锌与糖尿病.胡亚华

1、毕业设计（论文）专用纸 毕 业 设 计（论 文）题 目：锌与糖尿病姓 名： 胡亚华 学 号： 1120541125 所在学院： 轻工学部 专业班级： 制药专班 指导教师： 郭惠玲 日 期： 2014年6月1日 31摘 要 糖尿病是一种严重威胁人类健康，影响人们日常工作和生活健康的常见慢性疾病。随着我国现代化的建设，人们物质生活水平的提升，体力活动的减少，心里压力在不断的增加，肥胖人口显著增多，使我国糖尿病患者人数逐渐增加，发病率由十几年前的1%增长至目前的2.5%。糖尿病使我们不得不重视。论文旨在了解糖尿病的分类，发病机理，糖尿病及其发病因素、锌与糖尿病发病、锌与心脏锌与糖尿病心血管疾病发病的

2、关系、锌与糖尿病性眼病关系缺锌或补锌对糖尿病诱发血管疾病的作用、锌预防糖尿病血管并发征发病的可能机制等。介绍缺锌可能与糖尿病及其并发症的发病有关，补锌对糖尿病及其及其并发症具有防治作用关键词：糖尿病 糖尿病并发症 锌对糖尿病并发症的可能预防 目 录摘 要I1 绪 论11.1 糖尿病与微量元素锌的介绍11.1.1 糖尿病的的介绍11.1.2 微量元素锌的介绍2 1.2 论文研究目的和研究意义32.糖尿病及其发病因素42.1 糖尿病的分型.4 2.1.1 1型糖尿病.5 2.1.2 2型糖尿病6 2.1.3特异糖尿病.6 2.1.4妊姃期糖尿病.7 2.2糖尿病发病的坏境因素.7 2.2.1 个体

3、生长因素8 2.2.2 感染因素.8 2.2.3 膳食因素.9 2.2.4 酒精因素.11 2.2.5空气污染.12 2.2.6化学污染.13 2.2.7金属污染.143 锌预防糖尿病的可能机制164 锌与糖尿病并发症174.1锌与糖尿病性心脏病174.2缺锌和补锌对糖尿病诱发血管疾病作用21 4.2.1锌预防糖尿病血管并发证发病的可能机制224.3锌与糖尿病性眼病.234.4锌与糖尿病性骨质疏松25致 谢.38参考文献29一 绪 论1.1糖尿病与微量元素的介绍1.1.1糖尿病的概念糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病。高

4、血糖是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷引起的。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。久病可以起多系统损害，导致眼、肾脏、神经、心脏，血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、非酮症高渗综合症等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。我国传统医学认为糖尿病属于“消渴病”范畴，早在公元前2世纪，皇帝内径已有载述糖尿病的病因尚未完全阐明。 目前普遍认为糖尿病不是单一病因所致的疾病，而是复合病因的综合征。发病与遗传、环境因数及自身免疫有关。从胰岛B细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异性受

5、体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在此过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变而迅速增加。据世界卫生组织（WHO）估计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将会增加一倍。19791980年我国第一次调查糖尿病成人患病率为1%，19941995年第二次调查成人患病率为2.5%，另有耐糖量减低者2.5%。估计我国现有的糖尿病患者约3千万，居世界第2为（第1位为印度，第3位为美国）。2型糖尿病的发病正趋向低龄化，尤其在发展中国家，近年发现2型糖尿病在儿童中的发病率升高。糖尿病已成为发达国家继心血管疾病

6、和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，给社会和经济带来沉重的负担。为此，卫生部于1995年就制定了国家糖尿病防治刚要以指导全国的糖尿病防治工作，并与2003年11月启动中国糖尿病指南的推广工作。1997年7月，世界卫生组织根据美国糖尿病协会提出的修改意见对糖尿病的诊断标准与分型进行了规定。新的糖尿病诊断标准为： (1) 具有典型症状，以静脉血糖水平为依据，空腹血糖126毫克/分升或餐后血糖200毫克/分升者，可以确诊为糖尿病。 (2) 若无典型症状，仅空腹血糖126毫克/分升或餐后血糖200毫克/分升者，可以确诊为糖尿病。 (3) 若以上结果不明确，应进行口服

7、糖耐量试验(OGTT)。 如OGTT2小时血糖在140200毫克/分升之间，为糖耐量低减； 如空腹血糖在110126毫克/分升之间，为空腹血糖受损，均不诊断为糖尿病； 若餐后血糖<140毫克/分升及空腹血糖<100毫克/分升，可以排除糖尿病1 1.1.2微量元素锌的介绍 锌(zinc，ZN)原子量为65.38，密度7.133，硬度2.5，熔点419.43，沸点906.85.锌是比较活泼的金属元素，能以2价氧化状态进行化合。 锌是组成水解金属酶的主要金属离子，具有快速的配体交换作用，在金属酶的催化作用中具有重要的意义。锌不存在氧化还原作用，但与过渡金属共同具有与蛋白质测链构成稳定复合

8、物的能力。同时人体中锌可以合成锌指蛋白(zinc finger protein)。锌脂蛋白不仅可结合与DNA与RNA，还能与DNA-RNA在杂交体及其他锌指蛋白结合，控制生物体中蛋白质的转录和翻译过程。锌指蛋白在细胞的分布和生化功能上也具有广泛作用，锌可能通过结构作用影响不稳定的mRNA在细胞内更新。锌指蛋白在基因表达调控、配子形成和胚胎发育等生命过程中也是起十分重要的作用的。在锌指蛋白中，锌的地位是不可取代的，只有锌脂蛋白才具有选择性结合核酸的能力，脱锌或用Fe、Gu、Mn、Co、和Ni等金属离子置换锌，都可能使锌指蛋白丧失功能锌与遗传物质的关系；1 缺锌细胞虽然可以合成DNA ，但不能合成

9、组蛋白，与锌缺乏阻遏组蛋白基因表达有关。 细胞在缺锌状态下可能合成另外一种蛋白，这种蛋白与组蛋白竞争染色体的结合位点，从而代替组蛋白；而组蛋白本身则被降解，这些蛋白还可能与染色体结合形成DNA-组蛋白-蛋白化合物，有阻滞组蛋白的作用。 缺锌的细胞可以合成或激活组蛋白酶，活化染色质蛋白酶，从而破坏组蛋白。 确锌使组蛋白本身发生变化，使其与DNA的结合能力下降。 2锌参与DNA复制、转录和修复 锌对基因表达的影响主要通过对DNA聚合物、RNA聚合酶、复制蛋白以及锌指结构发挥作用。锌是DNA聚合酶和RNA 聚合酶的重要辅基，锌的缺乏使两种酶不能发挥正常功能，进而影响DNA复制和mRNA合成 在核苷酸

10、切除修复中最重要的DNA结合蛋白是C4锌指蛋白，他能识别并结合DNA单链上有螺旋不稳定损伤的区域，还可以募集并结合其他蛋白，如复制蛋白A。 多聚(ADP-核糖)聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase，PARP在DNA修复过程中也起到重要作用，该酶具有两个锌指结构,DNA连接酶III能与PARP相互作用，将结合于DNA链断裂处的PARP置换出来，并在损伤部分连接断裂的DNA，使修复过程得以延续。2 锌与免疫功能 ； 免疫器官 锌缺乏影响胸腺发育，引起胸腺萎缩，造成胸腺重量降低比任何其他器官更明显，补锌后可使萎缩胸腺恢复。 细胞免疫 虽然大量研究以证明，锌缺乏主要影响T细胞功能

11、，但对B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核/巨噬细胞及巨噬细胞都有重要影响。锌耗竭可影响胸腺激素的产生和活性。缺锌导致胸腺萎缩，淋巴细胞减少，活性降低，外周血CD4+T细胞选择性减少及CD4+与CD8+T细胞比率降低，甚至倒置，而CD8+T细胞的前体细胞减少使T细胞杀伤活力降低。锌对T细胞的发育也起着重要作用。锌通过调节p56Lck、磷指酶和蛋白酶C在淋巴细胞活化中起作用。锌缺乏严重影响B淋巴细胞在骨髓中的发育，还影响NK细胞的功能和抗体依耐性细胞介导的细胞毒性等。31.2 论文研究目的和研究意义 糖尿病是一种严重威胁人类健康，影响人们日常工作和生活健康的常见慢性疾病。随着我国现代化的建设，

12、人们物质生活水平的提升，体力活动的减少，心里压力在不断的增加，肥胖人口显著增多，使我国糖尿病患者人数逐渐增加，发病率由十几年前的1%增长至目前的2.5%。糖尿病使我们不得不重视。论文旨在了解糖尿病的分类，发病机理，糖尿病及其发病因素、锌与糖尿病发病、锌与心脏锌与糖尿病心血管疾病发病的关系、锌与糖尿病性眼病关系缺锌或补锌对糖尿病诱发血管疾病的作用、锌预防糖尿病血管并发征发病的可能机制等。介绍缺锌可能与糖尿病及其并发症的发病有关，补锌对糖尿病及其及其并发症具有防治作用意义:了解糖尿病分类，以及发病因素，了解糖尿病的并发症。了解锌预防糖尿病的可能机制，了解锌与糖尿病所引起的疾病的关系。对推动我国糖尿

13、病的研究起到一定的加快作用。 二 糖尿病及其发病因素2.1糖尿病的分型根据病因，糖尿病可分为原发性和继发性两大类。原发性糖尿病占绝大多数，其病因和发病机制尚不十分清楚。继发性占少数，是指由于某些疾病引起的糖代谢紊乱，如肢端肥大症中的垂体性糖尿病、库欣综合征中的类固醇性糖尿病。肝硬化时的肝源性糖尿病等，但此种分类法并未能解决临床应用的实际问题。为了开展流行病学、临床研究，以及对疾病进行临床控制，有必要对糖尿病进行重新分型和制定切实可行的诊断标准。近几十年来，随着对糖尿病流行病学、病因学、发病机制及临床研究的不断深入，糖尿病分型和诊断标准工作一直在进行，并日渐实用、完善。1965年世界卫生组织（W

14、HO）糖尿病专家委员会提出第一份糖尿病分型和诊断标准。此后美国国家糖尿病资料组（National Diabetes Data Group，NDDG）于1979年提出一个糖尿病分型和诊断标准，经WHO糖尿病专家委员会讨论后，与1980年颁布了新的糖尿病分型和诊断标准，对促进全世界糖尿病的防治和研究起到重要的作用。随后,WHO于1985年和1994年曾两次对1980年的诊断标准进行修订。实际上，1998年以前临床上一直执行1985年WHO公布的标准。随着对糖尿病流行病学、病因和发病机制认识的日渐深入和临床研究取得新进展，美国糖尿病协会（American Diabetes Associatiom，A

15、DA）于1997年对糖尿病分型和诊断标准提出了新建议。同时各国糖尿病专家对这一新的分型和诊断标准进行了研究和讨论。在此基础上，WHO糖尿病专家委员会咨询报告（WHO/NCD/99.2）与国际糖尿病联盟-西太区委员会（IDF-WPR）于1999年正式公布了这一新的糖尿病分型和诊断标准。中华医学会糖尿病学分会和中国糖尿病杂志编委会于1999年10月在上海召开的联席会议上讨论通过，建议在我国采用这一新的糖尿病分型和诊断标准，以便与国际糖尿病研究和学术交流接轨。当然，由于目前对糖尿病认识的局限性，现行的分类办法是暂时的，今后还会不断修改。1999年WHO公布的糖尿病分型的要点主要是；取消胰岛素依赖型糖

16、尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM）的医学术语；保留1,2型糖尿病的名称，用阿拉伯数字，不同罗马数字；保留妊姃期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM)；耐糖量减低（IGT）不作为一个亚型，而是糖尿病发展过程中的一个阶段；取消营养不良相关糖尿病。新的分类建议主要将糖尿病分成四大类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、特特异性糖尿病和妊姃期糖尿病 WHO1990年推荐的糖尿病分型 四大类型 具体分型1型

17、糖尿病（胰岛B细胞 1、自身免疫性（急发型、缓发型) 破坏导致胰岛素绝对缺乏) 2、特发性 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不知或胰岛素分泌不足伴或不伴胰岛素抵抗）特异性糖尿病 1、胰岛B细胞功能遗传性缺陷 2、胰岛素作用遗传性缺陷 3、胰腺外分泌疾病 4、内分泌疾病 5、药物或化学品所致糖尿病 6、感染 7、免疫介导的罕见类型 8、可伴糖尿病的遗传综合征 妊姃期糖尿病2.1.1 1型糖尿病 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是指由于胰岛B 细胞破坏或功能缺失导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病，不包括已阐明特殊病因致B细胞破坏导致的糖尿病。 1型糖尿病

18、有两种亚组；自身免疫性1型糖尿病和特发性1性糖尿病 自身免疫性1型糖尿病 这一类包含了以前所称的IDDM、1型或青少年发病糖尿病，占1型大多数。有自身免疫参与，其证据；1 HLA基因DQA、DQB、DR位点的某些等位基因（allele）频率增加或减少出现；2 血液中存在针对胰岛B细胞的一种或多种抗体，如谷氨酸脱羧酶、抗体、络氨酸磷酸酶样蛋白抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素自身抗体； 3 伴随其他自身免疫病，如弥漫性毒性甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、慢性肾上腺皮质功能减退症、恶性贫血等。 特发性1性糖尿病 占1性糖尿病很少一部分，是在某些人种（如美国黑人和南亚印度人）所见的特殊类型。其临床特点为；

19、常有明显家族史，起病早，初发时有可能有酮症，需胰岛素治疗，在病程中胰岛B细胞功能不一定呈进行性减退，在起病后数月至数年不需要胰岛素治疗；这些患者始终无自身免疫反应参与的证据，各种胰岛B 细胞自身抗体检查始终阴性。4 2.1.2 2型糖尿病 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占整个糖尿病群体90%95%，是指由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗所致的糖尿病。2型糖尿病具有异质性（heterogeneity）特点，可能包含许多不同的病因，今后可能有患者陆续从2型糖尿病中分出去而归入其他类型。2型糖尿病可发生在任何年龄，但多见于成年人，

20、尤其40岁以后。多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状，一些患者因慢性并发症、伴发病或在健康检查时被发现。当诊断糖尿病时，常发现已存在血管并发症（尤其是动脉粥样硬化性心、脑血管病），表明患者可能已有5到10年病程。很少自发性发生酮症酸中毒，但在应激情况下（如感染等）也可发生酮症酸中毒。多数患者不需要依赖胰岛素治疗维持生命，但在疾病某些阶段，可能需要用胰岛素控制代谢紊乱。患者可伴有全身肥胖和（或)体脂分布异常（中心性肥胖）。本型常有家族史，发病具有较强的遗传易感性。52.1.3特异性糖尿病根据病因和发病机制分为8种类型，包括数十种疾病；1、胰岛B细胞功能遗传性缺陷 (1)青少年发病的成年

21、型糖尿病（maturity-onset diabetes mellitus in young，MODY）：是一组高度异性的单基因遗传病。其主要临床特征有：有3代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；无酮症倾向，至少5年内不需要胰岛素控制血糖。随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6中亚型：MODY1/肝细胞核因子-4（HNF-4）基因突变，MODY2/葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因突变，MODY3/肝细胞核因子-1（hepatic nuclear factor-1，HNF-1）基因突变MODY4/胰岛素启动因子-1（insulin promoter fact

22、or-1，IPF-1）基因突变.除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变有关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。 （2）线粒体基因突变糖尿病：最早发现且研究较多的突变类型是线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上，引起A到G 的转换，影响胰岛B细胞氧化磷酸化，抑制胰岛素分泌。 2、胰岛素作用遗传性缺陷 包括A型胰岛素抵抗、妖精综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病等、 3、胰腺外分泌疾病 包括纤维钙化性胰腺病、胰腺炎、创伤/胰腺切除手术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病、血色病等。 4、内分泌疾病 包括肢端肥大症、库欣（Cushing综合征、胰

23、高血糖素瘤、嗜絡细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤等。 5、药物或化学品所致糖尿病 包括Vacor（毒鼠药吡甲硝苯脲）、喷他眯（pentamidine）、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素受体激动药等 6、感染 包括先天性风疹、巨细胞病毒等， 7、免疫介导的罕见类型糖尿病 如胰岛素自身免疫综合征、B型胰岛素抵抗综合征（抗胰岛素受体抗体）、僵人综合征等、 8、其他可伴糖尿病的遗传综合征 包括DOWN综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、

24、强真性肌营养不良、血卟啉症、Prader-Willi综合征等。6 2.1.4.妊娠期糖尿病 妊娠期发生或发现的任何程度的糖耐量减低或糖尿病，不论是否需要用胰岛素或仅用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认为是妊娠期糖尿病。这不包括妊娠之前已知的糖尿病患者，后者应称为“糖尿病合并妊娠”。妊娠期糖尿病患者可能存在其他类型糖尿病，只是在妊娠期间显现出来。因此，应在产后6周以上进行复查，重新按常规诊断标准再行确定认其归属。妊娠期糖尿病在临床上的重要性在于应有效处理高危妊娠，以降低许多与之有关的围生期疾病的患病率和病死率。一部分妊娠期糖尿病妇女分娩后血糖恢复正常，而有些妇女于产后510年有发生糖

25、尿病的高度危险性。72.2糖尿病发病的环境因素 患有1型糖尿病的患者具有明显的遗传倾向，1型糖尿病的同胞患者相对危险性是普通人群的15倍。然而自从第2次世界大战以来，大多数西方国家糖尿病发病每15年增加两倍，从病因学角度考虑主要是由环境因素造成的。一系列证据支持外因在1型糖尿病发生中所起的作用：只有不足10的个体HLA基因与1型糖尿病易感性有关；单卵双生1型糖尿病患病率的一致性小于40；生活在欧洲的高加索人1型糖尿病发生率地域相差10倍以上；近50年糖尿病发病率增加了几倍；移民调查表明，从低发地区到高发地区迁移后，人群发病率增高。此外，有一系列因素影响糖尿病的发病过程和速度。因此，遗传易感性、

26、致糖尿病的触发因素和高度暴露于驱动抗原等的相互结合，是导致1型糖尿病发生的主要原因。这些影响糖尿病发病的环境因素包括出生前和出生后的营养状况、饮食障碍、健康状况和环境暴露等。2.2.1个体生长因素 个体生长状况可能是糖尿病发病的影响因素之一。在不同地区开展的大量流行病学调查发现，出生时低体重与以后的健康状况有明显关系，出生体重低者在生命期间患2型糖尿病的危险性增高。不仅出生时低体重的胎儿，而且婴儿期生长状况不佳也与2型糖尿病危险性增高有关。Barker等首先提出西方国家慢性心脏病(chronic heart diseases，CHD)的发病源自胎儿期。实际上，Barker及其研究组已证实，无论

27、男性或女性，出生体重低者CHD死亡率较高。研究人员调查英国Hertfordshire地区19111930年出生的15 726人，发现随着出生时体重增高，CHD的死亡率下降。与CHD高危险性有关的出生时低体重，是胎儿生长迟缓的后果，并非早产所致，这也支持孕妇和胎儿营养不良是引发CHD的重要潜在因素。 CHD常与糖代谢紊乱有关，并与2型糖尿病存在一些生命早期的共同危险因素。成年时发生2型糖尿病的个体，其胎儿期和婴儿期的生长状况与发生CHD的情况很相似。然而，作为2型糖尿病单一最重要危险因素的肥胖，则显示不同于糖尿病的生长方式。肥胖者出生时体型大，而后来发展为2型糖尿病者出生时体重低、体型小而瘦。8

28、2.2.2感染因素.1细菌和化学毒素 有几种化学药品能导致胰岛B细胞损伤、死亡。研究最多的胰岛B细胞毒素是链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)和四氧嘧啶(alloxan)，都能在啮齿类动物诱发糖尿病。一些致病微生物可以在食物中产生B细胞毒素，如链霉菌属来源的巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)。此外，肠道微生物群(微生物区系microflora)的成分或产物，如革兰阴性细菌壁的脂多糖(LPS)能作为对可溶性抗原产生免疫反应的佐剂。问题是，改变1型糖尿病膳食结构能否由此产生共生或致病性肠道细菌改变。在超洁条件下，自发性糖尿病BB大鼠和NOD小鼠仍然发生糖尿病，提示自发性糖

29、尿病的自然过程并非必需依赖于共生的细菌病原体。但是，改变肠道微生物群的干预，如微生态调节剂、口服抗生素和食物蛋白来源等，有可能影响糖尿病的结果。2病毒 一个世纪以来人们一直怀疑，病毒引起人类1型糖尿病。目前，已发现可引起动物1型糖尿病样症状的病毒有十多种，包括肠道病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、轮状病毒、细小病毒和巨细胞病毒等。病毒引起人类1型糖尿病的最有力证据来自小鼠脑心肌炎病毒D变异株(Dvariantofencephalomyocarditis virus，EMC-D)和大鼠Killham病毒(KRV)。感染高滴度EMC-D病毒后，病毒在细胞内复制增殖，迅速破坏胰岛B细胞，在3 d内出

30、现糖尿病。低滴度EMC_D病毒感染则引起胰岛巨噬细胞增多，由激活的巨噬细胞产生可溶性介质，在破坏残存B细胞中起关键作用。位于EMC病毒基因组第776位的氨基酸能控制此病毒的致糖尿病作用。相反，KRV在胰岛B细胞无直接感染的情况下，可引起糖尿病抵抗性BB(DR_BB)大鼠发生自身免疫性1型糖尿病。巨噬细胞在KRV感染的糖尿病抵抗性BB大鼠的糖尿病发生中起重要作用。另外，KRV感染主要激活效应性T细胞，如Thl样的CD45RC+、CD4+T细胞和CD8+T细胞；并减少调节性T细胞的产生，如Th2样的CD45RC一、CD4+T细胞。这样就打破了免疫平衡，KRV感染的糖尿病抵抗性BB大鼠最终能发生糖尿

31、病。然而，病毒感染作为致糖尿病因素的情况非常复杂。有报道，肠道病毒抗体与人类糖尿病发病率呈负相关，这可能由于某些病毒可以保护BB大鼠：和NOD小鼠不发生糖尿病。实际上，在无特定病原体条件下饲养的BB大鼠和NOD小鼠，发生糖尿病的速度接近或高于在标准条件下喂养的情况，提示病原体不是这些动物发生糖尿病所必需的。 虽然在BB大鼠、NOD小鼠或特异转基因1型糖尿病小鼠模型及体外研究，已揭示了病毒感染可能在人类1型糖尿病发病中起作用的证据，并已证明1型糖尿病临床表现与其发病前病毒感染有关，但van der Werf等认为，二者之间的因果关系在人类仍难以得到证实。因此，有必要应用实验动物模型进一步明确病毒

32、诱发糖尿病的机制。今后应阐明病毒诱发人类1型糖尿病的机制，并认为糖尿病易感者如何处理病毒感染提供指导，以延缓甚至预防糖尿病进程。92.2.3膳食因素长期以来，许多研究者研究了微量营养素对糖尿病的影响，其中维生素D对糖尿病的影响即为一个例子。早在1952年Fanconi和Giradet就发现，患有家族性持续性磷酸盐性糖尿病患者与对维生素D治疗抵抗的佝偻病有关，提示维生素D代谢异常可能与糖尿病发生有联系。另外，有几个研究已证明，糖尿病对钙和维生素D代谢也有影响。 近年研究表明，维生素D缺乏的人更易患1型糖尿病和2型糖尿病，胰岛B细胞和免疫细胞中存在维生素D3活化形式1，25-(OH)z D3的受体

33、。维生素D缺乏可损害糖尿病患者及糖尿病动物模型的胰岛素合成和分泌，提示维生素D在2型糖尿病发生中的作用。而且，流行病学调查亦发现，早期维生素D缺乏者，其后发生1型糖尿病的危险性较高。在某些人群中，某些维生素D受体基因多态性与1型糖尿病有关。为证明维生素D缺乏在糖尿病发生中的关键作用，Mathieu等应用药理剂量1，25一(OH)。D。或其结构类似物，主要通过免疫调节延缓了NOD小鼠糖尿病的发生，其后在动物模型和糖尿病患者进行的几项研究亦支持这种看法Dz21263。一般来说，维生素D缺乏可能参与1型糖尿病和2型糖尿病的发病机制，但在2型糖尿病中维生素D缺乏似乎较1型糖尿病更为常见。维生素D缺乏是

34、正在增加的全球性问题，维生素D缺乏引发糖尿病更引起人们的重视。因此，了解其引起糖尿病的机制，能在临床更好地指导糖尿病患者应用维生素D或其类似物。就常量营养素而言，一直存在着一种错觉，即食用单糖较多的人易发生1型糖尿病。然而，膳食中可利用的碳水化合物与1型糖尿病之间的关系尚未被证实。近期研究表明，膳食纤维的类型可以影响BB大鼠的免疫反应。通过检测半纯化膳食中碳水化合物、脂肪、纤维、蛋白质、微量营养素和热量摄人量等指标，发现糖尿病的膳食因素归因于氨基酸来源。膳食蛋白的来源对NOD小鼠和BB大鼠糖尿病发生有显著的作用。迄今为止，已证明包括小麦、大豆和牛奶等在内的多种膳食蛋白与l型糖尿病的发生有关。相

35、反，膳食中亦存在一些延缓糖尿病发生的氨基酸。1延缓糖尿病发生的食物 研究人员利用自发性糖尿病BB大鼠模型，发现玉米、玉米谷蛋白、鱼餐、花生餐、芸苔粉、菜豆、酪蛋白、乳清蛋白、水解大豆蛋白、水解酪蛋白、水解乳清蛋白和游离氨基酸等是延缓糖尿病发生的氨基酸来源。目前，尚不清楚这种保护作用是由于蛋白来源中存在的糖尿病延缓因子还是由于缺乏糖尿病促进物质。后者已作为一种假设提出，并无直接证据。 在这方面最一致的研究结果是，水解酪蛋白食物可以抑制BB大鼠和NOD小鼠发生1型糖尿病。这是研究最多的延缓糖尿病的一种食物，实际上已成为对照物。酪蛋白水解物是含227个氨基酸残基的多种肽类，至少有12个显示出不同的生

36、物活性，如阿片样激动剂、酶抑制物、矿物质转运蛋白、抗凝及抗高血压肽类以及生长因子等，具有延缓糖尿病发生的特性，但能否发挥实质性作用尚未确定。以水解酪蛋白为原料的食物可促进胰腺消化酶的分泌，并提高正常大鼠和糖尿病易感大鼠肠道黏蛋白的分泌。黏膜表面的黏蛋白是防止细菌通过和选择性食物分子的重要屏障，消化酶分泌增多有助于破坏促发糖尿病的蛋白质。因此，此种水解酪蛋白食物可能缺少以标准谷物为原料膳食中的糖尿病促进物质，并含有能够延缓糖尿病发生的生物活性物质。NOD小鼠和BB大鼠喂饲大豆食用蛋白后，其糖尿病发病有所缓解。但如将此蛋白纯化、水解和加热处理后，则丧失其缓解糖尿病的潜能。NOD小鼠喂饲一种水解大豆

37、食物，可延缓环磷酰胺诱发糖尿病。 2促进糖尿病发生的食物 （1）小麦：精制面粉是1型糖尿病发病率最高的发达国家的主要食物，其成分有谷蛋白(gluten，几百种多肽的混合物)、麦谷蛋白(glutenin)和麦醇溶贮存蛋白(gliadin storage protein)，是存在于小麦胚乳的不溶水部分。给予自发性糖尿病BB大鼠精制膳食，发现含有80蛋白质的小麦谷蛋白是最有效的糖尿病促进物。早期的研究表明，小麦的促进糖尿病活性可能与其低分子量麦谷蛋白片段有关。此外，筛选小麦eDNA表达文库认定一种贮存性球蛋白(storage globulin)是有效的糖尿病相关蛋白。Maurano等将黑小麦谷蛋白加

38、入到含有牛奶、花生和补充氨基酸的无小麦膳食中，结果明显增加了糖尿病的发病率。这一结论为小麦蛋白在糖尿病发病中的作用提供了有力证据。 (2)牛奶：牛乳所含主要蛋白有酪蛋白、一乳球蛋白(10，人乳中不含)、-乳清蛋白(5 %)、Y-球蛋白(2)和牛血清清蛋白(1)。过早地接触牛乳，与增高人类、BB大鼠和NOD小鼠1型糖尿病发病危险有关，这可能由于牛乳中存在糖尿病促进物质，或过早脱离人乳中含有的生长因子、细胞因子和抗体等保护性成分。有研究证明，早期接触牛乳、缺乏人乳喂养与l型糖尿病的发生有关联。 总之，短期内在消耗碳水化合物情况下摄取蛋白质后，使人产生饱腹感，从而减少热量摄入。高蛋白的摄取能刺激胰岛

39、素分泌，使2型糖尿病患者有效地利用自身胰岛素控制血糖。另一方面，流行病学调查提示，长期摄取高膳食蛋白与2型糖尿病发病率增加有关。增多摄人肉类，尤其是红肉，会增加糖尿病发病危险。而且，血浆氨基酸浓度短期增高可直接诱导骨骼肌的胰岛素抵抗，刺激内源性葡萄糖产生。与这一结果一致的是，近期病因学分析表明，从世界范围来看，营养物质，尤其是肉类消耗多的国家，1型糖尿病的发病率亦高。因此，膳食蛋白和氨基酸是葡萄糖代谢有效的调控物，也影响饱腹感和能量摄人。然而，由于缺乏长期对照研究，治疗和预防肥胖和2型糖尿病最佳常量营养素的组成尚有待进一步研究。2.2.4酒精 规律性少量至中等量饮酒有益于身体健康，而过量饮酒显

40、然对各种器官产生负作用。适度饮酒能够降低心肌梗死、心力衰竭和缺血性中风的危险性，减少痴呆症和骨质疏松症的发生。适量饮酒可以降低动脉粥样硬化的危险性，这在糖尿病患者和非糖尿病患者均如此。然而，少量至中等量饮酒能否降低糖尿病的发生是近年研究的热点。 Carlsson等对公布的13份流行病学队列研究资料进行整理和分析，结果显示，适量饮酒对糖尿病具有一定保护作用，可使糖尿病发生降低30。尽管对女性的研究较少，但男性和女性适量饮酒均可降低发生糖尿病的危险。过量饮酒对糖尿病无保护作用，不能戒掉大量饮酒可能增加2型糖尿病的危险性。从已公布的研究结果显示，饮酒与2型糖尿病之间存在U型关系，但这只是少量研究的结

41、果。对于饮酒和糖尿病的相关性需进一步研究，主要应观察是否饮酒、何种程度饮酒能增加2型糖尿病的危险性；另外，对于中等量饮酒也需进行深入调查和研究，包括饮酒种类、饮酒频率、性别和种族差异等。 就其机制而言，在糖尿病和非糖尿病患者，酒精能以几种途径影响糖代谢。由于酒精具有抑制糖异生和糖分解作用，空腹急性饮酒可引起低血糖，尤其在糖原储备匮乏和伴用磺酰脲的情况下更易发低血糖。食用包括碳水化合物食物后，经消化和吸收，开始可能引起血糖水平稍增高，并由此引起2型糖尿病患者的胰岛素反应。之后，可能出现反应性低血糖，主要取决于饮食中天然化合物成分。酒精能改善胰岛素敏感性，这可能与少量到适量饮酒能降低2型糖尿病有关

42、。2.2.5空气污染在过去十年中，年幼儿童1型糖尿病发病率呈现前所未有的上升趋势，这种现象是否与空气污染有关令人关切。Lockwood对比了美国一些州的糖尿病发病状况，发现该病与环境污染有着密切的联系。同时，Hathout等以健康儿童作为对照组，比较诊断前两个亚组儿童接触5种空气污染物及在5岁前后1型糖尿病的发病情况。通过统计出生至确诊的所在地和居住时间，获得特定地区和时间SOz、N02、03和S04的空气浓度以及直径<10µm的微粒物质(PMl0)等数据。他们用出生至确诊所在地污染数据的总和除以接触污染物的月份，从而得到诊断前时间调整的污染物接触水平。结果发现，与健康对照组比

43、较，1型糖尿病儿童诊断前接触O3平均水平明显增高，且5岁前发病儿童居住区域直径<10µm微粒物质亦显著增多。晚发糖尿病的儿童接触S02水平明显高于早发糖尿病的儿童。5岁以后被诊断为糖尿病的儿童，N02、s02和s04的接触水平明显低于健康对照者。两个糖尿病亚组间接触O3、N02和S04及直径<10µm微粒物质的差异无显著意义。由此可见，增加臭氧暴露可能是增加1型糖尿病发病率的一个因素。直径<10µm微粒物质可能是在儿童5岁前发生1型糖尿病中起作用的一个特殊因素。近来，Hathout等又按其上述类似的方法完成了一项针对402名儿童的回顾性研究，包括

44、接触5种空气污染物的102例1型糖尿病患儿和同一所医院内接受护理的300名健康儿童。研究结果表明，累积性暴露于臭氧和SO4空气中的儿童易患1型糖尿病。 与空气污染有关的吸烟与糖尿病之间的联系已引起人们的关注。Rimm等调查了吸烟与妇女糖尿病发病危险的相关性。他们从1976年开始，连续12年追踪114 247名未罹患糖尿病、心血管疾病和癌症的女性护士，对其暴露的环境及预期疾病状况进行两年一次的问卷调查。结果发现，吸烟多者与糖尿病发病之间存在着显著的量效关系。在后来数年调查的1 277 589人中，有2333名女性临床诊断为糖尿病。调整肥胖等其他危险因素的影响后，发现每日吸烟25支以上的女性烟民较

45、非吸烟者患糖尿病的相对危险度为142，认为吸烟可能是2型糖尿病独立、可控的危险因素。目前，已有可靠的证据表明，吸烟与糖尿病之间有明显相关性。不仅吸烟者易患糖尿病，被动吸烟者患糖尿病的危险亦有所增加 虽然人们普遍接受吸烟是引发2型糖尿病的危险因素之一，但吸烟对糖尿病发生机制影响的研究很少。一项对2412名、年龄在3536岁的非糖尿病男性吸烟情况与代谢综合征、胰岛素抵抗和胰岛素分泌特点的相关性调查显示，与非吸烟者比较，吸烟人群出现代谢综合征较为常见。这主要是由于吸烟者血脂异常较为普遍，三酰甘油升高或高密度脂蛋白胆固醇降低。在吸烟者中，胰岛素抵抗的其他特点(HE胖、高血压和高糖血症等)并不常见，而游

46、离脂肪酸(free fatty acid，FFA)含量减少。尽管两组血浆胰岛素含量和B细胞功能相似，但低血糖引起的稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR)在吸烟组明显降低。因此，认为在代谢综合征的诸多特征中，只有血脂异常与长期吸烟有关，而吸烟与加重胰岛素抵抗或损害胰岛分泌功能无关。有研究表明，烟草的成分，如化学物质和金属物质亦可能对糖尿病的发生有致病作用。102.2.6化学污染 11型糖尿病的潜在危险因素 1981年，Helgason和Jonasson首次提出N-亚硝基化合物

47、可能导致人类1型糖尿病的发生。通常，在胃肠道中的硝酸盐可以被转化成亚硝酸盐，后者又与胺类反应形成N一亚硝基化合物(N-nitroso)。因此，可以根据以上化学关联性剖析这些含氮化合物的有关数据。通常饮用水会受到硝酸盐化肥的污染，而硝酸盐、亚硝酸盐和N-亚硝基化合物又广泛存在于食物中。此后的体外实验表明，N一亚硝基化合物对胰腺B细胞产生毒性损害。Longnecker和Daniels等以3项早期生态学研究为依据，对饮用水硝酸盐含量低于目前世界卫生组织标准50 mgL的地区调查后发现，区域供水中硝酸盐含量与1型糖尿病发病存在一定关联。最近的研究亦表明，食物或饮用水中硝酸盐和亚硝酸盐含量与1型糖尿病发

48、生率呈正相关。 22型糖尿病的潜在危险因素 已有报道，四氧二苯二氮环已二烯(2，3，7，8-tetrachlorodibenzoPdioxin，TCDD)与2型糖尿病、高糖血症或高胰岛素血症有关。总的来说，目前研究针对TCDD与糖尿病、高糖血症的相关性是混合数据，缺乏支持TCDD引发糖尿病原因的研究。 另外，接触橡胶也可引起糖尿病发病率上升。尽管在橡胶工厂中会频繁接触到争萘胺、苯酚、多环芳香类碳氢化合物、溶剂、硫化产生的烟雾和滑石粉等，但N一亚硝基化合物的含量却相对较高。因此，对橡胶厂和造纸厂工人的调查资料共同分析后发现，罹患糖尿病者居多，但其结果是混合数据。有人指出，需将接触者的体力活动水平

49、和BMI考虑在内，才能进行完整的职业危险性的评价。112.2.7金属污染 近年来，包括镉和砷在内的矿物质对糖尿病的影响已引起人们广泛关注。理论上有明确的证据支持，接触重金属镉可以导致胰腺癌，后者又与2型糖尿病有关。因此，镉与2型糖尿病的关系引起人们浓厚的兴趣。1镉是环境污染物之一镉是一种环境污染物，广泛存在于被污染的食品，也是烟草中的成分，在体内生物学半衰期可达10年以上。一项大规模横断面研究表明，随着尿镉水平增加，空腹血糖受损和糖尿病的发生明显增多。另一项针对澳大利亚北部多瑞丝群岛(rorres Strait Islands)居民尿镉与糖尿病流行关系的调查研究发现，糖尿病发病主要归因于居民食

50、用含有较高水平镉元素的传统海产品，如海牛、海龟的肝脏和肾脏等。镉含量与被调查者年龄、性别(女性多于男性)和当时吸烟情况密切相关，调整模型条件后亦进一步证实了两者呈正相关。以上结果提示，在隔可能引发人类糖尿病前期和糖尿病 实验大鼠长期接触镉元素后，体重明显减轻，血清葡萄糖和蛋白水平明显升高。另外，肾脏和肝脏内4种关键的糖异生酶(葡萄糖一6一磷酸酶、果糖二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和丙酮酸羟化酶)活性亦显著增加。Han等近来发现，随着氯化镉诱导大鼠糖耐量减低程度的增加，其脂肪细胞GLUT 4蛋白和mRNA表达水平显著且呈剂量依赖性下降。这种影响对脂肪细胞GLUT 4是特异的，而对脂肪细胞GLU

51、T 1、胰岛素反应性氨基肽酶及肝细胞GLUT 2则无影响。有趣的是，GLUT 4这种变化仅限于脂肪细胞，氯化镉处理的大鼠肌肉组织仅表现为GLUT 4蛋白水平略有降低，其转录水平无改变；另外，GLUT 1蛋白和转录水平均未见改变。虽然镉处理未对脂肪细胞胰岛素诱导的GLUT 4转位产生影响，但在镉处理的大鼠，胰岛素刺激的脂肪细胞中3一。甲基葡萄糖流量却显著降低。由此可见，镉元素通过选择性下调大鼠脂肪细胞GLUT 4的表达，诱发糖耐量减低。 2砷与糖尿病发生有关早在20世纪50年代，研究人员就认识到砷对糖尿病发生起到潜在作用。Lai等对中国台湾南部砷中毒高发村庄891名居民进行观测，探讨无机砷摄人与

52、糖尿病之间的关系。用口服葡萄糖耐量试验及磺酰脲类药物或胰岛素治疗史评定糖尿病患者的状况。以问卷调查和井水砷浓度为依据，利用居民详尽的居住史和饮用含砷井水的时间等资料，采用标准随访的形式，估算污染区人群砷累积暴露量(ppm年)。结果显示，调整年龄和性别后，砷中毒高发区居民糖尿病患病率比台北市和台湾地区增加2倍。砷累积暴露量与糖尿病患病率存在剂量反应关系。考虑到年龄、性别、BMI和工作活动强度的影响，采用多元Logistic回归分析方法对砷累积暴露量达到01150 ppm年或超过150 ppm年者，以及未暴露砷者进行分析，结果显示糖尿病患者的多因素校正比值LL(OR)分别为661和1005。由此推

53、论，长期接触砷可能增加患糖尿病的危险。近期，许多应用人体资料和动物模型的研究亦表明，砷污染对代谢综合征和2型糖尿病发生的致病作用。另外，研究还发现，由于小鼠能有效清除靶组织中无机砷或其代谢产物，长期接触无机砷对小鼠的致糖尿病作用不如人类敏感。砷能干预脂肪细胞PKBAkt依赖的GLUT4转运蛋白的移位作用，故砷对胰岛素刺激的葡萄糖摄取产生抑制效应，这可能是砷至糖尿病作用的主要机制。 三 锌预防糖尿病的可能机制 锌预防糖尿病的确切机制尚不完全了解，因为基于目前的认识，1型和2型糖尿病如何发病还不十分清楚。然而，目前根据影响胰岛B细胞和外周非胰腺组织(如胰岛素抵抗)一些致病因素的了解，主要涉及几种可能的机制。虽然胰岛B细胞功能不全是1型糖尿病的起始步骤，但也可发生在2型糖尿病的晚期。因此，补锌对胰腺的保护作用可能是最主要机制。在1型糖尿病的胰岛中，首先发生一种称为混合淋巴细胞浸润的胰岛炎，接着破