T细胞亚群进展及临床意义

1、医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室1医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室2T T 细胞亚群与功能细胞亚群与功能 根据根据TCR种类种类 TCR-1（TCR），），TCR-2（TCR ）根据根据TCR-2（TCR ）表达）表达CD4或或CD8的不同的不同 CD4+T分子表型为分子表型为CD2、CD3、CD4 CD8+T分子表型为分子表型为CD2、CD3、CD8 根据功能根据功能 Th、Tc、Ts、TDTH 根据对抗原的应答不同根据对抗原的应答不同 初始初始T细胞、抗原活化过的细胞、抗原活化过的T细胞、记忆性细胞、记忆性T细胞细胞T细胞亚群 CD4 + 、CD8 +亚群 CD4+T细胞识别由13

2、17个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身的MHC II类限制。CD8 + T细胞识别810个氨基酸组成的抗原肽，并受MHC I类限制。 TCRT细胞和TCRT细胞 5 Th、Tc、Ts和TDTH细胞 Th细胞 根据所分泌的细胞因子不同，将其分为Th0、Th1和Th2亚型。 Tc细胞 Tc1细胞主要分泌IFN；Tc2细胞则主要分泌IL-4、IL-5和IL-10。 Ts细胞 TDTH 主要为CD4 + Th16TCR 极大多态性极大多态性 极少多态性极少多态性分布分布 外周血外周血 60-70% 5-15% 组织组织 外周淋巴组织外周淋巴组织 黏膜上皮黏膜上皮表型表型 CD3+CD2+ 100% 1

3、00% CD4+CD8- 60-65% 20-50% CD4-CD8+ 30-35% 20-50% CD4-CD8- 5% 50%识别抗原识别抗原 8-17aa 简单多肽、简单多肽、HSP、脂类、多糖、脂类、多糖MHC限制限制 经典经典MHC分子分子 MHC类似分子类似分子辅助细胞辅助细胞 Th细胞细胞杀伤细胞杀伤细胞 Tc细胞细胞 Tc细胞细胞TCRT细胞抑制性抑制性T细胞细胞(Ts) CD4T细胞细胞 CD表型：表型：CD3+CD4+CD8-，主要为，主要为Th细胞亚群细胞亚群 1.CD41.CD4+ +ThTh细胞及其功能细胞及其功能 2. 2. CD8T细胞细胞 CD表型表型：CD3+

4、CD8+CD4-，主要为，主要为CTL细胞亚群细胞亚群 CD8+杀伤性T细胞 CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞，有两种机制：细胞裂解和细胞凋亡11CTL 杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制12CD8CD8+ +TcTc细胞（细胞（CTLCTL）及其功能）及其功能免疫应答的主要效应细胞免疫应答的主要效应细胞，在肿，在肿瘤免疫和抗病毒免疫中发挥重要瘤免疫和抗病毒免疫中发挥重要作用（作用（抗肿瘤抗肿瘤）作用特点：特异直接杀伤靶细胞，在杀伤过程中自身不受损伤，可反复连续杀伤。 作用机制：作用机制：细胞裂解（细胞裂解（cytolysis） 细胞凋亡细胞凋亡 （apoptosis）抗肿瘤Introducti

5、on of Th1/Th2 cellsIn 1986, T.R. Mosman and R.L. Coffman observed that individual clones of mouse helper T cells could be separated into two classes depending upon the specific cytokines the cells secrete in response to antigenic stimulation.Induction of Th1 and Th2 ResponsesTh2Th1AntigensIL-4IL-12I

6、FN-APCNave CD4Effector CellsSignal 2Signal 1IL-2IFN-IL-4IL-5IL-10Cellular Immune ResponsesHumoral Immune ResponsesLeishmania major Infection in Mice Provides a Useful Model to Study Th1 and Th2 Differentiation and Memory in vivoLeishmania major infection: Mouse ModelsBalb/CBalb/CBL/6BL/6Th 1 respons

7、eDeathDeathRecoveryRecoveryTh 2 responseIL-12IL-12/IFN-Signaling of IL-12 Receptor12TYK2JAK2p40p35STAT4PPYStat4Stat4PPYYIFN-ProductionExpression 1: Expressed on Th1, Th2, N.K., and B cells 2: Expressed on activated Nave T, Th1, and N.K. cellsRegulationEnhanced by: activation of -CD28, IL-2, IL-7, IL

8、-15, IFN- (mouse), IFN- (human)Inhibited by: IL-4, IL-10, TGF- , PGE2, DexCytokines On Th1 Cell DevelopmentPathogenAPC CD4+T CellSTAT4TCRIFN-IFN-+IL-27TCCR/WSX-1IL-12IL-12IL-23IL-12IL-18IL-18Nave CD4+Th1Th1 EffectorIL-12R12IL-18RIL-18RIL-12R1IL-12R1IL-12R122STAT1T-betIFN-T-betSTAT4STAT4NFKBGADD45p3B

9、IRAKNFKB如果敲除IL-12基因细胞免疫功能下降80% T淋巴细胞的功能(1)介导细胞免疫应答介导细胞免疫应答(2)分泌细胞因子参与免疫调节21Interleukin-9 (IL-9)-producing T cells (Th9 Cells) 肥大细胞、过敏反应IntroductionRecently, two reports described a discrete subset of interleukin-9(IL-9)-producing T cells that might be closely related to the TH2-cell lineage.These IL

10、-9-producing T cells seem to be a distinct population that does not show the characteristics of other described T-cell subsets-“TH9” cells.2425TGF- deviates TH2 cells to a “TH-9” fateIL-9-producing T cells could be generated from TH2 cells that were exposed to TGF- in vitro, even when the TH2 cells

11、were highly polarized.IL-4 inhibits TGF-induced Foxp3+ T cellsIL-4 actively inhibits the induction of Foxp3 in the presence of TGF-.The inhibition of Foxp3 expression by IL-4 is mediated through the IL-4-STAT6 pathway.The Foxp3 can directly interact with GATA-3 and this association inhibits GATA-3 m

12、ediated transactivation of IL-5, which is one of its target genes.TTcTh0Tc2Tc1TregTh2Th1TregCD4+CD8+CD4+25+27效应效应-调控调控 过强和过弱过强和过弱The Role of Suppressor or Regulatory T Cells (Treg) in ImmunityIntroduction Regulation of immune responses to self-antigen is a complex process Maintaining self-tolerance

13、Retaining the capacity to mount immune responses against invading microorganismsDiscovery of Suppressor T Cells In 1995, Sakaguchi et al made the seminal observation: The transfer of CD4+ T cells which had been depleted of the the minor subpopulation (10%) of cells to nu/nu recepients induced organ-

14、specific autoimmune diseases in the majority of recipients. The minor subpopulation of cells are CD4+CD25+ T cells.Discovery of Suppressor T cellsCD4+CD25+ Regulatory T cellsA unique lineage of regulatory T cells capable of maintaining self tolerance in vivo32TCD8CD4CD4+25+Th1Tc2Tc1Th2Th3Tr1Peripher

15、al T lymphocyte5-10%30%Th4?60%Thymus33Overview of phenotypes and functions of CD4+ T cellsNaveCD4Th1TrTh2IFN-Cell mediated immune responsesIL-4 IL-5 IL-10 IL-13humoral immune responseTr 1Th 3CD4+CD25+High IL-10 , low TGF-TGF-cell-cell contactNatural Tr in thymus contact-dependentAdaptive Tr in perip

16、heral lymphoid tissue cytokines-dependant Regulatory T cells CD4+CD25+ Tr cells: Comprise 5-10% of peripheral CD4 T cells in human and mice Produced in thymus as an unique lineage of CD4 T cells Secret IL-10 and/or TGF-, but little IL-2 Anergic and suppressive CD45RBlow, CTLA-4 high35淋巴细胞及其亚群分析淋巴细胞及

17、其亚群分析 T淋巴细胞及亚群： 外周血中成熟淋巴细胞主要属于TCRT细胞，可分为Th、Ts、Treg，TCRT细胞和NK1.1T细胞等，他们都有一个共同的标志CD3。36 a、辅助/诱导性T淋巴细胞（Th）占27-51%，是主要的功能亚群，主要表达CD3CD4CD8。 b、抑制/细胞毒性T淋巴细胞（Ts）占15-44%，是主要的效应性T细胞亚群，主要表达CD3CD4 CD8。 c、Treg细胞是近年来新发现的一个T淋巴细胞亚群，具有重要的免疫调节功能，在自身免疫病、肿瘤和器官移植排斥反应中具有重要作用，主要标志为CD4CD25FoxP3。37 d、Th /Ts比例，一般采用CD4 /CD8比例

18、，正常值2：1，免疫力低下时比例倒置。 e、T淋巴细胞的绝对计数，在某些疾病中T淋巴细胞会大量减少；CD4和CD8T细胞均减少。 f、T淋巴细胞活化；CD69正常情况下极少表达，早期出现CD69表达，中期CD69、CD25（IL-2R）表达，晚期出现CD71（转铁蛋白受体）和HLA-DR表达。 g、初始T细胞和记忆T细胞亚群表达见157；38 B细胞及亚群；B细胞在外周血占5%-15%，与自身免疫疾病、B细胞系的肿瘤关系密切；B慢性淋巴细胞白血病与淋巴瘤等主要表达CD19、20、21、22。 NK细胞：外周血占10%，CD16、CD56是特异性标志。NK细胞在抗感染、抗肿瘤和移植排斥反应中具有

19、重要作用。 DC:是重要的抗原提呈细胞分为髓样CD1淋巴样CD2。重要标志CD11c+、HLA-DR+。39临床意义 总T和总B及其亚群的意义 总T（50-84%）和总B（5-18%）可以用来判断某些免疫缺陷和自身免疫性疾病。对CD4和CD8T细胞的测定有助于免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应的监测。 CD4 /CD8的意义 评价自身免疫失调、免疫失调或免疫缺陷病病人的免疫状态，监测骨髓移植病人以免受到急性GVHD的攻击。（自免病比值升高，病毒感染、肿瘤、再障比值降低）。 NK细胞的意义 NK（7-40%）细胞能够介导对某些肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性作用。40抑制性抑制性T细胞细

20、胞(Ts) 2. 2. CD8T细胞细胞 CD表型表型：CD3+CD8+CD4-，主要为，主要为CTL细胞亚群细胞亚群 TGF- deviates TH2 cells to a “TH-9” fateIL-9-producing T cells could be generated from TH2 cells that were exposed to TGF- in vitro, even when the TH2 cells were highly polarized.IL-4 inhibits TGF-induced Foxp3+ T cellsIL-4 actively inhibits the induction of Foxp3 in the presence of TGF-.The inhibition of Foxp3 expression by IL-4 is mediated through the IL-4-STAT6 pathway.The Foxp3 can directly interact with GATA-3 and this association inhibits GATA-