杂环化合物及其应用-小环的合成解析

1、2021/2/111第三讲第三讲 杂环化合物杂环化合物脂环的合成脂环的合成第一节第一节 三元杂环化合物的合成三元杂环化合物的合成第二节第二节 四元杂环化合物的合成四元杂环化合物的合成第三节第三节 五元杂环化合物的合成五元杂环化合物的合成2021/2/1121. 一般合成形式一般合成形式第一节第一节 三元杂环化合物的合成三元杂环化合物的合成LAHXLALAA=杂原子杂原子;L=离去基团离去基团:如卤素、如卤素、OSO3R等。等。a)b)B+ DBDB=C时时;D=杂原子杂原子;B=杂原子时杂原子时,D=亚甲基。亚甲基。2021/2/1132. 分子内环化法分子内环化法（A法）法）1）强碱催化）强

2、碱催化HOBrHMeMeHOHOHMeMeH(+)反式OHHMeMe内消旋SN2工业上用这种方法经由工业上用这种方法经由Peremennit反应制取纺织、皮革的柔软剂反应制取纺织、皮革的柔软剂:RNH2+ClOOEtRHNOOEtRHNONHCH2CH2OHH2NCH2CH2OHRHNON2021/2/1142）酸催化）酸催化SHOH+ClOClPyOSONa2CO3S这里这里,如果直接制备则副反应多如果直接制备则副反应多,产物组成复杂。产物组成复杂。Py=吡啶吡啶SHOHSHNaHCO3HClS 最著名的是最著名的是Gabriel-Werker氮杂环丙烷氮杂环丙烷的合成的合成,即即 胺基醇和

3、硫酸后再碱胺基醇和硫酸后再碱处理得到氮杂环丙烷的处理得到氮杂环丙烷的:R1HNOHR2R4R3R5HR1NR2R4R3R5R1HNOSO3HR2R4R3R52021/2/1153）正碳离子过渡态）正碳离子过渡态这里这里,氨基重氮化后离去形成正离子。此外氨基重氮化后离去形成正离子。此外,四级胺等也是很好的离去基团四级胺等也是很好的离去基团:NH2OHOHHNO2ONMe3OHHNO2OOHSMe2OHHNO2OPhPh有两点值得关注有两点值得关注: a:反应底物含有两个不同的杂原子时反应底物含有两个不同的杂原子时,产物以何杂原子为主产物以何杂原子为主? b:产物的立体结构如何产物的立体结构如何?

4、2021/2/116需要获得固定构型的产物时可以采用以下方法需要获得固定构型的产物时可以采用以下方法:HOCl+MeMeOHClMeOINCO+IINCOIMeOHNHCO2MeIKOHHN2021/2/1173. 双键插入法双键插入法（B法）法）1）杂原子插入双键是合成三元杂环化合物的最常用方法。）杂原子插入双键是合成三元杂环化合物的最常用方法。烯烃直接用氧氧化插入可以直接制备环氧乙烷烯烃直接用氧氧化插入可以直接制备环氧乙烷,但产物难控制但产物难控制:O在不同的条件下可以得到邻二醇、醛、酸或环氧乙烷等在不同的条件下可以得到邻二醇、醛、酸或环氧乙烷等a）Ag、Na、K、PtCl2(PPh3)2

5、、光、光.OOb）过氧化物）过氧化物:RCO3H.（Prilezkaev反应反应）MeCO3H+O2021/2/118c）H2O2、Vo(acac)、Mo(CO)6.OOd）过氧化物、）过氧化物、tBuOOH.（Sharpless不对称环氧化不对称环氧化） 该反应是以该反应是以四价钛四价钛酸酯路易斯酸介导酸酯路易斯酸介导,以以过氧化氢过氧化氢衍生物为氧化剂（常为叔衍生物为氧化剂（常为叔丁基过氧化氢）丁基过氧化氢）,以以酒石酸酒石酸乙酯乙酯为立体诱导配体而进行的烯烃环氧化反应。为立体诱导配体而进行的烯烃环氧化反应。 该反应大约在1970年代开始得到系统研究,80年代后日臻成熟。发明人Barry

6、Sharpless于2001年因此反应荣膺当年的诺贝尔化学奖。 2021/2/119可能的机理可能的机理: 通过使用不同通过使用不同旋光性旋光性的酒石酸乙酯（的酒石酸乙酯（DET）即可改变产物的立体化学。）即可改变产物的立体化学。 比如比如,倘使任一烯丙醇按下图方式摊平倘使任一烯丙醇按下图方式摊平,则左旋酒石酸乙酯配体给出平面上氧化则左旋酒石酸乙酯配体给出平面上氧化产物产物,而右旋酒石酸乙酯给出平面下氧化产物而右旋酒石酸乙酯给出平面下氧化产物: 通过该反应可以高立体选择性地获得含两个手性中心的环氧化物。通过该反应可以高立体选择性地获得含两个手性中心的环氧化物。环氧化物环氧化物很活很活泼泼,与与

7、亲核试剂亲核试剂反应开环后可以衍生出一系列含手性官能团的化合物。成为合成不对称反应开环后可以衍生出一系列含手性官能团的化合物。成为合成不对称有机分子的重要手段之一。有机分子的重要手段之一。2021/2/1110Sharpless Asymmetric Aminohydroxylation (AA)2021/2/1111Sharpless et al. Angew. Int. 1997 438Sharpless Asymmetric Aminohydroxylation (AA)2021/2/1112AA MechanismReview: McLeod et al, Perkin 1, 2002

8、, 27332021/2/1113AA Standard Conditions?Review: P. OBrien, Angew. Int, 1999, 3262021/2/1114Competing Dihydroxylation First turnover of catalyse is AD Can reduce AD with slow addition of substrate2021/2/1115AA Best SubstratesCinnamates best using (DHQ)2PHAL (as drawn)(DHQ)2AQN (regioisomer)a,b-unsatd

9、(DHQ)2PHAL (as drawn)effect ligand unknown2021/2/1116AA More Substrates-Styrenes, a,b-unsatd esters & vinyl arenes only work with acetamide & carbamate- Other egs where DHQ vs DHQD give regioisomers in similar ee of opposite stereoinduction!2021/2/1117e）次氯化物氧化）次氯化物氧化.（Jacobse-Katsuki环氧化环氧化）烯

10、烃烯烃用用手性手性salen-锰锰络合物催化、次氯化物作用的络合物催化、次氯化物作用的不对称不对称环氧化反应环氧化反应(AE)。 JacobsenJacobsen催化剂催化剂（S,S-构型） 反应最常用的反应最常用的氧化剂氧化剂为为亚碘酰苯亚碘酰苯（用于有机溶剂）或（用于有机溶剂）或次氯酸钠次氯酸钠水溶液（用于水水溶液（用于水介质）。介质）。salensalen络合物是一个与络合物是一个与氧化酶氧化酶细胞色素细胞色素P450P450有关的仿生试剂。由氧合锰中有关的仿生试剂。由氧合锰中间体向烯烃发生氧的转移。间体向烯烃发生氧的转移。对映选择性对映选择性的原因可用底物向活性的氧合锰的原因可用底物向

11、活性的氧合锰()()中间体中间体的侧向接近来解释。一般的侧向接近来解释。一般salensalen络合物的络合物的 C-3 C-3 和和 C-3 C-3 位上有必要由占据较大空间位上有必要由占据较大空间的的叔丁基叔丁基来取代以保证反应的高对映选择性。来取代以保证反应的高对映选择性。 它与早先开发的它与早先开发的 Sharpless Sharpless 环氧化反应环氧化反应的不同之处在于这个反应不依赖于的不同之处在于这个反应不依赖于烯烯丙醇丙醇底物的识别底物的识别, ,因此从原则上讲是一个更为通用的过程。因此从原则上讲是一个更为通用的过程。 这个反应对于顺式二取这个反应对于顺式二取代烯烃最为有效代

12、烯烃最为有效, ,后来应用范围也拓展至反式二取代、三取代、某些单取代以及四后来应用范围也拓展至反式二取代、三取代、某些单取代以及四取代烯烃的环氧化中。取代烯烃的环氧化中。2021/2/1118f）Shi不对称环氧化不对称环氧化 史氏环氧化反应史氏环氧化反应 （Shi Epoxidation）是华裔化学家史一安所发明的一种不对）是华裔化学家史一安所发明的一种不对称环氧化反应。该反应的氧化剂是过一硫酸钾（称环氧化反应。该反应的氧化剂是过一硫酸钾（KHSO5）,催化剂是果糖的衍生物。催化剂是果糖的衍生物。史氏环氧化反应适用范围广泛史氏环氧化反应适用范围广泛,反式二取代烯与三取代烯均可作为反应的底物反

13、式二取代烯与三取代烯均可作为反应的底物,因此因此成为有机合成的重要工具之一成为有机合成的重要工具之一 此过程产生的反式高此过程产生的反式高对映体过量对映体过量环氧环氧-二取代烯烃和三取代烯烃。二取代烯烃和三取代烯烃。 顺式二取代顺式二取代烯烃烯烃3和和苯乙烯苯乙烯 4的不对称环氧使用类似的催化剂。的不对称环氧使用类似的催化剂。 Synthesis of the schweinfurthin hexahydroxanthene core through Shi epoxidation Tetrahedron Lett., 2008, 49: 516-519 2021/2/11192）氮宾插入法（

14、）氮宾插入法（ N3CO2Et、N3SO2Ar） Hoch-Campbell吖丙啶合成吖丙啶合成:酮污与过量的格氏试剂反应后形成的金属络酮污与过量的格氏试剂反应后形成的金属络合物水解。合物水解。NCO2EtNCO2Et+R1NHOHR21)RMgX2)HClHNR1RR2R1NOMgXR2R1NR22021/2/11204. 亚甲基插入法亚甲基插入法（B法）法）-C=X,X=O、S、N等等 亲电亲电的（碳碳、碳杂）双键（如的（碳碳、碳杂）双键（如酮酮类）与二类）与二甲基甲基亚甲基亚甲基锍叶立德锍叶立德或二甲基亚甲基或二甲基亚甲基亚砜亚砜叶立德发生表叶立德发生表 1+2 环加成环加成,得到三元环

15、化合物（如得到三元环化合物（如环氧化合物环氧化合物和和环丙烷环丙烷）。）。 最早由最早由 Johnson (1961) 报道。他原本想实现报道。他原本想实现9-二甲基二甲基芴芴基基锍叶立德锍叶立德与与苯甲苯甲醛醛之间的之间的 Wittig 反应反应,结果用两者反应后却得到了环氧亚苄基芴结果用两者反应后却得到了环氧亚苄基芴,从而偶然发现了从而偶然发现了此反应。此反应。 a）硫）硫ylide（ Corey-Chaykovsky 反应）2021/2/1121 此后此后 Corey 和和 Chaykovsky 发展了一种亚砜叶立德试剂发展了一种亚砜叶立德试剂二甲基氧代亚甲二甲基氧代亚甲基硫叶立德（基硫

16、叶立德（Dimethyloxosulfonium methylide）,即即Corey-Chaykovsky试剂试剂（CCR）。）。 C-C 试剂与二甲基亚甲基硫叶立德可分别通过试剂与二甲基亚甲基硫叶立德可分别通过二甲基亚砜二甲基亚砜或或二甲基硫醚二甲基硫醚与与碘甲烷碘甲烷形成形成鎓盐鎓盐,然后用强碱（如然后用强碱（如氢化钠氢化钠2或或正正丁基锂丁基锂）去质子化形成。）去质子化形成。 C-C 试剂不稳定试剂不稳定,一般在反应中原位制一般在反应中原位制备并进行反应。例如备并进行反应。例如 C-C 试剂与试剂与二苯甲酮二苯甲酮的反应的反应: Corey-Chaykovsky试剂。试剂。b）重氮甲烷

17、）重氮甲烷CH2N2+OO2021/2/11224. 缩合反应缩合反应（2+1法）（法）（Darzens Reaction ） 醛醛或或酮酮在在强碱强碱（如（如氨基钠氨基钠、醇钠醇钠）作用下与）作用下与-卤代羧酸酯反应卤代羧酸酯反应,生成生成,-环氧环氧酸酯的反应。产物酸酯的反应。产物,-环氧羧酸酯也称作环氧羧酸酯也称作“缩水甘油缩水甘油酸酯酸酯”,经水解可以得到醛和酮。经水解可以得到醛和酮。反应机理反应机理: 2021/2/1123aza-Darzens Reaction Lithium -bromoenolate reacts with a sulphinimine give an azi

18、ridine, features a six-membered transition state that accounts for the high diastereoselectivity: J. Org. Chem., 1999, 64, 7559 .J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1612. The Brnsted Acid-Catalyzed Direct Aza-Darzens Synthesis of N-Alkyl cis-Aziridines2021/2/11245. 重排反应（重排反应（Payne重排）重排） 碱促进下的碱促进下的2,3-环氧醇的

19、异构化环氧醇的异构化: The aza-Payne rearrangement of 2,3-aziridin-1-ols under basic conditions gives epoxy amines. Subsequent nucleophilic attack of the epoxide by dimethylsulfoxonium methylide yields a bis-anion, which upon a 5-exo-tet ring-closure yields the desired pyrrolidine. This process takes place wit

20、h complete transfer of stereochemical fidelity and can be applied to sterically hindered aziridinols. J. M. Schomaker, S. Bhattacharjee, J. Yan, B. Borhan, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1996-2003. 2021/2/1125 Alkynyl halides serve as a source of Br+ and acetylide ions in an efficient one-step prepar

21、ation of alkynyl epoxides, important organic building blocks, from readily available starting materials.6. 其它反应其它反应1-Trifluoroboratoalkenes are oxidized by dioxirane, providing air-stable, crystalline oxiranyl-trifluoroborates without cleavage of the carbon-boron bond. The first Suzuki-Miyaura coupling of an epoxytrifluoroborate has been accomplished.J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 11148. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13538. 2021/2/11261. 链状化合物的环化（较困难）链状化合物的环化（较困难）第二节第二节 四元杂环化合物的合成四元杂环化合物的合成X=卤原子卤原子;A=O、NH、S等等;D=Ac、SO3H等等;M=Na、K。MOH