX-2在体内的作用还需深入地研究在体内的作用还需深入地研究 现已知在人的肾组织现已知在人的肾组织 有有COX-1COX-1和和COX-2COX-2的表达的