中医药治疗急性心肌梗死分析研究进展(一)

1、一）传统中医药学治疗急性心肌梗死AMI ）有着悠久的历史。尽管中医在急性心肌梗死的现代治疗中并不占有主导地位，但是经过历代医学家的不懈努力，尤其是通过与现代科技的有机结合，中医药在现代AMI 的治疗中，正日益显示其明显的特色和优势。一、 AMI 治则治法研究进展通常而言，冠心病及AMI 的中医辨证归纳起来主要是两大方面，一是正虚气虚、阳虚和阴虚，而多数以心气虚或肾气虚为主）；一是邪实血瘀、痰湿、寒凝、气滞，而血瘀是普遍存在的病理特点）。因此，本病的论治在于如何处理好扶正与祛邪、通与补的关系。陈可冀教授等9综述认为其常用的治则有：益气、活血、化痰湿、养阴、理气、通阳、温阳、回阳、通腑、平肝潜阳等

2、。除此之外，AMI 的治疗尚有清化痰热、开窍醒神、健脾化痰、温通心肾、补益心肺、平喘利水等治法14。随着现代医学对AMI 发病机制和治疗原则与方法研究的不断进展，中医对AMI 真心痛）病因病机和辨证论治的认识也在不断地深化，由此带来了中医在AMI 治则治法方面的进展。1 .心络细急学说与搜风解痉、芳香温通、调肝舒脉等治法。素问邪气脏腑病形篇 曰：“心脉微急为心痛引背”，素问举痛论亦曰：“寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩蜷，缩蜷则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛”， 提示心络细窄易滞，其挛急拘急可诱发心绞痛、心肌梗死，络脉绌急是胸痹心痛病理机制之一。有研究提示：中医络脉绌急与现代医学冠状动脉痉挛、

3、血管内皮功能紊乱之间的密切关系。心络绌急学说为搜风解痉虫类药（代表方药通心络胶囊 ，芳香温通法苏合香丸及细辛、檀香、降香等）、熄风解痉法止痉散）和调肝舒脉法四逆散、柴胡疏肝散）等方法治疗真心痛奠定了理论基础1,2,3。2 .丘瑞香等8认为：冠心病（包括 AMI 患者的血瘀证有气滞血瘀、阴虚血瘀、痰浊血瘀组、气虚血瘀等不同证型，这些证型间有着不同的理化特性及病理学基础；气滞、气虚、阴虚、痰浊等因素在血瘀证的发病过程中起着重要作用，提示益气、理气、养阴、化痰、化湿等治法与活血化瘀法将起协同作用。3 . 赵淳教授2 认为在 AMI 急重期治法有：（1益气养阴法，方用生脉散。（2活血化瘀，通络止痛法，

4、方用血府逐瘀汤。（3化痰开窍法，方用导痰汤。（4宣痹通阳法，方用瓜蒌薤白桂枝汤。（5 温补心阳，回阳救逆法，方用参附汤、四逆汤。（6理气止痛法，方用柴胡舒肝散。4 .陈国姿13认为 AMI 可按期运用通补二法来加以治疗。急性期以通为主，可选活血化瘀、通脉止痛、通阳化浊、涤痰散结、导滞通便等通法治疗；缓解期以补为要，可以温阳、益气、养阴。5 .AMI 后再梗死的证治12：气虚型的治法为养心气，温阳活络；另可治以补益气血、调和营卫法、温补心肾等法。慎用活血理气化痰之法，避免心气过于耗伤；忌用寒凉。血瘀证的治疗应以活血化瘀，通脉止痛为法则。活血化瘀的选用应避免多用、久用，以免耗伤正气。气虚血瘀型兼有

5、气虚型和血瘀型二型的各自特点，多见于大面积心梗、老年人心梗及心梗并发症的病人，治疗上可结合上述二型的理法方药，有所侧重地施治。6 .董泉珍15等回顾分析了304 例 AMI 患者中医辨证论治的基本规律后认为：从辨证分型结果看，AMI 以气虚、血瘀、痰浊为主，其次为阳虚、阴虚、寒凝和气滞；故益气活血、豁痰通痹为其主要治法，体现了中医通补兼施的证治原则。7 . 冠心病、AMI 介入治疗<PTCA 及支架置入术）后再狭窄的治疗。目前中医认为16,17本病属于“心痹”范畴。再狭窄的病机为血管内皮损伤，瘀血阻滞，血脉不通，心脉痹阻，属于血瘀证范畴。行PTCA 及活血化瘀皆为治标之法，治疗再狭窄还需

6、补气以扶正固本，则气足血行，瘀去络通，是为标本同治之义。临床通常使用补阳还五汤< 益气活血），血府逐瘀汤<活血化瘀）等治疗。二、中医中药治疗AMI 的实验研究进展1. 减轻缺血-再灌注心肌损伤18,19,20,21,22,23随着冠状动脉溶栓术、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA> 、冠状动脉内扩张术、冠状动脉旁路术等技术的推广应用，心肌再灌注损伤正日益受到重视，探索防治心肌缺血再灌注损伤的药物已成为当今医学科学研究的热点之一。探求中药减轻心肌缺血再灌注损伤的机理，对于急性心肌梗死的治疗有重要意义。1.1 . 清除氧自由基，抑制心肌脂质过氧化穿心莲能缩小兔实验性心肌梗死的面积；

7、显著降低大鼠缺血心肌血清MDA 和血清LDH 水平，其机制与减轻氧自由基损伤有关18,19。活血通脉片（黄芪、丹参、当归等益气活血中药>提取的浸膏干粉，能降低大鼠心肌梗死的面积、血清CPK 和 LDH 的浓度；降低再灌注心肌脂质过氧化物水平，提高SOD活性，提示其抗再灌注损伤作用可能与其抑制脂质过氧化、减少自由基对心肌损伤的作用有关23。心痛灵 <补气化瘀豁痰通络中药）、定心方24、山麦冬总皂甙23、丹参素（DS-182>、银杏叶提取物 Egb76120,21、绞股蓝总皂其20、人参二醇组皂其Rbl、Rb2、Rb320,22的抗缺血-再灌注心肌损伤机制也均可能是通过抑制脂质过

8、氧化、抗氧自由基损伤来实现的23。1.2 . 减轻心肌细胞的钙超载小檗胺可明显改善心功能，降低室颤发生率，减少再灌注后肌酸激酶（CK> 的释放，保持再灌注时Na+-K+-ATP酶活性，减少缺血和再灌注期间Na+和Ca2+含量的增加。小莱胺可能通过阻止缺血和再灌注时钠、钙超负荷而起到心肌保护作用20。三七总皂甙呈剂量依赖性地缩小在体大鼠冠状动脉结扎再通后的心肌梗死面积，减少心肌 CK 的释放和钙积聚20。三七总皂甙防治再灌注心肌损伤，可能与三七总皂甙对Ca2+内流具有特异性阻断作用，有利于缓解钙超负荷从而减少其诱发的损害有关23。有研究观察人参二醇皂甙对心肌缺血和再灌注蛋白激酶C（PKC&

9、gt; 活性的影响。结果人参二醇皂甙使缺血45min 增高的细胞膜PKC 活性降低62.5。PKC 通过激活L 型钙通道和Na+Ca2+交换，引起缺血和再灌注期间 Ca2+内流增加，同时通过促使 Ca2+ATP酶的 蛋白调节因子 phosphlamban磷酸化，改变 Ca2+ATP酶的活性，增加 Ca2+内流。人参二 醇皂甙可降低细胞膜PKC 活性，从而减轻心肌细胞钙超负荷，对心肌缺血再灌注损伤起到保护性作用25。丹参能抑制钙内流，对心肌钙超负荷具有明显的保护作用，具有良好的拮抗效应20,21 根素具有钙离子拮抗剂的电生理样作用，能够抑制再灌注时Ca2+内流，减轻心肌缺血再灌注损伤23。1.3

10、 抑制一氧化氮大量释放，减轻心肌细胞损伤韩氏等造成兔心肌缺血再灌注损伤模型，于缺血前15rain 静脉注射实验药物，15min后剪开结扎线，再灌注 60min。各组家兔在缺血前、缺血 15min、再灌注30min及60min 时由冠状静脉窦取血检测NO 水平，发现人参皂甙与川芎嗪合用能够显著抑制血清N0 水平的升高，提示其能抑制NO 的大量释放以发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用26。1.4 抑制细胞凋亡，保护心肌细胞近来研究发现心肌缺血、心肌梗死与细胞凋亡有关。通过观察川芎嗪对缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡影响的研究提示：缺血再灌注损伤可诱导心肌细胞发生凋亡，而川芎嗪可使缺血心肌细胞凋亡减少，病

11、理组织学改变亦有减轻，表明川芎嗪对缺血再灌注心肌细胞凋亡有一定的抑制作用27。通心络胶囊对缺血再灌注心肌细胞凋亡及相关基因蛋白表达影响的研究也显示：通心络胶囊可减少心肌细胞凋亡，可下调Bax 蛋白表达，并上调 Bcl-2 蛋白表达，表明其抑制心肌细胞凋亡的作用与其参与调节凋亡相关基因的表达有一定关系28。2. 中药对心肌顿抑的保护作用心肌顿抑，是指心肌短时缺血尚不足以造成心肌坏死，但再灌注后恢复正常或接近正常的血流后，其机械功能障碍却需数小时、数天、甚至数周才能完全恢复的现象。心肌顿抑和缺血后再灌注损伤是同一变化的连续统一体，顿抑是一种临床综合征，表现为患者在短暂缺血发作和继之血流重建后经历的

12、可复性心脏收缩功能失调，严重性因缺血时间的长短而异。虽然两者发生的分子机制不尽相同，但顿抑和缺血后再灌注损伤在形态学和功能上的变化是相似的。认识这一现象有重要的临床价值，因心绞痛、冠状动脉痉挛、 AMI 早期再灌注、PTCA 术等均可致心肌顿抑29。卢金萍等在兔的缺血再灌注模型上研究了心可舒丹参、葛根、三七、木香、山楂）对顿抑心肌的保护作用，发现心可舒能清除氧自由基、改善心肌能量代谢、保护心功能，对心肌顿抑具有良好的保护作用30。3. 缺血预适应心肌保护作用缺血预适应IPC）是指心肌经过1次或反复多次的短暂缺血或再灌注后，通过激活心肌内源性保护机制，增加其对缺血缺氧的耐受力，减轻随后长时间缺血

13、再灌注引起的心肌细胞损伤和减少心肌梗死的范围。IPC 存在早期预适应和延迟预适应双峰。随着对IPC 本质、特点和作用机理的不断深入研究和认识，人们期望用药物来代替缺血刺激，促使机体释放生物活性物质或直接激活保护机制而产生心脏对缺血、缺氧的耐受。即药物性预适应。值得一提的是某些中药如大蒜素、川苜嗪等也具有模拟IPC的作用，31。中医药诱导IPC 的研究，是目前中医药防治冠心病领域的热点32。有研究发现：用丹参的水溶性部分丹酚酸B 预处理后，可激活心脏微血管内皮细胞的内源性延迟保护机制，发挥抗心肌缺血缺氧损伤的效应21。丹参注射液也具有加强缺血预处理的心肌保护作用，特别是加强缺血预处理的抗心肌梗死

14、作用。4. 中药对冠状动脉微循环的影响冠状动脉（冠脉微循环在心肌的血供中起着重要作用。有些AMI 患者，虽然通过血流重建治疗使梗死相关冠脉开通，但由于相关的冠脉微循环出现无再流（no-reflow 现象，使近期和远期的心血管事件发生率和死亡率增加；相反，有些AMI 患者虽然相关冠脉仍闭塞，但其灌注区的心肌微循环却可由侧支循环得到灌注，使抬高的ST 段下降。因此，在继续积极探讨心脏表面冠脉病变的基础上，关注冠脉微循环的结构和功能改变应该是重要的研究领域33。有实验观察了养心散 人参、玄参、丹参、酸枣仁等）对心肌梗死小鼠微循环及病理的影响，提示：养心散具有缓解动静脉血管的痉挛，扩张冠状动脉，增加冠

15、脉血流量，促进冠脉开通，限制梗死范围的作用；具有减少血小板聚集，增加毛细血管网开放量，促进血管新生，形成侧支循环，保护缺血心肌，防止并发症的作用。有关促血管生成作用的研究提示72：麝香保心丸能促进鸡胚绒毛尿囊膜及培养的微血管内皮细胞的血管生成。然而，本实验与临床尚有相当距离，从鸡胚和细胞得出的这一结论并不能证明麝香保心丸一定能促进机体缺血心脏形成新生血管、建立侧枝循环，因 此，尚需在心肌缺血动物模型实验和临床研究中作进一步探讨。5. 中药对 AMI 溶栓治疗后再闭塞的干预穿心莲有效成分API 0134 具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，再灌注前静脉注入API 0134可明显减少再灌注心律失常的发

16、生，减轻心功能的恶化，缩小心肌梗死的范围。并且 API 0134 还具有较强的抗溶栓后再闭塞的作用。有实验将心肌梗死犬随机分为A 组（n=6和B组（n=8,均于血栓形成后20min从左冠脉前降支近端泵入尿激酶，判断溶栓再通后A组用穿心莲有效成分APIoi34 50 dg kg-1 min-1静脉滴注1h,然后静脉注射API 0134 4mg kg-1 d-1, B组用生理盐水加溶剂静脉滴注1h。病理检查显示 A组冠脉再闭塞发生率为16.70， B 组为 87.5。在血栓形成时、溶栓后4h-3 天期间血浆血小板膜表面”-颗粒蛋白（GMP-140均明显升高，B组溶栓后30天时GMP-140仍升高，

17、而 A组在用 API 013430 天时GMP-140 已接近正常。在血栓形成时血浆TXB 2均显著升高，B 组 （溶栓后再闭塞率较高在溶栓后4h-3 天期间 TXB 2水平呈进行性升高，A 组 （溶栓后再闭塞率较低 溶栓后 4h 即较血栓形成时明显下降，且呈逐渐下降趋势，3 天后已接近正常。说明API 0134可抑制溶栓后血小板活化，特别是减少TXB 2的产生，具有较强的抗溶栓后再闭塞的作用。其机制可能API 0134 与抑制细胞内钙调素非依赖型环核苷酸磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，减少血小板的活化和释放，以及API 0134 具有的促纤溶和保护内皮等功能有关18,19,45。有

18、作者观察了灯盏细辛干预血小板、凝血、纤溶等功能对AMI 溶栓治疗的影响。结果表明：在犬急性冠脉血栓形成时应用尿激酶溶栓治疗后血小板功能、凝血抗凝血、纤溶等方面均发生了明显变化，血小板聚集率增加、血栓素B2（TXB 2升高， 6酮前列环素Fv（6-keto-PG F1”降低。单纯 UK溶栓治疗有一定再通率，但再通时间较长，并有明显的再闭塞发生率；在尿激酶溶栓治疗同时应用灯盏细辛能明显改善血小板聚集率、TXB2、6-keto-PGFi”等方面的变化，并能够升高血中组织型纤溶酶原激活物（t-PA>、抗凝血因子出浓度，降低纤溶酶原激活物抑制物（PAI>浓度。这可能是急性冠脉血栓形成后联合溶

19、栓治疗使再通率增加，再闭塞减少的原因之一46。6. 中药对 AMI 介入治疗后再狭窄的干预35当前冠心病介入治疗 <PCI）已成为冠心病、心肌梗死治疗的主要手段。然而尽管采用了金属裸支架及药物洗脱支架置入技术，PCI 术后再狭窄问题也还尚未得到很好的解决。如何防治PCI 术后的再狭窄仍是当前冠心病临床所面临的主要问题之一。现代医学研究表明一些药物对再狭窄的防治有一定的辅助疗效，但迄今为止，在临床研究报告中仍没有结果显示再狭窄的发生率得到明显的控制。有学者认为应该从不同角度多方面地研究相应的综合治疗措施，以便更好地治疗再狭窄。有关实验研究结果表 明应用中药防治再狭窄具有一定疗效。6.1 补

20、阳还五汤谢全锦等36在动物实验中应用补阳还五汤浓缩剂型一一消栓口服液灌服行PTCA后的家兔，发现术后30 天兔胸主动脉内膜厚度明显小于对照组，而未经球囊扩张处差异不显著。术后兔胸主动脉内皮PDGF受体mRNA呈明显的浓度梯度分布，此现象支持血管内皮细胞的内分泌特征。术后7天发现治疗组 PDGF受体mRN椒中度阳性，而对照组呈强阳性，提示补阳还五汤对受损血管内皮PDGF受体mRNAM一定的调节作用，而对正常血管的调节则是钝性的，与对照组无显著差异。补阳还五汤通过抑制PDGF受体mRNAM降低血管壁的病理性增殖是防治再狭窄的重要分子机制。侯灿等37 的实验研究也进一步证实补阳还五汤浓缩剂型在在消栓

21、口服液对饲料所致动脉粥样硬化兔模拟 PTCA后再狭窄有明显的保护作用。6.2 血府逐瘀汤史大卓等采用家兔髂动脉粥样硬化模型，研究了血府逐瘀汤制成的颗粒剂血管通对经皮血管成形术（PTA>后再狭窄的影响，发现血管通在抑制PTA后血管平滑肌细胞增生，内膜增厚，防治再狭窄形成方面有良好的效果；现代研究认为本药具有改善微循环、舒张血管、调节凝血和抗凝系统、防止血栓形成及抑制结缔组织增生等作用35 。李静等采用斑点印迹杂交和原位杂交技术，研究了血管通对与血管平滑肌细胞增生相关基因表达的影响。发现血管通组家兔血管壁PDGF-AmRNAE达水平明显低于对照组，血管壁 c-mycmRNAl达水平也明显下降

22、。说明血管通组通过降低血脂、抗血小板粘附、影响血管壁 PDGF-Ac-mycmRNA1达水平等作用抑制血管平滑肌细胞的增生35。在此基础上，徐浩等选择方中活血化瘀的代表药物川芎、赤芍，取其有效作用部位制成芎芍胶囊，并且观察了芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊损伤后血管重塑的影响。结果显示芎芍胶囊可明显减少猪冠状动脉球囊损伤术后的后期管腔丧失，提示该药对PTCA 术后的病理性血管重塑有一定的改善作用38。6.3 大蒜素包膜支架39目前认为使用裸支架介入治疗后的再狭窄率可降为为2030%，但是，支架本身的致栓性和血管内膜增生为冠状动脉内支架术后再狭窄发生的主要原因，用支架携带抗栓和（或 >抗增殖药物置

23、人病变局部，理论上可抑制再狭窄的发生。预期药物涂层支架的再狭窄率在10%左右。大蒜素（allitridi> 具有抗血栓形成、抑制血管平滑肌细胞（VSMC> 增殖等多种 生物特性，动脉粥样硬化的兔血管球囊损伤后喂饲大蒜素可抑制内膜增生。聂晓敏等已 成功研制出一种血浆包膜支架。他们用该包膜支架携带大蒜素置人犬冠状动脉，观察其 释放动力学和对再狭窄的影响。实验中，将大蒜素包膜支架和对照支架分别置人左回旋支的远端(大蒜素支架组，n=6和近端(对照组，n=6,于支架置人术后1个月行冠状动脉造影后处死，光镜下观察内膜增生情况。术后1 个月，大蒜素支架组和对照组血管的损伤程度相同，大蒜素支架组的

24、血管内膜增生和再狭窄程度明显低于对照组。结果表明血 浆包膜支架可有效携带和释放药物，大蒜素包膜支架可抑制术后再狭窄发生。7. 中药对 AMI 后左室重构的干预40近年来，AMI 早期存活率有明显改善，但心力衰竭的死亡率却日益增加；调查资料显示， AMI 后所造成的心血管事件死亡率和发病率持续升高。研究证实AMI 后心脏重塑与心力衰竭、心律失常密切相关，亦是AMI 后心血管事件的原因，因此心脏重塑也就成为AMI后心力衰竭治疗的靶点。 通常认为AMI 后心脏重塑是基因表达及分子、细胞水平的变化，在临床上表现为心脏大小、形态和功能的改变。心脏重塑涉及成分包括心肌细胞、成纤维细胞、胶原纤维及冠状动脉系统。相关的过程包括缺血、细胞坏死和凋亡。在AMI6 周内，梗死膨展(IE 、心室整体扩张和几何形态改变一起构成早期重塑期，从6 周到大约1 年的进行性心室扩张则称为晚期重塑期。 AMI 后心脏重塑是一种复杂的多因素参与调节的动态过程。目前认为，机械刺激、交感神经系统(SNS和肾素一血管紧张素系统(RAS激活产生的以去甲肾上腺素(NE为主的儿茶酚胺类物质和血管紧张素n(Ang n 与内皮