兽用阿维菌素类药物剂型研究进展

1、第12卷第1期2004年1月中国兽医寄生虫病ChineseJournalofVeterinaryParasitology兽用阿维菌素类药物剂型研究进展张庆茹(河北农业大学中兽医学院,定州073000)摘要:阿维菌素类药物是目前最优良的一类广谱高效兽用抗寄生虫药物。本文就该类药物的不同剂型及其在兽医临床上的应用和毒理学等方面的研究进展进行了综述。关键词:阿维菌素类药物;剂型;毒理学;临床应用中图分类号:S859.795文献标识码:A文章编号:10052()012THEIONSINVETERINARYZHANGQing2ru(TheCollegeofTraditionalChineseVeteri

2、naryMedicine,AgriculturalUniversityofHebei,Dingzhou073000,China)Abstract:Avermectinsarefamilyofmacrocyliclactoneanthelminticswithabroadspectrumofactiv2.Thepapermadeareviewofpreparations,theapplicationintheveteri2ityagainstendo2andectoparasitesnarypracticeandtoxicology.Keywords:Avermectins;Preparatio

3、ns;Toxicology阿维菌素类(Avermectins,AVMs)药物是由阿维链霉菌(Streptomycesavermitilis)产生的新型大环内酯类抗寄生虫药物,目前,在这类药物中已商品化的有阿维菌素(Avermectin,AVM)、伊维菌素(Ivermectin,I多拉菌素(Doramectin)和依立VM)、菌素(Eprinomectin)。阿维菌素类药物由于其优异在绵羊体内均呈二室代谢模型。长效注射液以1mg kg体重进行颈部皮下注射得到以下药动学参数:吸收半衰期t1 .59h,消除半衰期t1 .2=92=29297h,达峰时间tmax=47.46h,最大血药浓度Cmax=1

4、3.91ng mL,曲线下面积AUC=6235.48ng mL的驱虫活性和较高的安全性,被认为是目前最优良、应用最广泛、销量最大的一类新型、广谱、高效、安全和用量小的兽用抗内、外寄生虫药,已广泛应用于兽医临床,在畜禽内、外寄生虫病的防治中发挥了重要作用。h,消除率CIB=0.034L kgh,表观分布容积Vd=13.7L kg。将阿福丁注射液以0.2mg kg体重进行颈部皮下注射的药动学参数为:t1 .05h,t1 2=92=144.34h,tmax=12.63h,Cmax=8.52ng mLAUC=1017.35ng mLh,CIB=0.22L kgh,Vd=14.5L kg。即阿维菌素长效

5、注射液比普通注射液吸1制剂研究不同制剂形式决定着阿维菌素类药物给药方式,并对其作用、药代动力学特征等具有明显的影响。如潘保良等1对阿维菌素长效注射液与阿维菌素普通注射液(阿福丁注射液)药物动力学的比较研究结果表明,阿维菌素长效注射液和阿福丁注射液收稿日期:2003208229收慢、消除慢,在体内维持有效血药浓度的时间长,长效注射液维持有效血药浓度(0.5ng mL血浆)的时间长于49d,而阿福丁注射液不足21d。又比如IVM对巴特斯细颈线虫(Nematodirusbattus)内服给药的效果优于注射给药,但对于痒螨,只有注射给药才能获得较好的疗效。因此,对阿维菌素类药物的剂型改进一直是研究的重

6、点。已经开发并应用于兽医临床的阿维菌素制剂主要有预混剂、片剂、注射剂、口服液剂、粉剂、浇泼剂、喷雾剂、控释剂等,也研42中国兽医寄生虫病2004年1月制开发出依维菌素预混剂、片剂、注射剂、口服液剂、糊剂、浇泼剂、控释剂等,研制开发出多拉菌素注射剂和浇泼剂及依立菌素浇泼剂等。这些制剂可以满足不同动物、不同饲养方式、不同寄生虫的用药需求,为广泛推广应用阿维菌素类抗寄生虫药物创造了良好的条件。陈克强等2将灭虫丁-7051混于兔用饲料粉中制成颗粒药料驱杀兔疥螨和兔耳痒螨,克服了经口投服操作麻烦、适口性差和对胃肠道有刺激性的缺点,且不影响药效。罗延红等3研制了供内服和外用的阿维菌素驱虫速溶片剂,对辅料进

7、行了初步筛选,选择5种材料或颗粒(羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和颗粒),采用正交试验法L8(27)探讨了最佳处方.度法在波长为245nm.,标准差为0.,阿维菌素速中华人民共和国药典2000年版要求。唐辉等4采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球(AVM2GMS),通过均匀实验设计法得到优化的处方和制备工艺。通过体外释药研究以累计释药百分率进行不同模型拟合,以说明AVMGMS的缓释作用。结果:按优选处方和工艺制备的AVM2GMS,粒径在10200m之间,包封率为68.6%74.1%,体外释药规律符合Higuchi方程,.6倍。表明2是AVM原料药的

8、6AVM2GMS的t1AVM2GMS具有明显的缓释作用。的驱除率为99.94%,对原圆科线虫幼虫的驱除率有效的方法。谢立忠等10按体重0.2mg kg灌服阿维菌素胶囊治疗马寄生虫病,结果表明,对血汗病、马胃蝇蚴、马圆形科线虫、毛线科线虫、马尖尾线虫等均具有显著的驱杀效果。陈西钊等11用0.5mg kg体重阿维菌素浇泼剂沿背中线浇1次治疗牛痒螨和毛虱,7天后,螨虫和毛虱减少率均为100%,瘙痒症状消失,效果明显优于用0.5mg kg体重阿维菌素皮下注射组(7天后,螨虫减少率为98%,转阴率为90%,毛虱减少率仅为60%,且无1例转阴,瘙痒症状稍减轻)。安健12引用蛋鸡为试验动物,将伊维菌素预混剂

9、按1mg kg饲料的浓度混入饲料为对照药物,检测1.25、1.00、0.75mg kg饲料的阿维菌素预混剂和400mg kg体重的阿维菌素粉剂(分两次)对鸡皮刺螨的驱杀效果。结果表明:阿维菌素预混剂能驱杀鸡皮刺螨,与伊维菌素预混剂驱杀鸡皮刺螨的效果一致,而阿维菌素粉剂驱杀鸡皮刺螨的效果不如阿维菌素预混剂,阿维菌素预混剂和阿维菌素粉剂都能显著增加料蛋比,提高饲料转化率。2不同阿维菌素类药物制剂在兽医临床上的应用近些年来,由于阿维菌素类药物良好的抗虫作用,使其在兽医临床上的应用非常广泛,在绵羊、山羊、牛、猪、马、兔、犬等动物的内外寄生虫防治中发挥了重要作用。张勤等5用0.22mg kg和0.32m

10、g kg的IVM气雾剂2虫螨净驱杀绵羊消化道线虫,结果对捻转血矛线虫、毛园线虫、细颈线虫、毛首线虫的驱虫率,两组均达100%,对奥斯特线虫的驱虫率分别为9.7%和100%。用气雾剂口腔喷洒给药效果优于皮下注射给药。吴绍强等6用研制的阿维菌素瘤(网)胃控释丸(可持续均衡释放18周以上)驱杀牛寄生虫,在试验期间(42天)能较好的控制牛痒螨、仰口线虫、毛首线虫等寄生虫的感染。张汉青等7按0.2mg kg体重剂量投服国产阿维菌素,对绵羊消化道线虫成虫的驱除率为99.85%,对幼虫3毒理学由于阿维菌素类药物通过增加GABA而阻断机体神经2肌肉间的信号传递产生驱虫作用。哺乳动物外周神经的传导递质为乙酰胆碱

11、,GABA主要分布于中枢神经系统内,在正常使用剂量下,由于血脑屏障的作用,阿维菌素类药物进入中枢神经系统的数量很少,且阿维菌素类药物作为GABA的激动剂需要较高的浓度(5×10-6M),因此,阿维菌素类药物对畜禽的毒性较小,安全性较好,在一般剂量下,不会引起畜禽中毒。但对于幼龄畜禽,由于其血脑屏障尚未发育健全,较成年畜禽的毒性大。此外,大剂第12卷第1期张庆茹:兽用阿维菌素类药物剂型研究进展43量使用时,也常常会引起动物的急性中毒反应。因此,在兽医临床上,经常出现羊13,14、牛15、犬16,17等动物发生阿维菌素类药物中毒的报道。另外阿维菌素类药物的毒性反应存在明显的种间和品系间差

12、异,如口服IVM的半数致死量,小鼠为25mg kg,大鼠为5025mg kg,Beagle犬为8025mg kg,Col2332.5mg lie犬则仅为0.01kg。马少丽等对犬和驴骡进行阿维菌素的毒性观察表明,犬可耐受阿维菌素0.4mg 5的kg的剂量,0.6mg kg的剂量时3 犬出现不同程度的毒性反应。阿维菌素对驴和骡表现出较强毒性,加倍剂量即可出现死亡。动物发生急性中毒时,主要表现为共济失调、震颤、精神沉郁、食欲减退或废绝、肢体无力等神经症状,体温、般正常。通过致畸试验发现,接近母体中毒剂量),I,2倍于治疗量情况下,、绵羊、马和猪均不会产生胚胎毒性。通过Ames试验、哺乳动物细胞染色

13、体畸变分析及非程序DNA合成试验的结果表明,IVM不具有遗传毒性。对AVM的致癌试验表明,该类药物不具有潜在的致癌性。杀兔疥螨试验J.中国兽医杂志,1993,(11):35-36.3罗延红,赵晓农,廉秀娟,等.阿维菌素驱虫速溶片剂的研制J.西北农业学报,2001,(4):17-19.4唐辉,陈文,姚新成,等.缓释阿维菌素明胶微球的研制及其体外释放特性J.中国新药杂志,2002,(6):462-464.5张勤,张华莹,达能太,等.依维菌素气雾剂口腔喷洒给药对绵羊消化道线虫的驱虫效力试验J.中国兽医科技,1997,(7):38.6吴绍强,牛钟相.阿维菌素控释丸对牛寄生虫的驱杀效果J.中国兽医杂志,

14、2002,(3)20-21.7张汉青,.J2000,(3):19.,.J.中国兽医杂志,1997,(4):5-.9宋恩亮,吴乃科,万发春.阿维菌素注射剂与透皮剂防治肉牛疥癣病效果观察J.山东农业科学,2002,(2):36-37.10谢立忠,王明国,付连西,等.阿维菌素治疗马寄生虫病的临床效果J.中国兽医杂志,1997,(7):26.11陈西钊,蒋金书,朱蓓蕾.阿维菌素浇泼剂对牛痒螨和毛虱混合感染的疗效J.中国兽医杂志,1998,(3):46-47.12安健,李建成,汪明,等.阿维菌素对蛋鸡皮刺螨的驱杀4研究应用前景由于阿维菌素类药物对体内外寄生虫均具有的很高驱杀作用,因此,随着使用更方便,毒副作用更小的阿维菌素类药物制剂的进一步研究成功,阿维菌素类药物必将发挥更大的驱虫应用前景。参考文献:1潘保良,王玉万,汪明.阿维菌素长效注射液(油悬剂)试验J.动物医学进展,2003,(1):97-99.13王文祥,布仁,达能太,等.绵羊阿福丁中毒J.中国兽医杂志,1999,(12):49.14梁小军,郑丽霞,马青.波尔F1羔羊和滩羊妊娠母羊阿福丁中毒的救治J.青海畜牧兽医杂志,2002,(6):7.15李良德,石全有.阿维菌素引起犊牛中毒死亡一例J.青海畜牧兽医杂志,2000,(