山东大学新药设计(网络B)

1、新药设计与开发模拟卷1、 n期临床试验初步评价药物的疗效。（合适剂量及条件）2、 m期临床试验的目的是确定药物的安全性和治疗作用。（有效性和安全性）3、定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数（理化参数）疏水性参数（分子排拓扑参数）立体得分评卷人一、填空题参数（量子化学指数）4、受体是一个大分子或大分子 复合物（蛋白质），它与具有高度复合物（特异）性的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。药物-受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。经典的电子等排体是指结构（价电子数）相同的原子或基团以及环 系等价体（内等价）的元素。药物的基本属性是：安全性有效性质量

2、可控性电子等排体是指含有相同的原子数和价电子数、体积相同（相似）的分子或离子。释放出有活性的药物。双前药是无活性的药物分子在体内 经过酶或非酶作用已知苯甲酸的pKa = 4.19,对甲基苯甲酸的pKa = 4.36,可-ch3为 1 （-0.17）o10.构成DNA的碱基有 A腺嘌吟G鸟嘌吟C胞嘧啶（尿嘧啶U）、 T胸腺嘧啶补:构成RNA DNA的糖分别为核糖核酸和脱氧核糖核酸得分评卷人二、简答题1、指出下列原子或基团哪些互为电子等排体(1) CH4(2) CH3(3) CH2(4)CH(5) NH2(6) NH(7) O(8) N(9)OH答：CH3与答：（4） CH和NH2、OH CH 与

3、 N CH2与 NH、O(8) N, ( 2) CH (5) NH (9) OH, (3) CH ( 6) NH( 7) O 互为电子等排体。2、写出pivampicillin（structure 1）在体内释放出母体药物的代谢过程（用结构式表示）药物-受体相互作用的化学本质是药物受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。O汪_HNCHh 2OCHgCH3Structure 1答:3 .写出构成DNA和RNA的所有碱基和戊糖的化学结构式。见页面底部图4、药物产生药效的决定因素是什么？答：决定因素：（1 ）药物在作用部位的浓度。药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的

4、影响。（2）药物和受体的相互作用力。药物和受体形成复合物，产生生理与生化变化，它主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和运转的影响。5、简述3 -内酰胺酶抑制剂、ACE抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制和临床应用。答：B内酰胺酶抑制剂的作用：抗菌药；首先与B-内酰胺酶生成酰化酶保护B-内酰胺环，与 B 内酰胺类抗生素合用减少耐药菌的产生，用于增强抗菌作用。主要用于产酶的葡萄球菌和革兰阴性杆菌的所致的各种感染。ACE抑制剂机制及作用：抑制血管紧张素I转变成血管紧张素II，使血管紧张素II和醛固酮生成减少血压减少，用于治疗个性高血压。HMG CoA还原酶抑制剂及应用：作为胆固醇合成的特异

5、性抑制剂，抑制胆固醇的生物合成，明显降低TC、LDL和升高HDL。用于治疗高胆固醇血症。防止高血脂症及动脉粥样硬化症，调节内源性胆固醇的靶点，具有选择性抑制HMG-CoA还原酶的化合物，阻断胆固醇的生物合成。得分评卷人三、论述题1、药物从发现到上市的一般过程。答：包括某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体I期、n期、m期临床研究和上市销售4、毒理答：1、化合物广泛筛选，初产生生物活性评价。2、先导化合物的结构鉴定。3、先导化合物的结构优化，被选药物鉴定。学研究、药代动力学研究、制剂稳定性

6、研究、化学过程研究。5、整理资料，申请进行临床研究。6、进行inm期临床。7、药品的注册备案。8批准注册。9、上市。2、以图示并说明药物-受体相互作用的化学本质。M胆碱答：当萇菪碱类药物与M胆碱受体作用时，如图19-1，萇菪醇的N以和M胆碱受体有离子键相互作用，酯的羰基部分可和受体有偶极-偶极的相互作用，萇菪酸的羟基和 M胆碱受体有氢键相互作用，苯环和 M胆碱受体的疏水区有疏水键。答: D + R = DR EP1923、试述先导化合物的发现途径和优化方法。答： 1、从天然产物中得到。 2、根据生理病理机制设计新药。 3、以现有药物作为新药研究的基础。4、用药理模型筛选新药5、通过代谢物研究发

7、现新药。 6、组合化学的方法产生先导物。 7、幸运发现的先导物。 8、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物。方法：采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等。参考答案：一）天然产物1植物来源 2微生物来源 3内源性活性物质4动物、海洋生物等体内活性成分（二）合理药物设计基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。三） 以现有药物为基础发现新药1现有药物的结构改造通过代谢物研究发现新药 组合化学方法产生先导物2利用药物副作用开发新药（四）（五）幸运发现基于生物大分子结构和作用机理设计先导物4举例说明利用前药设计提高某些药物在脑部组织的持

8、续释放。答：多巴胺由于其结构性质，难以通过血脑屏障，为此改用L-多巴作为前药使用，它是一种氨基酸能通过主动转运进入脑部，其在脑部经脱羧转为多巴胺发挥药效。然而因为体内脱羧酶的广泛存在，大部分药物在脑外已经被脱去羧基，进入脑部的量仅为给药量的 1%，不仅达不到治疗浓度，且在外周生成的大量多巴胺可产生恶心、呕吐等多副作用，可运用氧化 现使多巴胺定向进入脑部的目的。-还原转释的原理，即可实答：某些酯溶性小而难以转运到脑部的药物，用前药的方法可改善转运的理化性质，从而进入脑部以多巴胺和r-氨基丁酸为例说明其过程。利用氧化 -还原转释的原理，可实现使多巴氨定向进入脑部的目的。其过程是：P113 （倒数第六行开始）参考答案：利用二氢吡啶为载体（N-甲基二氢吡啶甲酸）与含有-NH2的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，