第九章中试放大与生产工艺规程

1、第五幸中试放大与生产工艺规程号内 Learning Contents，。中试放大2物料平衡 0生产工艺规程第一节中试放大、中试放大的目的验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条 件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安 装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质 量和消耗等。二、中试放大的重要性 当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需 要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大, 以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化 规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验 和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量

2、大 小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验 室条件所难以完成的。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反 应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而 有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模 和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。三、中试放大的方法 经验放大法一主要凭借经验通过逐级放大（试验装 置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器 的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采 用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法一主要应用相似理论进行放大。使用于 物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法一应用计算机技术的放大法，它是 今后发展的主要方

3、向。（数字工厂）三、中试放大的研究内容1、生产工艺路线的复审当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露 出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺 路线，修正其工艺过程。目的：降低产品成本；实现生产过程的最优化；保 证质量；安全生产。h2o2、设备材质与形式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型 式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物 料的设备材质的选择。如：含水1 %以下的二甲基亚砒对钢板腐蚀性很小,含水量达到5 %以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其 反应热效应较大。中试放大时必须根据物料

4、性质 和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速 度对反应规律的影响，特别是在固-液非均相反 应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜 的搅拌速度。椎式埔式HO CHQn 2 NaOH胡椒环(5-9)+ 2 H2OHOI (HCHO)n/HaCt - 2Hq4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素, 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要 考虑使反

5、应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。CHO/L、/OH (CH)2SO4t TEBA,40%NaOH - OMe+ CH3OSO3Na + H2OLOMe中试放大：PTC反应第二节物料平衡一、物料平衡的理论基础物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组 成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的 范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单 元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量-流出反应器的物料量一反 应器中的转化量=反应器中的积累量二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1、通常采用的物料衡算的基准有：以每批

6、操作为基准, 或定型设备的物料衡算, 作居多。适用于间歇操作设备、标准 化学制药产品的生产间歇操以单位时间为基准, 衡算。适用于连续操作设备的物料以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定 额。2、每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天 计算，其中余下的36天作为车间检修时间。工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用 300天或更少一些时间计算。连续操作设备按每年8000 7000h为设计计算的三、收集有关计算数据收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副 产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产 率，转化率。转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量

7、与投入 反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分 率表示。 Y反应消耗A组分的量猫=投入反应A组分的量魄收率（产率）:某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。产物实际得量按某一主要原料计算IW里论产量xlOO%v产物收得量折算成原装屋r=原料及xs一力°魄选择性 各种主、副产物中，主产物所占比率。主产物生成量折算成媾4量XI。魄“反应掉原料量例：甲氧羊氨喀唬生产中由没食子酸经甲基化反应 制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25. 0kg,未反应的没食子酸2.0kg,生成三甲氧苯 甲酸24.0kg,求转化率、选择性和收率。Y240 rX100% = 8

8、3.1%25.0x 188、=制/°°% = 89.2%18824.0 x(p =112x10侬= 93.1%25.0-2.0车间总收率一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学反 应工序组成。各种工序都有一定的收率，车间总收 率与各工序的关系为：r= Ki x y2x y.= 83.1% x9L0% x86.O% x76.5% x78.O% x78,0% x91.0% = 27.6%四、物料计算的步骤收集和计算所必需的基本数据。列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根 据给定条件画出流程简图。选择物料计算的基准。进行物料衡算列出物料平衡表榆人与榆出的物料平衡表 三废排量

9、表 计算原辅材料消耗定额（kg）:例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%,混酸中（HNO332% H2so456%、 H2O 12%）, HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论 消耗量之比）为0052,乙苯的转化率99%,转化 为对、邻、间位分别为52%、43%和4%,若年 产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天 为基准作硝化反应的物料衡算。：解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为: 300X 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯：主反应MW106.17x1000 一，（纯乙苯）x = 1351 奴151.17x0.52x=1351/0. 95=1422

10、用（工业品） (5)反应消耗乙苯：1351X0. 99=1337. 5kg :剩余乙苯：1351-1337. 5=13. 5kg (6)反应消耗HNO3：I351x63.02x099 = 7931106.17 :剩余HNO3： 843. 7-793. 9=49. 8kg (7)反应生成的为0：1351 x 18.02 八八八 y? =x 0.99 = 227 kg.2106.17最后将物料衡算列成表格：进料1原料含量St kg纯量kg杂质kg体积L相对密度1乙笨 棍酸95%HN0, 32%H：SO, 56%H；0 12%14222636.41351843.71476.4316.4711634.

11、 51658.10.8711.591A计4058.43987.5713292.6 1出科产物纯量kg量量kg含量对位硝基乙苯1000 1522%1位硝茶乙笨827.2油1917.643.1%同位硝基乙苯76.9层4.0%乙笨13.5 J0.7%HNOj49.8 2.3%HtSO41476.4废2140.669%HQ5434酸25.4%杂质71-3%总计4058.24058.2体积L1629.51329.62959.11.61。作业题:作生产lOOOKg氯化苯的物料衡算。液态产品的组成（质量）为苯59.0,氯化苯35.0,二氯苯2.5, 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5%,工业用氯气 的纯度

12、为98%,过程中的主要反应有C6H6+C12 -*C6HsC1+HC1C6H6 + 2C12>C6H4C12 + 2HC1C6H6+3C12 >C6H3C13+3HC1GJLearning Contents中试放大©物料平衡 斤（3）生产工艺规程第三节生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品质量的。人们把这种生产工艺过程的 各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。作用：组织工业生产的指导性文件；生产准备工作的依据；新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本 内容

13、：1）产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括：（1）名称（商 品名、化学名、英文名）；（2 ）化学结构式,分子 式、分子量；（3 ）性状（物化性质）;（4）质量标准 及检验方法（鉴别方法,准确的定量分析方法、杂质 检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5 ）药理 作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用 法）；（6 ）包装与贮存。I 2）化学反应过程I 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反 I 应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回 I 收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控 I 制方法和快速化验方法。I 3）生产工艺流程I 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式 I 把冷却、加热、过滤、蒸馅、提取分离、中和、精 I 制等物理化学过程加以描述。4）设备一览表岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性 能），材质，电机容量等。5）设备流程和设备检修设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过 程中各设备的衔接关系。6）操作工时与生产周期记叙各岗位中工序名称、操作时间。7）原辅材料和中间体的质量标准按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格 项目列表。8）生产工艺过程配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生 产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制;后处理方法及收率等。9）生