全球分子诊断场发展方向和趋势

1、全球分子诊断市场发展方向和趋势一何蕴韶标签：何蕴韶分子趋势全球诊断 2009-11-27 15:32全球分子诊断市场发展方向和趋势一何蕴韶一、概论从上个世纪70年代开始，随人类基因组讣划的发展而出现各种新的生物技术， 这些生物技术在临床的广泛应用，推动并在发达国家催熟了一个新兴的临床诊断 市场一一分子诊断市场。广义的分子诊断包括临床生化和核酸检测，U前主要指 应用各种生物技术检测组织个体内DA或者RNA,用来诊断疾病，监测治疗或者 判断预后。人类基因大约有3万个基因，理论上以单个基因为基础的治疗将需要 一个匹配的诊断测试，按照大约5%有诊断意义，则有1300个基因为基础的检 测可以商业化。在实

2、际临床应用中，分子诊断产业主要山传染病检测和血液筛査推动并逐步发展 起来的，但药物基因组学，预后诊断和分子肿瘤诊断将在近儿年并在未来十年显 示强劲的市场发展趋势。在欧美等西方发达国家，经过近20年的发展，分子诊 断市场是体外诊断市场发展速度最快的市场，从各大生物新闻网站不断对生物公 司推出新产品的报道中，我们也可以看出这是一个蓬勃兴盛的市场，也是一个以 技术为原动力的市场，是一个具有巨大市场硏发潜力的领域。按照分子诊断技术 Lljif实际的应用程度和市场的接受程度，可以主要分为四个主要部分：感染性疾 病（包括血液筛査）、遗传病检测（包括染色体病检测）、肿瘤学、药物基因 组学。 相对于成熟的临床

3、实验室检测如血液学和微生物学检测领域的低增长或者不增 长，分子诊断市场的特征在于空前的增长速度。分子诊断技术将驱动诊断产业的 市场容量和应用范围的急剧增长，平均每年增加的收入将超过30%,某些分子 诊断领域的增长将超过80%。在某些领域如药物基因组检测，疾病风险诊断和 肿瘤分子诊断应用市场，在未来儿年中将会更迅猛增长，但LI询而言，至少在未 来3-5年内，特别是在某些新兴的市场发展大国如中国，其真实的市场机会， 主要存在于核酸检测市场的两个主要方面：临床诊断和血库筛查。分子诊断的消 费者是独立的个体终端用户，研究机构或者医院实验室，临床独立检测实验室和 内科实验室，包括血筛在内的感染性疾病，迄

4、今为止是终端用户的最大部分，占 整个市场的90%。今天儿乎所有的分子诊断测试都是基于PCR技术，RNA聚合 (NASBA, TMA),连接反应(ABI, Abbott),和 DA 修复(invader)等技术， 而基因芯片等其他技术正在不断成熟并在大型诊断公司的强力推动下不断占据 市场份额。定量PCR是应用最广泛的分子诊断技术，据估讣其市场份额高达15 亿美金。2005国外商业咨询公司预测有12种检测项U，在体外诊断市场将保持高速增长, 分别为肝炎检测；心脏标记物：细胞遗传学检测；不孕检测：基因组检测；糖化 血红蛋白检测；肿瘤检测；HPV；生物芯片的临床应用；细胞成像；艾滋病：传 染性疾病;大

5、部分为分子诊断领域或者同分子诊断相关，包括大型的独立商业参 考实验室如Quest和LabCorp在内的各种老牌和新兴的分子诊断产品开发和应用 公司，正在为立足于分子诊断市场并保持步伐而投入巨大的资金用于研发各种技 术平台和相关产品。总体而言，U前全球的分子诊断市场大背景可以概括如下: 分子诊断技术的发展不仅导致了己有不方便或不精确的检测项目被取代，并 产生了新的诊断检测项冃。尽管个体化医疗的发展申前促使分子诊断获得耳大的 发展，但LI前世界范圉内分子诊断最大的市场份额，大约80%,仍然是感染性 疾病领域。最常见的分子诊断项U是检测病毒和细菌感染性疾病或者监测HIV 和HCV患者的病毒载量，最特

6、别的请形是出现在中国，山于中国庞大的HBV患病 和携带者人群，在中国市场上最常见的分子诊断项II是检测HBV感染。 全球分子诊断市场目前价值65亿美金，到2008年可望增长3倍。Roche diagnostics是最顶级的分子诊断公司，占据了这个市场60%的份额，2004年 高达8. 7亿美金来自分子诊断，超过60%的销售收入来自于该公司的Amplicor HIV和肝炎病毒检测。 尽管感染性疾病领域，特别是病毒载量检测继续占据市场最大份额，大约以 每年8%-10%的速度增长，其他分子诊断领域，特别是肿瘤学领域，未来将也 更高的速度增长二、勺询欧美市场增长最快的分子诊断检测是HPV分析，每年以3

7、0%-40%速度增长，占据分子诊断市场约3-5%,未来儿年将占据10-15%o 分子诊断技术出现了新的应用:耐药病毒株基因分型、肿瘤诊断和预后、疾病 易感性和预测、遗传 f 恥的诊断、药物反应的预测和法医/个体识别检测。 人们已经有了更大的兴趣发展基于基因表达、蛋口表达和SP的检测。但是， 这些检测仍然停留在发展的早期阶段，技术仍然没有发展到应用于临床的理想程 度。 当前，许多先进的生物技术应用于分子诊断市场，特别有助于肿瘤和心血管领 域生物标记物的研究。但L前最大的挑战在于，哪些生物标记物具有显著的临床 意义和潜在的商业价值，这需要时间来从技术上进行可行性确认和临床应用的 适用性确认。 对产

8、业界人士而言呈现显著商业机会的一个新兴领域是药物基因组学的出现。 山于发展基因为基础的检测可以指导临床用药，制药公司已经对发展这一领域显 示了极大的兴趣。这些检测也可以用于药物研发过程，帮助缩短和临床考核合理 化的过程。对于传统在分子诊断领域占据优势的大公司如Roche、Gen-Probe和 Bayer而言，这一点的意义在于制药公司代表了一股新兴有影响力的对手。 FDA对接受新的药物基因组检测持谨慎的态度，但是在欧盟，人们对用新的诊 断方法减少卫生服务的耗费表现了很大的兴趣，并对此表现了很大的弹性。二、感染性疾病市场和血筛市场从口前分子诊断技术在不同领域的应用和实际收益来看，感染性疾病代表了分

9、子 诊断商业应用最大的市场。FDA首先认证的分子诊断产品也来自于这个领域。感 染性疾病在应用分子诊断技术时，山于其相对于传统方法快捷方便、敬感，相对 于遗传病或疾病易感性检测没有争议，而且可以从不同层次如基因分型或耐药等 区分病原体，使得分子诊断产品在该领域能够迅速发展，并且随着相关仪器平台 的自动化水平的提高而不断普及。在过去的近十年中，分子诊断产品在感染性疾 病的应用主要在沙眼衣原体(CT),淋球菌(NG),解腺支原体，HPV, HBV, HCV, HIV, HSV, TB 领域。在HPV市场方面，山于相对于成熟的技术加上人们的接受程度，随着市场开拓力 度的增加，HPV检测是感染性疾病领域

10、欧美最有潜力的市场，并且也是U前分子 诊断市场中增长最高的领域。HPV检测的背景在于不同型别HPV感染同宫颈癌的 相关性不同，如6, 11型不会引起宫颈癌，而高危型16, 18等会最终导致宫颈 癌，因此，从公共卫生的角度，必须要对生殖道HPV感染的妇女进行基因分析来 提供进行疾病预防。实际上，曲于欧美国家广泛的宫颈涂片（PAP）检测，其宫 颈癌的发病率是很低的，分子分型将进一步降低这种发病率。但是，在许多发展 中国家，宫颈癌是妇女中最常见的肿瘤，这将是新兴发展中国家必须要重点注意 的公共卫生问题，也必将成为跨国分子诊断公司未来占领的重点领域。目前,FDA认证了两种HPV DNA检测，分别为Di

11、gene公司和Roche公司的产品。 在血筛领域，山于血液安全的刚性要求，无论对于发达国家或者发展中国家这都 是一个庞大的市场。同时，在血筛领域由于技术门槛较高，必须用最新的技术和 可靠的试剂，U前全球范用内应用最广泛FDA认证的血筛检测产品分别来自于Roche、bioMerieux, > Gen-Probe、Bayer Corp等多家公司，所选用的技术平台 为荧光PCR、NASBA、TMA （转录介导扩增），信号扩增技术，而在前期的核酸提 取方面所选用的产品则每个国家乂各不相同。同时山于欧美发达国家HCV发病率 高于HBV,各家公司的产品其侧重点乂各有不同，为HIV和HCV分检或合检产

12、品, 或者HBV/HCV/HIV合检产品。另外，Gen-Probe公司的产品山Chiron公司负责 销售，National Genetics Institute也发展了 FDA许可的实验室产品。按照美国商业咨询公司对美国市场的调查，感染性疾病将从2005年近40亿美金 增长到2009年的近50亿美金，到2013年达55亿美金，平均增长率为7.4%。 血筛市场从2005年近6. 6亿增长到2009年14亿美金，到2013年达15亿美金, 平均增长率为24%。但是总体而言，山于欧美市场相对发育成熟较早，加之这 是一个相对稳定的人口市场和卫生条件相对稳定发达的市场，在这个领域实际上 已经成为一个缓慢

13、增长期。因此，依据商业调查，当前的在感染性疾病领域应用 分子诊断方法的年增长率实际为2%左右。CT, NG, HIV, HBV, HCV, HPV占据了 这个市场90%的检测量，同时也占据了 90%的检测收入。但是，对于新兴的发 展中国家市场，如中国和印度，由于巨大的人口基数和公共卫生环境的迫切需要, 这些国家正在经历市场的高速发展期，从Roche公司在中国建立研发中心到 Qiagen公司收购中国深圳匹基公司就可以看出，大型的跨国公司已经开始在中 国市场布局并发力。三、遗传病检测市场遗传病可分为Mendelian遗传病，多因素遗传病，和染色体异常遗传病如21-三 体。分子诊断在遗传病中的四种基

14、本应用为：遗传病基因携带者筛查，遗传易感 性筛查，产前诊断和新生儿筛查。携带者筛查针对特定遗传病的基因携带者易感 人群进行分子检测如CFo这些检测将为怀孕夫妇评估是否会生下一个患病婴儿 提供信息支持。遗传易感性检测适合于有显性遗传病家族史的个体如家族性乳腺 癌患者。产询诊断涉及到应用分子诊断的方法决定受孕胎儿是否存在疾病基因或 者染色体异常。最近全球范围内正在发展的应用孕妇体内的胎儿有核红细胞和游 离的胎儿核酸来进行非侵入性产前诊断，以香港中文大学卢煜明教授发现孕妇体 内胎儿游离核酸进行性别鉴定和Rh血型分析为代表，到訂前Sequenom已经开发 出应用胎儿游离核酸来进行Down综合征的诊断，

15、这是一个新兴并发展迅速的领 域。新生儿筛查主要针对代谢性疾病如PKU, gaalctosemia和hypothyroidism 等。LI前75%应用于遗传病的分子检测是产前诊断。产前诊断可以检测性别，各种 三体综合征和移位，如Down综合征或者Feg订e X综合征。其中，据国外发展 染色体异常检测技术公司的推测，全球染色体检测市场约8000万美金的市值。 细胞遗传学的核型分析虽然作为染色体检查的金标准，可以部分应用FISH、 QF-PCR或者其他多重扩增技术在新的平台上代替。在产前诊断市场中，FISH方 法具有很强的应用型oVysis公司是主要的商业应用公司，相对于核型分析，FISH 的优点如

16、下：用于从母亲血中分离的胎儿红细胞进行分析，代替羊水或者绒毛； 在怀孕早期FISH究可以提供结果，更快且便宜；FISH在确定常见染色体数LI异 常时无假阳性或者假阴性。而其他方法如QF-PCR技术等山于其多重扩增，耗时 短，也有很大的应用询景。山于知识产权和成本控制等原因，口前FISH技术的 商业应用在美国应用很广泛，而QF-PCR技术在欧盟等国商业应用广泛，已有多 家CE认证的产品。携带者筛查代表了大约所有分子检测的5.1%。当前这些检测比较昂贵，而且社 会教育，经济等原因大多数人们并不理解携带者遗传检测的意义且心存侥幸。类 似的情况也出现在遗传易感性筛查，仅仅占用于遗传病分子诊断的2.3%

17、。这个 领域的应用也存在着相同的障碍如花费、隐私、咨询和对结果的评估等因素。例 如，Myriad Genetics公司推出的BRCAAnalysis检测用于乳腺癌遗传家族的筛 查。同时这家公司也推出了结直肠癌预测分析和黑色素瘤分析，但是，这个领域 在未来的10年中不会出现预期的显著市场容量增长。最后，大约17. 6%的遗传病检测涉及到新生儿筛查。这部分检测主要部分涉及到 从胎儿出生到患病毒感染的母亲如HIV、CMV和HSV等，严格意义上这并不是遗 传病检测。肖询在新生儿生化筛查中对样本的收集存在难题，通常很难提供足够 的样本供2-3次常规检测。应用分子方法，如PCR和微阵列技术，可以迅速筛 查

18、代谢性疾病包括CF,地贫等。LI前全球范用内商业应用于遗传病检测的技术手段主要有FISH, SNP分析，PCR- 测序等。大多数情况下，异常的FISH结果可以用核型分析来确认，而且随着基 因组技术的不断发展，现在已经发展了新兴的技术如CGH等。SP分析可以对多 种染色体隐形遗传病携带者进行诊断，并可用于新生儿代谢性疾病的的确认。这 是一个貌似很大的市场，但至少訂前为止没有出现或者产生国内外学者推测的市 场效应，其可能的原因在于：人类基因组序列的功能分析没有完成；遗传病实际 发病率低，发展单独的商业试剂盒成本高；检测花费大；遗传咨询同分子检测不 能同步；检测结果的医学解释不明显。从美国的遗传诊断

19、市场来看，产前诊断市 场和新生儿筛查市场每年增长率可以在10%以上，遗传易感性筛查在10%左右, 到2010年其总量分别可以达到12亿，2. 2亿和1.0亿美金。实际上产前诊断是 遗产病领域最大的市场，也是最有增长潜力的市场，占据了整个遗产分子诊断的 70%以上的市场。在后基因组时代有许多方法分析肿瘤，最流行的是依赖于基因组学和蛋口组学。 实际上，一个肿瘤是细胞基因组和他的微环境持续相互作用的结果。肿瘤细胞基 因组会出现缺失，重排，甲基化，扩增和插入。在分子肿瘤学领域，可以应用肿 瘤分子标记来检测肿瘤细胞出现的缺失，重排，中基化，扩增和插入，从而对肿 瘤早期诊断，预后和治疗方法的选择提供指示并

20、可查知肿瘤易感性。肿瘤的分子诊断主要集中在两个领域：肿瘤处理包括治疗前诊断、治疗方法选择 和治疗预后，及肿瘤易感性检测。肿瘤处理相关分子检测正处于市场发育的早期, 从长远来看，肿瘤处理的分子检测可以让临床医生决定特异肿瘤的亚型，选用最 有效的方法，提供更精确的预后信息。随着当前针对肿瘤靶向治疗而应用于临床 的多个单克隆抗体的出现，山于不同遗传背景，应用这些方法必将驱动分子检测 的发展，这将可望是一个巨大的检测市场。如当前应用在乳腺癌患者中药物 Herceptin,必须先检测该患者是否存在HER2/neu基因扩增或过表达。应用于非 小细胞肺癌的Erbitux,必须先检测是否存在EGFR基因突变。

21、2005年全球单克 隆抗体抗癌药物已经产生了 73亿美金的销售收入，是最成功的一类抗癌制剂， 未来全球市场收入还会继续增加。III于单克隆抗体药物针对不同遗传背景特定的 基因如HER2/neu、EGFR、BCR-ABL等，因此针对这些基因的分子检测将会是一个 巨大的市场，LI就各大制药公司都纷纷同生物技术公司形成战略联盟，不仅在研 发药物时用分子检测的方法来测知药物机理和毒性，还应用相关检测来对用药进 行指导。对于肿瘤易感性检测而言，山于这个市场存在检测费用昂贵，可应用的检测项LI 少，涉及到个人隐私等原因阻碍了市场的发展。同时也山于现在出现的大多数肿 瘤易感性检测项U被专利化，其造成的技术壁

22、垒也阻碍了其他公司的进入，导致 市场不能迅猛发展。LI前最为成功的检测项为Myriads公司发展的BCRA检测, 该公司一半以上的收入来自这项检测，但是这仅仅是美国市场如此。在欧盟市场, 山于欧盟相关公司在欧盟议会的建议下，成功阻击了该项专利的实施，扫除了专 利对该项LI发展的产业障碍，这也是欧美各国为了保护本国的分子诊断产业而经 常使用的一种手段，也是大大小小分子检测相关公司为了保持经营独占而采取的 一种保护手段。当前，对于发展中国家如中国而言，山于起步晚，本身在分子诊 断产业中的技术水平低，真正在产业的上游拥有的基础专利很少或者没有，虽然“1前没有明显的遭受来自国外公司的专利攻击，但山于中

23、国市场的庞大，不代表 当这个产业发展到足够大后，跨国企业釆用放水养鱼的策略，然后采取专利攻击 而获得超额收益。在专利技术上怎样尽早采取应对的策略并积极准备，不仅能够 提高自身的技术水平和专利保护手段，而且能够在市场中真正形成以技术为产品 发展推动力，并在开拓市场的同时同政府，科研院所，医院，各种检测实验室形 成有效的联盟关系，以便在未来可能的专利战中占据有利的地位。在全球范围内，临床应用的分子标记物市场可望从2006年的4. 27亿美金跃升到 2010年的10亿美金。特别是在诊断领域，如卵巢癌的分子标记物检测可望从2006 年的1.75亿美金增加到2010年的3. 28亿美金，其他的肿瘤如宫颈

24、癌，膀胱癌 等分子标记物检测市场同样也会有巨大的增长。山于针对肿瘤治疗方法日益增多，因此产生了更多的检测项U来指导治疗方法的 选择和监测治疗效果。同时，欧美政府努力扩大肿瘤筛查和增加研究基金将激励 市场的增加。2004年欧盟总的体外肿瘤诊断市场估讣5. 23亿欧元，这当中免疫 分析占据了最大的市场份额，紧接着是免疫组化，临床化学和AT检测。但是， 核酸检测可望是增长最快的领域，在2004-2011年之间估讣有33%的复合增长 率，到2011年激发总体市场达8. 83亿欧元。在美国市场中，肿瘤治疗相关分子 检测其每年增长率高达280%,而其肿瘤易感性检测仅为5.6%, 2005年肿瘤治 疗相关分

25、子检测和易感性检测产值分别为5. 4亿美金和0. 4亿美金，到2010年 分别达到12亿美金和0. 5亿美金。五、药物基因组的分子诊断市场 药物基因组学，山SNP检测和基因分型构成，是研究基因型变异对表型表达的影 响，利用基因分型信息预测药物治疗的效果。全球新兴的药物基因组学市场将利 用遗传信息进行个体化治疗，这也是许多药物公司正在专注研究的课题。随着老 年化问题的日益临近，制药公司和生物技术公司也日益在药物基因组学方面进行 频繁互利协作。药物基因组学的应用对于个体化药物治疗基于以下儿个方面：药物基因组学的 应用避免了严重的临床不良反应或者医疗资源的浪费。当前的方法监测药物不 良反应很困难。在

26、基因型和临床表型之间建立良好的相关性。迅速而相对经 济的遗传检测。基因的变异是很常见的。当前在药物基因组学的领域，尽管 FDA的态度比较谨慎，但是FDA仍然建议在初始应用某些药物如warfarin时， 应该标记患者的遗传变异对药物剂量有影响，需要检测CYP2C9和YK0RC1基因的 遗传变异状况。2004年Roche诊断和Affymetrix宣布推出AmpliChip CYP450 产品，是第一个特定用于临床实验室的微阵列产品，也是一个药物基因组应用的 产品。这个产品让Affymetrix公司把基因芯片技术的应用到了临床实际，是一 个在个体化医疗方面巨大的进步。这个产品分析CYP2D6和CYP2C19序列：两个 基因在许多商业应用的药物的体内代谢过程中起着重要的作用，包括抗体和抗抑 郁药。药物基因组学肖前主要是关于HIV/AIDS治疗，如Celera Diagnostic公司发展 的HIY分型检测，在美国药物基因组学市场中占据一半多，但是其他领域新的发 现将极大的增加了这种类型检测的机会。在精神卫生领域的新发现，特别是和神 经精神疾病的遗传关系（合理化治疗程序）将代表了药物基因组显著的增长领域。 另外在肿瘤用药安全和毒性方面的一些