钙磷PTH的联动管理PPT学习教案

1、会计学1钙磷钙磷PTH的联动管理的联动管理继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状 治疗继发性甲旁亢的新选择第1页/共68页 指由于CKD导致的甲状旁腺组织继发性增生/腺瘤形成及血清PTH升高 -慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导 表现为高PTH血症、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱以及由此而带来的肾性骨病和血管钙化等一系列临床综合征继发性甲状旁腺功能亢进症第2页/共68页PTH升高升高 高钙血症继发性甲状旁腺功能亢进 血钙不能生成活性VD3 开始不能排泄P 血磷P直接刺激甲状旁腺细胞分泌PTH 开始Ca吸收下降作用于甲状旁腺细胞上的CaSRPTH持续分泌，腺体增生（代偿性-自主分泌）第3页/共68页 S

2、HPT引起钙磷代谢紊乱，促进骨骼高转运，矿化不足，形成纤维性骨炎 引起骨骼疼痛 骨折风险增加、骨骼畸形（退缩人综合征） SHPT引起钙磷代谢紊乱，会导致血管钙化，包括动脉钙化和心脏瓣膜钙化 增加心血管疾病的发生（收缩压升高，左心室肥厚） 增加相应的死亡风险 皮肤损害（皮肤钙化、瘙痒、溃烂） 血液系统损害（红细胞） 神经毒性作用 消化系统受累 生殖系统受累第4页/共68页 骨质的脆弱和不稳定 骨折的风险增加 无动力型骨病 高转换型骨病及低转换型骨病骨骼系统 心血管钙化 瓣膜功能不全 心肌纤维化 左心室肥大 心律失常 心脏相关性死亡增加心血管钙化 皮肤钙化 肾移植手术成功率下降 钙性尿毒症性小动脉

3、病 皮肤溃疡、组织坏死软组织钙化 脂质代谢受损、 胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良内分泌系统疾病 红细胞生成改变 贫血加重骨髓纤维化第5页/共68页SHPT的危害不容忽视 -因治疗引起的危害无动力性骨病高钙血症高磷血症软组织钙化血管钙化第6页/共68页甲状旁腺腺瘤高转换型骨病心血管钙化死亡率增加第7页/共68页第8页/共68页继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状 治疗继发性甲旁亢的新选择第9页/共68页Shohei Nakanishi: Medicine and Drug Journal 37 (1), 518-523, 2001 正常的甲状旁腺弥漫性增生小结节结节性增生单个结节钙离子浓度降低活性维

4、生素D D生成减少直接作用于血磷单克隆增殖维生素D D受体和钙受体 单克隆增殖基因突变自发增殖药物治疗手术治疗第10页/共68页病因 l 血PTH浓度升高l 血P浓度升高l 血Ca浓度降低现有药物治疗方案缺陷：存在导致血CaCa、P P浓度升高的问题治疗方案l活性维生素D制剂l 饮食治疗l 磷结合剂（含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂）l 活性维生素D制剂l 含钙磷结合剂l 调整透析液中的Ca浓度Keitaro Yokoyama: Japanese Journal of Clinical Dialysis 22 (1), 7-14, 2006/Shohei Nakanishi: CLINICAL C

5、ALCIUM 17 (1), 88-92, 2007 第11页/共68页临床作用升高血清Ca浓度降低血清PTH浓度存在问题存在治疗抵抗的病例导致CaP的升高使血清P浓度升高过度的药物治疗，导致血管钙化风险增加第12页/共68页手术治疗（PEIT，PTx）的局限性（患者无手术条件)手术并发症: 低钙血症、喉返神经损伤 围手术期死亡、SHPT术后 复发 第13页/共68页第14页/共68页Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-557970例血透患者，中位随访21个月调整患者资料、疾病史、透析参数、炎症、药物和实验室参数等评估患者iPTH、钙和磷的血清水平引用证据

6、基线分析及时间依赖性分析均表明，钙2.75mmol/L可显著增加患者的死亡风险；时间依赖性分析表明低钙血症可轻微增加患者的死亡风险，而基线分析未观察到低钙血症增加死亡风险。研究概况研究结论避免高钙血症第15页/共68页Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-55钙2.75mmol/L可显著增加患者的死亡风险高钙血症对CKD患者的影响N=7970第16页/共68页n更多证据支持高钙血症增加死亡风险。高钙增加非致死性心血管事件。n强调对低血钙进行个体化治疗而不推荐纠正所有患者的低钙血症，治疗所致轻度和无症状的低血钙症（如使用西那卡塞）是可以接受的。n儿童和青少年期

7、建议血清钙维持在相应年龄正常范围。更新理由Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-55Kidney Int 2012;81:1116-22Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:354-60J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1930-82016年版KDIQI指南4.1.3 对于 CKD 3a-5D 期患者，建议避免高钙血症(2C)；对于儿童3a-5D患者，建议维持血钙在相应年龄正常范围内。(2C)2009年版4.1.2 对于 CKD 3-5D 期患者，建议将血清钙水平维持在正常范围。(2D)4.1 CKD-MBD

8、的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标第17页/共68页2016年版4.1.6 对于 CKD 3a-5D 期接受降磷治疗的患者，推荐限制含钙的磷结合剂的使用剂量(2B)。对CKD 3a-5D期儿童患者，可根据血钙水平选择磷结合剂。（未分级）2009年版4.1.5 对于出现高磷血症的CKD3-5D期患者，如果高钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制对含钙的磷结合剂和/或骨化三醇或维生素 D 类似物的使用(1B)。在出现高磷血症的 CKD 3-5D 期患者中，应在以下情况中限制含钙磷的结合剂的使用， 包括: 出现动脉钙化(2C)和/或无动力性骨病(2C)和/或血清 PTH 水平持续过低(2C)。

9、4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标第18页/共68页n新的证据表明，不管是否存在高钙血症，动脉钙化，无动力骨病，低PTH，成人过度的暴露于外源性的钙质下是有害的；n两个RCT研究结果显示非含钙的磷结合剂有较好的生存获益 ，但是工作组认为研究可能存在某些偏倚；n由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定安全的最大剂量；更新理由Lancet 2013;382:1268-77J Am Soc Nephrol. 2012;23:1407-15Clin J Am Soc Nep

10、hrol 2012;7:487-934.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标第19页/共68页使用罗盖全患者比例使用罗盖全患者比例 89.1%腹透患者磷结合剂及骨化三醇使用情况腹透患者磷结合剂及骨化三醇使用情况西安交大一附院资料西安交大一附院资料第20页/共68页血磷总达标率血磷总达标率 81.3%高钙血症发生率高钙血症发生率继发性甲旁亢发生率继发性甲旁亢发生率（PTH300pg/ml）西安交大一附院资料西安交大一附院资料第21页/共68页A A组（组（133年）年）血钙（血钙（mmol/Lmmol/L）2.102.100.25 0.25 2.152.150.21 0.

11、21 2.142.140.16 0.16 血磷（血磷（mmol/Lmmol/L）1.411.410.400.401.321.320.300.301.431.430.400.40钙磷乘积（钙磷乘积（mg2/dL2） 36.8436.8411.0811.0835.3835.388.648.6437.9837.9810.0610.06iPTHiPTH（pg/mlpg/ml）326.52326.52212.88212.88339.20339.20221.89221.89412.86412.86313.44313.44尿磷尿磷(mmol)(mmol)3.713.713.023.022.902.903.2

12、13.211.591.592.132.13* * *尿钙尿钙(mmol)(mmol)0.510.510.650.650.360.360.400.400.250.250.430.43* *腹透液钙腹透液钙(mmol)(mmol)8.568.562.362.369.409.402.732.73* *10.2910.292.932.93* * *总钙清除总钙清除(mmol)(mmol)8.938.932.522.529.489.483.023.02* *10.7010.703.833.83* * *与与A A组比较，组比较，* *p0.05,p0.05,* * *p0.01p0.01西安交大一附院资

13、料西安交大一附院资料总钙清除随透析龄增加而增加总钙清除随透析龄增加而增加第22页/共68页腹透腹透8 8年，年，8181岁，岁，P 1.32mmol/L, Ca 2.12mmol/L,PTH 158pg/mlP 1.32mmol/L, Ca 2.12mmol/L,PTH 158pg/ml，钙磷乘积，钙磷乘积34.7mg34.7mg2 2/dl/dl2 2心动超声心动超声EF 65%EF 65%，电解质正常，总，电解质正常，总Kt/V1.77Kt/V1.77，长期服用碳酸钙，罗盖全，长期服用碳酸钙，罗盖全第23页/共68页思考？思考？第24页/共68页2016年版4.2.1 对于 CKD 3a-

14、5 期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH(iPTH)水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、低钙血症、高磷摄入和维生素D缺乏(2C)。2009年版4.2.1 对于 CKD 3-5 期且未接受透析的患者，适当的PTH 水平目前不明。然而，对于全段PTH (iPTH)水平超出检测的正常值上限的患者，建议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素 D 缺乏(2C)。 可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素 D(证据未分级) 。4.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗第25页

15、/共68页正常值上限持续升高/持续高于正常值上限的PTH水平，是因为：工作组认为PTH的轻度上升是适应性反应，目的在于强调观察动态变化，治疗不能仅仅基于单次检测值的升高。新的RCT证据显示应考虑可修正因素：n补充天然维生素D3可增加25(OH)D水平，降低PTH水平；n3项在非透析CKD患者RCT显示,与安慰剂组相比较,磷结合剂减缓PTH上升(CKD 3)；n高饮食磷摄入可能导致SHPT。更新理由Kidney Blood Press Res 2008;31:322-9J Am Soc Nephrol 2013;24:842-524.2.1 对于iPTH水平进行性升高或维持在正常值上限的患者，建

16、议评估可修正的因素（2C）。第26页/共68页2016年版4.2.2 对于 CKD 3a-5 期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素D类似物(2C)。对于CKD 4-5 期且严重和不断加重的甲状旁腺增生患者，使用骨化三醇和维生素D类似物是合理的（证据未分级）。对于儿童患者，应根据适龄的血清钙水平考虑使用骨化三醇和维生素D类似物（证据未分级）。2009年版4.2.2 对于 CKD 3-5 期且未接受透析的患者，如果 PTH 进行性升高并且在纠正了可调节因 素后仍持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或维生素D 类似物进行治疗。(2C)4.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗第2

17、7页/共68页2009年指南：骨化三醇和其他维生素D类似物降低PTH水平，但是缺乏硬终点评估。中度的PTH升高可能是适应性反应。新的RCT显示：帕立骨化醇增加高血钙风险、对心血管事件终点无益：n OPERA study: CKD 3-5, LVH, PTH 55 pg/mL。LVMI不变，高钙血症增加。n PRIMO study: CKD 3-4，轻到中度LVH，PTH (50-300 pg/mL)。左室质量指数不变，但血钙升高更新理由J Am Soc Nephrol 2014;25:175-86JAMA 2011;307:674-84Nephrology (Carlton) 2015 10.

18、1111/nep.125054.2.2 骨化三醇和维生素D类似物的应用第28页/共68页继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状 治疗继发性甲旁亢的新选择第29页/共68页31同时使用低钙透析液，预防高钙血症，血管钙化同时使用低钙透析液，预防高钙血症，血管钙化中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 iPTH达标定期复查停用钙剂、活性维生素D及其类似物磷达标按降磷流程iPTH达标定期复查钙剂和(或)活性维生素D及其类似物拟钙剂钙剂和(或)活性维生素D及其类似物和(或)拟钙剂定期复查iPTH达标甲状旁腺切除是低高是是磷高iPTH高，磷达标或者或者是否第30页/共68页C

19、olloton M. et al.; Kidney Int 67, 467-476, 2005Mizobuchi M. et al.; J Am Soc Nephrol 15, 2579-2587, 2004Rodriguez ME. et al.; Am J Physiol Renal Physiol 292, F1390-F1395, 2007西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTHPTH分泌第31页/共68页日本临床透析 Vol.32 no.6 2016 61.689西那卡塞使得日本的甲状旁腺切除术数量递减PTx手术显著降低的原因：一方面西那

20、卡塞可显著抑制PTH的分泌另一方面早期使用西那卡塞可抑制及延缓甲状旁腺增生，发展至结节性增生需手术治疗的患者人数减少11721163139817711079535474413 390296 28805001000150020004567891011121314Total annual number of initial PTx for 2HPT from 2004-2014 * JSDT guideline* Cinacalcet*第32页/共68页iPTH推移盐酸西那卡塞片IIIIII期临床试验(n=238)(n=238)血清Ca推移血清P推移血清Ca x P推移第33页/共68页盐酸西那卡

21、塞片- -盖平全球6 60 0多个国家和地区已经上市盐酸西那卡塞在全美医疗处方药物保险计划: :ESRDESRD中费用排名第2 2第34页/共68页PTHCa PCa x P唯一产品，最佳选择第35页/共68页N Engl J Med 2012;367:2482-94EVOLVE研究西那卡塞可有效降低生化指标第36页/共68页001.04812162024283236404448525660时间0.90.80.70.60.50.4无事件比例安慰剂西那卡塞风险比, 0.85 （95 CI, 0.76-0.95）对数秩 p=0.003（月数）N Engl J Med 2012;367:2482-9

22、4西那卡塞可降低复合终点事件(滞后-删失分析)复合终点事件包括：死亡、心梗、不稳定型心绞痛、心衰、外周血管事件第37页/共68页00100908070605040无事件比例4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比, 0.83 （95 CI, 0.73-0.96）p=0.009，对数秩检验研究月数N Engl J Med 2012;367:2482-94西那卡塞可显著降低患者死亡风险(滞后-删失分析)第38页/共68页00100908070605040无事件比例4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比, 0.72 （95 C

23、I, 0.58-0.89）p=0.003，对数秩检验研究月数N Engl J Med 2012;367:2482-94西那卡塞可显著降低心力衰竭发生风险(滞后-删失分析)第39页/共68页Sprague SM et al. CJASN 2015;10:1021-1030; Moe SM et al. Circulation. 2015;132:27-39西那卡塞可显著降低患者FGF23水平第40页/共68页Circulation. 2015;132:27-39FGF23下降30%的数据分析表明，心血管相关死亡风险降低34%，突发死亡和心衰风险降低43%、31%；EVOLVE主要复合终点事件下降

24、18%。FGF23下降的患者心血管事件风险降低事件/受试者数目终点HR (95% CI)p 值0.11.010危险比主要复合终点611/12900.82 (0.69, 0.98)0.030全因死亡461/12900.86 (0.70, 1.05)0.136心血管死亡238/12900.66 (0.50, 0.87)0.004猝死103/12900.57 (0.37, 0.86)0.008心衰133/12900.69 (0.48, 0.99)0.044心血管三级复合终点398/12900.67 (0.54, 0.83)1000pg/ml的风险比nEVOLVE研究显示西那卡塞可降低患者心血管事件终

25、点和死亡率，绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对CKD5D期患者的潜在获益；n西那卡塞能够降低FGF23，而这会带来较好的临床预后；n西那卡塞和活性维生素D制剂或其类似物联用不仅可以有效降低PTH，并且能够有效改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化；n因此，建议拟钙剂(西那卡塞)、骨化三醇、维生素D类似物均可作为治疗继发性甲旁亢的一线药物。更新理由N Engl J Med 2012;367:2482-94Circulation 2015;132:27-39Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327-394.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗第48页/共68页强调CKD-

26、MBD实验室生化指标的复杂性和相互影响n血磷、血钙、PTH检测受以下因素影响：饮食、药物、昼夜节律、检测方法、透析间隔等n根据血磷、血钙、PTH不同水平分组，死亡和心血管事件风险不同n生化指标相互作用，改善单一指标的临床干预往往对其他指标有影响（EVOLVE试验）更新理由Clin J Am Soc Nephrol 2013;8: 213240 N Engl J Med 2012;367:2482-94 2016年版4.1.1. 对于CKD3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应根据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑（未分级）2009年版无相关内容4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，

27、维持血钙水平为目标第49页/共68页2016更新指南强调血钙、血磷、PTH相互影响，临床决策时需综合考虑n血钙：避免高钙血症；n血磷：不推荐预防性降磷，针对高磷血症采取综合降磷治疗，包括饮食磷控制、磷结合剂、透析等，限制含钙的磷结合剂使用剂量；nPTH：动态观察PTH变化，评估可修正因素Ca = P = PTH总结第50页/共68页2016指南更新建议甲旁亢治疗n非透析患者不推荐常规使用维生素D类似物n对于透析患者降PTH治疗，推荐拟钙剂(西那卡塞)、骨化三醇/维生素D类似物，或联合拟钙剂(西那卡塞)+骨化三醇/维生素D类似物治疗总结第51页/共68页中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导建议和

28、JSDT建议当血钙大于正常值时，建议拟钙剂+VD或单用拟钙剂治疗SHPT未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂单用拟钙剂血钙（mmol/L）血磷（mmol/L）1.781.132.502.10单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物53第52页/共68页总 结唯一产品，最佳选择第53页/共68页第54页/共68页初始初始剂剂量：量：25mg/d维维持持剂剂量量： ：25-75mg/d剂剂量量调调整整间间隔：隔：每3周或更长时间剂剂量量调调整整剂剂量：量：每次25mg剂剂量上限：量上限：100 mg

29、/d用法用量用法用量第55页/共68页Regpara 的适当使用可能会出可能会出现现低低钙钙血症，血症，这这是本是本药药的的严严重重药药物不良反物不良反应应之一。服之一。服药药期期间间需注意血需注意血钙浓钙浓度：度：治疗开始时血Ca值低下时增量/重新给药时9.0mg/dl（2.2mmol/L)8.4mg/dL(2.1mmol/L)7.5mg/dL（1.9mmol/L）8.4mg/dL(2.1mmol/L)开始给药不要增加给药剂量（必要时可以减量）立即停药考虑加用钙剂或VD制剂 应给予心电图检查当停用本当停用本药药以后：以后：停药后，血PTH和血清Ca水平将上升；因此在停药后，需特别注意这些数值的变化。给药给药前，注意以下几点：前，注意以下几点：第56页/共68页Ca值 给药开始时/剂量调整时每周一次 维持期两周一次以上 血清Ca值8.4 mg/dL每周一次以上PTH值 给药开始时/剂量调整时每月两次（大致在给药开始后3个月内） PTH稳定期每月一次Ca、PTH检测频率和时间第57页/共68页Regpara 的适当使用 对本品成分有过敏史的患者以下患者禁用以下患者禁用 低钙血症患者 有癫痫