【发展战略】各剂型发展简介

1、各剂型发展简介1 口服制剂口服制剂发展趋势主要是长效( 1日1次和 1日2次的控释、缓释制剂)和 服用更为方便的剂型， 以改善病人的顺应性， 尽可能减少服用次数和药物的不良 反应。由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达 24 小时。 避免多剂给药血药浓度很大波动，因而减少了不良反应。1.1 速释制剂近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片( Quick-liquifying chewable tablet )、水散片和自乳化释药系统(Self-emulsifying drug deliverysystems SEDDS)/ 自微乳化释药(Self-microemulsif

2、ying drug deliverysystems, SMEDDS)等水中分散型速释制剂不断涌现。口服冻干剂2)微粒载体技术3)药物预处理4)分散片自乳化释药系统( SEDDS) /自微乳化释药系统( SMEDDS)此种制剂是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂(Cosurfacta nt)混合制成。 近年来， 研究人员将此技术应用于药物制剂， 亲脂性药物溶于油溶液中 口服后可在胃内乳化。1.2 缓、控释制剂我国在 70年代和 80年代初开始研究口服缓释、 控释制剂。近年来，无论是 进行研制的单位数量，还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大。择时释药系统系根据时辰动力学 (Chronop

3、harmacokinetics)原理，定时定量 释出有效治疗剂的药物， 日益引起人们的关注。 文献报道该系统的其他名称还有 脉冲释药(Plused Release、定时钟(Time Clock)、闹钟(Alarm Clock)和控制 突释系统(Con trolled Ex plosio n System® 等。关节炎、偏头痛、消化道疾临床实践表明,许多常见病(如哮喘和关节炎等)发病呈近似昼夜变动,心 肌梗死等威胁生命的疾病发作亦是可预测的波动。 例如,哮喘在睡眠期间发作是 活动期间的 100 多倍,通常近似昼夜节律变动, 最佳给药时间是清晨 4 点。高血 压病人开始醒来时体内儿茶酚胺

4、浓度增大,在最初几小时内病人最可能出问题。 因此,最佳给药时间是清晨 3 点左右。过敏性鼻炎、 病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动。60 年代，当时已采用早晨 近似昼夜变动个体间略有差择时治疗本身并非是新方法，这可追溯至本世纪 给药或改变口服时间使药物不良反应减至最小程度。 异，但可预测大多数严重症状的时间。 若个人不能按白日工作夜晚睡眠的常规习 惯，节律的起步阶段则不同，如倒班工人。假如他们每日保持相同的睡眠/清醒 周期，仍可进行择时治疗。 为适应择时治疗的需要， 近年来研人员开发了多种类 型的新释药系统。已上市的口服缓、控释制剂在较长的一段时间内较普遍制剂或多或少地维持 了均匀

5、的血药浓度， 保证了缓释或药物的长效。 在治疗期间需反复用药的某些药 物，使用缓、控释制剂可造成疗效降低和副作用增大。尤其是受 "首过效应 "大量 代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬） ，缓释会造成降解量增大，继而药物生 物利用度降低。此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐受性，从 而降低疗效，如硝酸酯类药物。2 吸入剂吸入剂为经口或鼻腔吸入制剂, 包括采用各种新颖释药装置的水混悬液, 溶 液和干粉制剂等。根据蒙特利尔条约将禁止使用氯氟烷抛射剂,美国自 1996年 1 月起禁止使用它,至 2005 年全面禁止使用氯氟烷抛射剂。为达此目的,美国 FDA提出将吸入剂分

6、为两种治疗型制剂： MDIB -激动剂和吸入皮质激素类药物， 每类先在 1 个产品中逐渐停止使用氯氟烷,尔后推广至全部产品。不少国外公司已开发了新给药器具及无氯氟烷抛射剂， 经毒性试验批准的无 氯氟烷抛射剂有HFA 134a和HFA 227。已上市无氯氟烷的沙丁胺醇 MDI商 品名有Airomir （3M公司）、Saltanol （葛兰素-威尔康公司）和Proventil HFA （先 灵-普劳公司）等。定量吸入剂主导了当前世界哮喘吸入剂市场。3 外用制剂3.1 透皮制剂3.2 微型海绵3.3 人造皮肤3.4 吸附性聚合物颗粒网3.5 凝胶4 溶液剂随着新药开发成功, 与其配套的注射液和粉针剂

7、等制剂一起被推上市场, 其中输液剂、脂质体注射剂和长效注射剂有了引人瞩目的发展。4.1 注射液4.2 粉针剂4.3 脂质体注射液4.4 长效注射剂采用生物降解聚合物为基质制成的储库型缓、 控释注射剂几个月用一次， 持 续释药而临床上无明显得药物积累。 3 个销售领先的产品均采用了生物降解材 料：醋酸亮丙利德（LeuprolidAcetate,促黄体生成释放激素）、醋酸戈舍瑞林（促 性激素释放素）和醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）储库型注射剂。赫斯特一马里恩一鲁塞尔公司在日本上市了醋酸布舍瑞林 4 周用药一次的 贮库型制剂，商品名为Suprecu,用于治疗子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤（子宫 平滑肌细胞良

8、性瘤）及相关症状。美国 FDA 已批准诺华公司的醋酸奥曲肽储库型长效注射剂，商品名为 Sandostation LAR Depot，l 月注射一次治疗肢端巨大症 （美国患此疾病者逾 19000 人）。此长效注射剂已在英国、德国、法国、意大利和瑞士等一些国家里销售。 业已证明， 此产品可控制转移性类癌瘤引起的严重腹泻、潮红及血管活性肠肽分泌瘤引起的过多水样腹泻等症状。 Sandostation LAR DePot 采用微球释药系统释 药，模拟天然生长抑制激素发挥作用， 由此进一步抑制生长激素和其他物质 （如 IGF 1）的释放。阿尔科姆斯（Alkermes）公司与强生公司合作开发促红细胞生成素P

9、roLease缓释注射剂。此种P roLease产品一次注射促红细胞生成素可持效数周。强生公 司负责进行临床试验和享有合作给与的产品全世界范围销售权， 而预期阿尔科姆 斯公司生产ProLease产品和将销售利润分成。这是两公司合作开发的第3个缓释注射剂产品。4.5 无针头注射剂4.6 输液剂多年来，为了适应临床治疗的需要， 国外在加强输液剂质量控制、 改进包装 和输液剂生产设备的同时，品种亦有较大的发展，氨基酸、电解质、糖类输液剂 呈品种系列化。 例如，氨基酸输液剂有结晶氨基酸、 无糖无电解质无阳离子氨基 酸、无糖含电解质氨基酸、含葡萄糖氨基酸、含糖和电解质氨基酸、营养用复合 氨基酸、肝、肾病

10、用氨基酸、高支链氨基酸、小儿用复合氨基酸和特殊治疗用输 液等。治疗药输液剂品种亦逐渐增多。1）电解质输液剂此种输液剂主要成分为电解质与注射用水。 国外已上市的电解质输液剂品种 繁多，按其含量可分为全电解质（ Na+>120mmol/L ）、无糖全电解质、含低浓度 糖（V 7.5%）全电解质、含高浓度糖（7.%）全电解质、2/3电解质（Na+ 91 120mmol/L）、I/2 电解质（Na+ 61 90mmol/L）、1/3 电解质（Na+v60mmol/L）、 无钾电解质和浓电解质输液（补充输液）等。电解质输液剂按其用途可分为输注初始液、 细胞外补充液、 维持用输液和电 解质补正输液等

11、。后者又可细分为生理盐水、 新生儿和哺乳儿童用电解质补充液、 脱水补充液、术后补充液、钾输液剂、钙输液剂、治疗酸中毒的碱化剂、治疗碱 中毒的酸化剂和补充专一电解质输液等。2）营养输液剂营养输液剂可分为糖类、 氨基酸输液、 静脉脂肪乳、 复合维生素和微量元素 等。A 糖类输液剂此类输液主要补充人体水分和热量，具节约蛋白质作用。欲达此目标， l 日至少给与葡萄糖100g。葡萄糖可与电解质混合一起制成葡萄糖-电解质输液。浓度有 5%、10%、20%、40%、50%、60%和 70%，规格有 20、50、100、250、 300、500、1000 和 2000ml 等（见表 11）。表1糖类输液浓度及

12、规格品名浓度（%）规格（ml）520,50,100,250,300,5001020,250,500,10002020,100,250,500,1000葡萄糖输液30500,10004020,500,10005020,100,200,300,500,1000,200060500,100070250,500,1000,2000520,100,200,300,5001020,100,300,500果糖输液2020,100,200,5004020,1005020,100,200,50010500麦芽糖输液1550020200,300,5005500木糖醇输液1020,500202050205500山梨

13、醇输液10500202051000甘露醇输液10100,300,500,10001550020250,500B葡萄糖以外的糖类输液11）。糖尿病、术后、烧伤、外伤和菌血症等耐糖低的病人，可考虑采用其他糖类 输液，主要有果糖。山梨醇、木糖醇、麦芽糖及其混合输液（表C含醇葡萄糖输液商品名（厂商）葡萄糖液中的乙醇可作为恢复葡萄糖血浓度的静脉糖类热值来源。每ml乙醇提供5.6卡，而每g右旋葡萄糖一水物仅提供3.4卡。葡萄糖有助于尽量减少 肝糖原的损耗；起着节约蛋白质的作用。乙醇代谢速率约为1020ml/h,若输注速度超过乙醇代谢速度会产生镇静 作用。D营养氨基酸国外发达国家的氨基酸输液均采用精制结晶氨

14、基酸制成，氨基酸含量为3.5%、5%、5.5%、7%、8.5%、10%、11.4%和 15%，规格有 200, 500, 1000 和 2000ml （见表 12）。表2部分营养氨基酸输液剂组成Aminosyn(Abbott)Aminosyn I (Abbott)FreAmi ne II(McGaw)Novam ine(Cli ntec)Travasol (Cli ntec)氨基酸浓度氨基酸含量（mg/100ml） 必需氨基酸（氮 %） （ EAA） 异亮氨酸（10.7）亮氨酸（10.7）赖氨酸（19.2）蛋氨酸（9.4）苯丙氨酸（8.5）苏氨酸（11.8）巴氨酸（13.7）缬氨酸（12.0）

15、EAA总量非必需氨基酸（氮%（ NEAA ） 丙氨酸（ 精氨酸（ 组氨酸（ 脯氨酸（ 丝氨酸（ 牛磺酸（ 甘氨酸（ 谷氨酸 天冬氨酸 半胱氨酸15.7%)32.2)27.1)12.2)13.3)7.7)18.9)(11.6)ENAA总量 电解质（mEq/L） 钠钾镁氯3.5%2523292521401541825628016454483431053001473144818227%5%15%8.5%10%11.4%15%5.5%10%5106605102803103701205603305005258614920010025099015001575258447600300750590770620

16、4504803401305606909107305305604001506605707909005707905701907307491040118074910407492509602633403183183402309925260073058040056042018058033209006902106103004490036545.421406420335046305110671721604050497509150361265135250369350288619.314901527450108379540575011071050865762.76008102409505001190<20

17、42901071095028011205901400165011206806804503079057033021701470894894592391040749434114057024123022114020701150480680500401030<2450501054008282334359502240醋酸盐4610535.9107.672891141514387磷酸盐（mMol/L ）一一一一1010一一一一氮（g/100ml）0.551.10.772.31.31.531.82.370.9251.6容积渗克分子浓度（mOsm/L）35770043813008109501057138

18、8569898规格（ml）1005005002000500500500500500200100010001000100010001000500200010002000E小儿用氨基酸输液剂由于小儿体内某些代谢酶尚未发育健全， 适用必需氨基酸与半胱氨酸、牛磺 酸、酪氨酸和组氨酸等非必需氨基酸混合输液。F静脉脂肪乳剂静脉脂肪乳剂用于预防或校正体内必需脂肪酸的缺乏，提供高热能。其主要 成分为精制油（如大豆油、芝麻油、红花油或棉籽油）、脂肪酸（如亚油酸、油 酸、棕榈酸、亚麻酸或硬脂酸）、卵磷脂（或大豆磷脂）和注射用甘油等，规格 有 25、50、100、250 和 500ml。G高热值输液用基本液本品含高

19、浓度葡萄糖及钠、钾、镁、钙、氯等主要电解质及微量元素锌等，临用前与氨基酸输液混合使用，必要时添加维生素及电解质等，商品名有Alimehl1、2、3，Calo nary H、L、M，Cal onet H、L，En ebase Glue op are n 1、2、3、NC-H、NC-L，NC-N，Rehabix-K 1、2、3、4，Triparen 1、2, Wasta-NoH高热值输液用基本液-氨基酸输液（中央静脉用输液）本品适用于不能口服和插管补液的病人中央静脉营养补充水分、电解质、氨基酸和热能，商品名有 Aminotripa 1、2，Unicalig L、N等。I高热值输液用复合氨基酸本品适

20、用于低蛋白血症、低营养状态、手术前后等情况时的氨基酸补给， 商 品名有 Aminic，Amiparen 和 Amizet 10、10X、B、XB 等。J高热值输液用复合维生素生产含维生素的输液剂存在着产品质量不稳定和不同病人的剂量调节等问 题。将多种维生素制成即配型高热值输液用复合维生素可克服之，市售商名有Daimedin Multi, Multamin, M.V.I.、3， Neolamin Multi V, Otsuka MV, Sohvita, Victominmulti V, Vitamilo 12 和 Vitamiro 12 等。K高热值输液用微量元素制剂本品为即配型制剂含铁、锰、锌

21、、铜和微量元素碘，供不能口服或插管补给 而需高热值静脉营养补充的病人使用，商品名有Elemenmic和Mineralin等。（3）治疗用氨基酸输液剂A肝病用氨基酸输液剂根据神经递质氨基酸假说，肝硬化后清除芳基氨酸（AAA ）的能力降低，使血浆中AAA浓度上升。中枢神经系统 AAA输入增多造成假神经递质增加， 后者继而替代真神经递质多巴胺和去甲肾上腺素， 损害兴奋的神经传递。支链氨 基酸进入中枢神经系统可与之竞争，减少假神经递质的异常作用。B肾病用氨基酸输液剂肾功能衰竭用输液处方中含必需氨基酸加组氨酸或加非必需氨基酸， 可与高 渗葡萄糖溶液混合（最后葡萄糠浓度可高达48%）制成。当与适宜的维生素

22、、微 量元素和电解质混合后，750800ml输液约可提供1200卡值。C高支链氨基酸输液剂提高输液剂中支链氨基酸（亮、异亮、缬氨酸）浓度，加常规用量的苯丙、 色、蛋氨酸和用量较小的甘氨酸，除用作肝、肾病用氨基酸输液外，还可用于治 疗脓毒症、创伤或烧、烫伤等病人的静脉输注营养，商品名有Ami nosy n-HBC,BranchAmin 和 FreAmine HBC 等。D特殊治疗用输液剂治疗某些严重疾病，如严重的肝、心脏和糖尿病等，需用特殊治疗用输液。 以糖类、氨基酸、维生素和电解质组成的输液剂、可治疗急、慢性肝炎引起的肝 实质病变和肝昏迷等严重肝病，商品名有Comfusin He par, G

23、lutarsin E和Inzolen-lnfusion AM-N 等，规格有 250和 500ml。（4）血浆代用液13）。用于增加血浆量、改善低蛋白质血症的血浆增量输液剂，主要有血浆制品、 右旋糖酐输液、羟乙基淀粉输液，改性明胶输液和碳氟乳等（见表表3血浆代用液类别主要成分规格（ml）血浆制品5%，25%人血清白蛋白5%人血浆蛋白50,100,250,500,100050,100,250,500右旋糖酐输液10%低分子右旋糖酐6%右旋糖酐250,500,1000100,250,500羟乙基淀粉输液'3%，5%，6%，10%羟乙基淀粉（0.9%NaCI）250,500改性明胶输液3%

24、4%改性明胶250,500碳氟乳14%全氟萘烷，6%全氟二止丙烷，普朗尼克（Pluronic）-F68，卵磷脂，甘油，NaCI，KCl，MgCI2，NaHCO3， 葡萄糖，羟乙基淀粉5005）透析液A 腹膜透析液本品纠正血清电解质及保持血液酸碱平衡， 清除氮代谢物（血中尿素、尿酸、 肌酸酐）、维持血糖，用于慢性肾功能不全患者的腹膜透析。其主要成分为葡萄 糖、氯化钠、乳酸钠、氯化钙和氯化镁，规格有600、1000ml。商品名有Dianeal1.5、 2.5、 4.5、 PD-2 1.5、 PD-2 2.5， PD-2 4.25、 PD-4 1.5、 PD-4 2.5、 PD-4 4.25， Gambrosol 1 5A、 25A 、 40A ， Maxwell 1S、2S，Peridia 1、2、，Perifresh 1、2, Perisolita、 G、 G-Na 130、 Na 130、 Peritoliq 135、 250、 400等。B 人工肾透析液用于慢性肾功能不全病人的透析型人工肾脏灌流液由 A、 B 液组成， A 液含 氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、醋酸钠和葡萄糖， B 液为碳酸氢钠和碳酸氢 钙浓溶液或其粉末加稀释液。规格为A液1L或9、10L, B液为10ml或11、34L。 商品名有 AK-Soli