2018年WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)要点解读

1、WHO寸药结核病治疗指南（2016更新版）要点解读2015 年11月，WHO召集了多学科的结核耐药结核病专家，对耐药结核病的治疗策略进行更新，推出了WHC耐药结核病治疗指南 （2016更新版）（简称“2016指南”）， 较之于 WH啲2011年耐药结核病管理规划指南和 2014年耐药结核病管理规划指南伙伴手册有了一些修订与更新；主要提出了将利福平耐药结核病（rifampin resistanttuberculosis , RR_TB和耐多药结核病治疗方案分为传(multidrugresistanttuberculosisMDRTB)统RRTB与 MDRT个体化方案和短程 RR TB与 MDR

2、T标准化方案，同时对传统 RR_TB与 MDR_T个体化方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类等， 笔者将要点解读如下。 RR_TB和MDR_TB台疗药物分组及介绍对于 RR_TB和MDR_TB WHO在2016 指南中根据药物的有效性和安全性， 将传统 MDR_TB方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类，将氯法齐明和 利奈唑胺归为 MDR_TBr案的核心二线药物，这是2016 指 南的重大更新；同时将对氨基水杨酸归为非核心的附加药 物；克拉霉素不再纳入 MDR_TB台疗方案中。（一）抗结核药物分组将传统的MDR_T方案中的抗结核药物分为A、B、C、D四组，其中A、B、C组为核心二线药物，开心

3、快乐每一天D 组为非核心的附加药物。这种分类更有利于制定有效的RR_TB和 MDR_TBa疗方案（表 1 ）。二）药物介绍 1 A 组：氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星（750mg/d）、莫西沙星及加替沙星。WHO旨出，这组药物为MDR_T孩心方案的最重要组成部分，能显著改善成年 人RR_TB及 MDRT患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。纳入顺序依次为：高剂量左氧氟沙星、 莫西沙星和加替沙星。 对于儿童RR_TB和MDR_TB包括在中国）同样推荐使用，但 前瞻性研究表明，较之于未接受氟喹诺酮类药物的患者，加 替沙星 （400 mg/d） 无明显高血糖风险。2006 年有加

4、替沙星引起血糖异常的报道，但2014 年的一项2. B组：二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。现有的证据表明，二线注射类药物可增加MDR_T患者的治疗成功率，因此，若非存在严重禁忌证，建议纳入治疗方案。对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择 要根据现实效能分析决定，在上述 3 个药物均无法应用的情 况下，可考虑将链霉素加入 mdr_tB心方案（在链霉素不耐药的情况下） 。对病情较轻的儿童患者，考虑到此类药物 的危害可能超过潜在益处，可不应用；但若对氟喹诺酮类药物耐药，则尽可能保留B组药物。此类药物需要严格检测不良反应，最严重的为听力减退和肾毒性，风险发生率与药物 总累积量相

5、关，因此有既往用药史的患者尤应注意。3. C组：其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮） ，利奈唑胺和氯法齐明，这是WH（首次提出的一个新概念。WH（在2016指南中强调，在设计MDR_TBr案时，需要纳入2种或2种以上C组药物。不少研究证实，利奈唑胺和氯法齐明对MDR_TBt至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。WHC首次将利奈唑胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗 中的地位和价值，值得在临床中推广应用。但在使用这些药 物中，应注意其不良反应。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的主要 不良反应为胃肠紊乱，在与对氨基水杨酸联合应用时可能出 现甲状腺功能

6、减退（停药后可缓解） ；环丝氨酸可引起神经 精神不良反应；利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血，严 重者危及生命，还可能引起周围神经病和视神经病变；氯法 齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗，并可能延长心电图QT间期。4. D组：可以添加的药物，但不能作为MDR_TB台疗的核心药物，分为 3 个亚类： 1）D1 组：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和 高剂量异烟肼。 WHO认为，在无耐药依据，药物耐受性可以的情况下，通常在核心药物的基础上可以添加D1组药物，以提高患者的治疗成功率。在既往的指南中，WHOH直强调吡嗪酰胺的全程应用，但在此次更新中，吡嗪酰胺并未被纳 入核心药物。对于吡嗪酰胺的应用，笔者的建议是

7、：在能够获得吡嗪酰胺药物敏感性试验 （简称“药敏试验”） 结果（目前WHOI荐其药敏试验的方法为液体培养，女口： BACTECMIJT 960） 的情况下，按药敏试验结果进行选药。在缺乏吡嗪酰胺药敏试验结果的情况下，建议：初治MDRT或MDRT但无氟喹诺酮类药物耐药，吡嗪酰胺可作为核心药物；MDRT同时合并氟喹诺酮类药物耐药，由于此种情况下吡嗪酰胺的耐药 率高，不应用吡嗪酰胺或不能将其作为核心药物。乙胺丁醇可能导致眼毒性，但若不超过推荐剂量风险较低。近期的随机对照试验提示，应用高剂量异烟肼治疗成年人MDR_TB未增加肝毒性风险；此外，结核性脑膜炎儿童患者对高剂量的异烟肼亦有极好的耐受性。2）D

8、2 组：包括贝达喹啉和德拉马尼。 这两种药物是近年研发 的新药，具体应用参见 WHO目关指南。3）D3 组：包括对氨基水杨酸、 亚胺培南西司他丁、 美罗培南、 阿莫西林克拉维酸、 氨硫脲。WH（强调，这组药物仅在 RR_TB或MDR TB台疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。不少证据表明，阿莫西林克拉维酸在体外研究中具有良好的抗 结核分枝杆菌作用，同时也有较强的早期杀菌活性， 我国的耐药结核病指南均建议全疗程使用。由于结核分枝杆 菌在本质上对大环内酯物类药物（克拉霉素、阿奇霉素）耐 药，目前亦无证据显示其与 MDR_TB疗有效相关，因此不建议将克拉霉素和阿奇霉素纳入 MDR T台疗方案。现有

9、的研究表明，对氨基水杨酸的不良反应发生率高达12. 2% 并 与治疗成功无明显相关性。氨硫脲可引起严重的皮肤反应， 包括 StevensJ ohnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症（这 可能导致死亡） ，特别是艾滋病毒携带者，需要密切监测。传统RR TB和MDR T个体化方案所谓传统 RR TB和MDR TB个体化方案是指WHO在2011年耐药结核病管理规划指南 和 2014 年耐药结核病管理规划指南伙伴手册提出的强 化期8个月、巩固期12个月、总疗程20个月的MDR TB化疗方案。WHOfc2016指南中对该方案进行了更新和修订， 主要推荐如下。1.对于RR_TB及 MDR_T患者，推荐在

10、强化期应用包含至少 5 种有效抗结核药物的方案，包括吡嗪酰胺及 4 个核心二线 抗结核药物：A组1个，B组1个，C组至少2个（一定条件建议，证据质量极低） 。如果以上的选择仍不能组成有效 方案，可以加入1种D2组药物，再从D3组选择其他有效药 物，从而组成含 5 种有效抗结核药物的方案。若因耐药（可 靠的药敏试验或充分的证据）或药物不良反应不能继续使用 吡嗪酰胺，可以从 C组或D组中选择替代药物（首选 D2,次选D3）。D1组药物的选择必须衡量其加入效益，MDR_TBr案的药物总数必须衡量其预期收益与危害，以及患者对药物的 耐受性。儿童的方案制定原则基本和成年人相同，但在疾病较轻且组药物（二线

11、注射药物）相关的危害超过其潜在益处的情况F,可以不用B组药物。2高剂量异烟肼和（或）乙胺丁醇可以进一步加强治疗方案（一定条件下建议，证据质量极低） ：无论是传统或短程MDR_TBr案，若无异烟肼耐药依据或异烟肼耐药情况不确定，在治疗方案中都应该加入异烟肼。对于新的抗结核药物贝达喹啉和德拉马尼，仍然按照2013及2014年WHO勺临时指南应用（儿童不推荐使用） 短程RR TB和MDR T标准化方案 WH（在2016指南中指出一，对于之前未接受二线药物治疗的RR_TB及 MDR_TB&者，可以采用9-12月的短程MDR_TB准化方案替代20个 月的传统个体化方案（一定条件下建议，证据质量极

12、低） 对于既往接受过 1 个月以上二线药物治疗，或对氟喹诺酮类 药物和二线注射药物耐药或高度怀疑耐药的患者，不可采用 标准化短程方案。该短程 RR TB和MDRT标准化方案分为强化期和巩固期。强化期 4 个月（若无痰抗酸杆菌涂片阴转的 证据，延长至 6 个月），药物包括：卡那霉素、莫西沙星、 丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁 醇；巩固期 5 个月，药物包括：莫西沙星、氯法齐明、乙胺 丁醇、吡嗪酰胺。WHO旨出，可以用阿米卡星替代卡那霉素， 至于是否可以用卷曲霉素替代没有明确；也可以采用加替沙 星替代莫西沙星；乙疏异烟胺可以替代丙硫异烟胺。若缺乏药敏试验，需要根据患者有无耐药

13、结核病接触史，以及有代 表性的国家级二线药物用药监测数据来判断是否采用标准 化短程方案。WHO做出以上推荐是基于近年来的一些研究结果，包括观察性的队列研究及不同地区的随机对照试验，WHO寸其进行了进一步的评估，评估的数据来源为：孟加拉国（ 493例）、乌兹别克斯坦 （65例）、斯威士兰（24例）、喀麦隆（150 例）、尼日尔（ 65 例）、9 个撒哈拉以南非洲国家（ 408 例），共计 分分析之外）。对于RR_TB和MDR_T患者，将短程方案的药 物组成和用药时间标准化，分为强化期和巩固期进行治。强 化期 4 个月（若无痰结核分枝杆菌涂片阴转的证据，延长至1205 例患者被纳入分析（其中89

14、例失访，因此被排除在部6 个月），方案包括：加替沙星（或莫西沙星） 、卡那霉素、 丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁 醇；巩固期 5 个月，方案包括：加替沙星（或莫西沙星） 氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺（在早期研究中，巩固期尚 保留丙硫异烟胺） 。剔除有二线抗结核药物用药史的患者， 在治疗过程中不允许更改方案（无论其后来的药敏试验结果 如何）。结果发现，短程方案患者的治疗成功率明显高于传 统治疗方案（当治疗成功与失败或复发、死亡比较时，分别 为 89. 9% 和 78.3%；当治疗成功与失败或复发、死亡、失访比校时，分别为 83.4%和 61. 7/0 ），差异有统计学意义；吡嗪酰胺和（或）氟喹诺酮耐药时，短程方案的治疗成功率仍高于传统方案，但差异无统计学意义（表2）。RR_TB和MDR_TB勺外科治疗 WH（在2016指南中推荐，在MDR_TBt学治疗的同时，选择肺部分切除术（肺叶切除或楔形切除 ） ，可以清除难以吸收的病灶、减少细菌负荷，从 而改善预后（一定条件下建议，证据质量极低） 。荟萃分析 显示，比较肺切除术，肺部分切除术及未接受手术治疗勺 组患者，肺部分切除术组有较高勺治疗成功率，差异有统计 学意义；肺切除术患者预后并不优于未接受手术治疗患者。纵观 WHO< 2016指南，更新了 RR_TB与 M