高脂血症性胰腺炎的降脂治疗

1、高脂血症性胰腺炎的降脂治疗 近年来,随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变,高脂血症发病率有上升的趋势,高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis,HLP)日益引起临床医师的重视。1. 急性胰腺炎(AP)与高脂血症的关系急性胰腺炎的病因在国外以酒精性为主,国内以胆源性为主已成共识。自1952年，klasin报告1例原发性高脂血症导致胰腺炎反复发作后，高脂血症与急性胰腺炎的相关性引起国内外医学界的重视。近年来,国内外急性胰腺炎发病率有上升趋势。国外大样本资料表明：高脂血症性占病例1.3%3.8%。我国台湾地区的多中心临床流行病学研究认为,急性胰腺炎发病率升高,且其中

2、占急性胰腺炎全部病因的12.3%。国内由12所三甲医院1995年2005年10年期间6223例急性胰腺炎患者调查发现，高脂血症成为急性胰腺炎的第三大原因，占12.6%。 多年来,关于高脂血症与急性胰腺炎在病因学上的因果关系一直是国内外学者争论的焦点。目前多数临床研究认为,高脂血症可促发或引发胰腺炎,高脂血症是急性胰腺炎的病因之一。Kimura等采用蛙皮素、牛黄胆酸及结扎胰管建立三种不同类型的鼠胰腺炎模型，行TG离体灌注，结果显示TG可加重不同病因所诱发的AP。同时临床上经常发现AP发作时存在血脂代谢异常,持续时间与的严重程度、治疗措施等相关,一般随病情的缓解而逐渐恢复正常。其机制尚未明确,可能

3、与AP时导致全身代谢紊乱有关,各种脂解激素如儿茶酚胺、生长激素、胰高糖素在血中水平增加,作用于脂肪细胞的激素敏感性脂酶,使其活性增强,促进脂肪组织分解,导致内源性高甘油三酯血症。另外,胰岛素有促进脂蛋白脂肪酶(LPL)活化与释放作用,促进血液中TG分解为甘油及游离脂肪酸(FFA),再合成为脂肪组织中的TG。AP时由于应激和胰岛功能受损,胰岛素分泌相对减少,致使血清TG升高。所以我们不能将继发于AP的轻至中度的血脂升高与HTG导致的AP相混淆。2. HLP的发病机制：目前HLP的发病机制不明，一般认为有以下三种机制：2.1 胰腺及胰周高浓度的TG被胰脂肪酶水解,局部产生大量游离脂肪酸,诱发酸中毒

4、,激活胰蛋白酶原,从而促发一系列的胰酶酶原活化,进而导致胰腺发生严重的自身消化。 TG分解产物(FFA)对腺泡细胞的直接损伤，FFA其皂化剂样作用可以使胰腺间质崩解,使胰腺发生自溶,释放更多的有毒物质进入循环。2.3高水平的TG可损伤血管内皮,使内皮合成与分泌前列环素(PGI2)减少,血栓素2(TXA2)增加，同时增加血液黏滞度,使血液细胞成分流经血管的阻力加大,血液淤滞，最终导致胰腺微循环障碍。3. HLP的临床特征和诊断3.1 HLP除具有胰腺炎的一般临床表现外还具有以下临床特征:(1)血脂显著升高,血TG>11.30mmol/L是最为重要的特征.(2)乳糜状血清:当血TG值>

5、11.30mmol/L时,血清无一例外地呈乳糜状;血清的这种乳糜状外观提示三酰甘油含量显著升高。 (3)急性胰腺炎合并高脂血症患者的血、尿淀粉酶可无明显升高,其原因可能是由于血浆中存在一种抑制血淀粉酶活性的因子,这种非脂类抑制因子还能通过肾脏进入尿液,抑制尿淀粉酶的活性。(4)多可合并有糖尿病、肥胖等基础疾病。(5）高TG水平与AP的严重程度的相关性颇有争议，有研究表明：HLP患者早期脏器功能衰竭及后期胰腺脓肿、假性囊肿等并发症发生率较胆源性等AP高，住院日期长。但国内外也有较多资料表明：HLP患者血TG值与Ranson分值、APACHE-分值、多脏器功能衰竭分值、BalthazarCT分级无

6、显著相关性。3.2 HLP的诊断：（1）符合胰腺炎的诊断（2）TG值>11.3mmol/L,或TG值在(5.6511.30)mmol/L,但血呈乳状,同时合并糖尿病,酗酒,口服药物,酮症酸中毒等激发因素或家族性脂蛋白异常。有研究提出了临床上已诊断为胰腺炎,而血TG值在(1.705.65mmol/L)者为伴高TG血症的胰腺炎。4. HLP的治疗HLP的治疗,除了禁食、胃肠减压、补液、胰酶抑制剂等常规治疗外，其治疗的关键是迅速去除引起HL的原发性和继发性因素,降低血TG值。当血TG值降至5.65mmol/L以下,在发作期可减轻腹痛,阻止病情进一步发展,在缓解期也可消除发生AP的危险。降脂药物

7、：（1）贝特类调脂药,如氯贝特和吉非贝特，可以降低血TG水平,同时升高HDL水平,是治疗原发性高脂血症的一线用药.(2)烟酸(3) 鱼油 （4）羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，既可降胆固醇又可以降低TG,代表性药物有氯伐他丁等。对胃肠道功能已恢复者可口服给药,禁食者可通过鼻空肠管、空肠造瘘管等给药。4.2持续静脉输注肝素和(或)胰岛素：LPL是内、外源性脂肪代谢的关键酶,可水解极低密度脂蛋白中的和乳糜微粒,对血TG的清除起着重要作用。持续静脉滴注肝素和胰岛素能够激活LPL，加速乳糜微粒降解,同时肝素亦可防止中性粒细胞激活,促进乳糜微粒降解,改善胰腺微循环障碍,降低血TG值

8、。血液净化治疗：血液滤过：血滤器既能通过吸附血脂快速地清除TG、乳糜微粒、同时能通过对流、吸附等清除炎症因子,阻断炎症介质的释放,使促炎及抗炎细胞因子重新达到平衡,有利于阻止胰腺炎症和坏死的进程,缓解SIRS,改善重要器官的功能并缩短病程,是一项很有前途的治疗方法。但值得注意的是由于TG会阻塞聚砜中空纤维而影响清除效果，需多次更换血滤器（约4h更换血滤器一次，同时每 从静脉壶内抽取与血液分离的乳白色油脂）。4.3.2 血浆置换：通过血浆分离器将患者的血液分离成血浆和血细胞成分，弃去血浆后再把细胞成分连同与血浆等量的置换液（冰冻血浆或白蛋白等）一起回输体内，起到降低血脂、淀粉酶、去除炎性介质及免

9、疫调控作用，有很好的治疗效果。有报道一次血浆置换后TG、TC、淀粉酶、脂肪酶的清除率分别为66.3%、62.1%、70.0%和84.8%。随着血液净化技术的发展,非选择性血浆置换已被选择性置换所代替。分离血脂一般有两种方式,一是通过肝素沉淀方法去除血脂,二是通过免疫吸附和静电作用分离血脂,通过免疫作用将脂蛋白吸附到聚丙烯酰胺基质上的聚丙烯配体,通过静电作用,聚丙烯配体与载脂蛋白B的LDL、LP(a)和VLDL相互作用,将这些颗粒选择性地留在柱子上。可去除60%的TG、LDL和LP(a),而不影响HDL、纤维蛋白,也不影响血细胞和电解质,既达到血液净化的目标,又具有良好的临床耐受和生物相容性。较

10、多个例或小宗报道血液净化能改善HLP的预后，尤其是妊娠引起的HLP。但对此也有争议。有研究比较了台湾1999年前无血液净化的34例与1999年以后行血液净化的60例重症HLP。结果表明,1999年前与1999年后HLP的死亡率和假性囊肿等局部并发症没有显著差异,血液净化并不能降低HLP的并发症发生率和死亡率。作者认为血液净化的时间点可能非常重要。如果HLP能尽快血液净化,可能会有较好的结果。4.4五联疗法：上海瑞金医院提出了五联疗法作为重症HLP的规范化治疗措施。包括：血液净化(血脂吸附与血液滤过);降血脂药物(氟伐他汀钠40mg,每晚1次口服;或力平脂200mg,每晚1次);低分子量肝素(法

11、安明5000IU,皮下注射,每天1次,连续3d);胰岛素持续静脉推注血糖控制在11.1mmol/L(200mg/dL)以下和全腹皮硝外敷。采用该方法治疗的重症HLP患者在发病后7天内，TG降至正常，TNF及APACHEII评分显著下降，非手术治愈率和存活率达100%，但对于爆发性HLP存活率为67.7%。4.5 脂肪乳的应用：对AP时是否应用脂肪乳亦存在分歧,部分学者认为发生胰腺炎时肝内TG酯酶下降,不能有效地分解输入的脂肪乳剂,而一部分学者认为大多数患者静脉注射脂肪乳剂能正常代谢，外源性脂肪乳剂的分解利用可能与脂蛋白酶系统有关,胰酶主要帮助消化肠内脂肪,并不参与胃肠外的脂肪代谢,故脂肪乳剂不

12、会刺激胰腺分泌。但对于HAP患者来说，脂肪乳的应用一定要慎重：发病72小时内绝对禁止静脉输入各种脂肪乳剂,防止血TG值进一步升高,加重胰腺病理损伤;当患者腹痛减轻,血TG值< mmol/L ,而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖者,可输入短、中链脂肪乳剂,使之直接经门静脉代谢而不产生全血乳糜状微粒。后期,患者一般状态差而无法实施肠内营养时,若血TG mmol/L,在严格监测血脂条件下,可输入短、中链脂肪乳剂24小时量<750ml,长链脂肪乳剂24小时量<250ml。脂肪乳剂输入12小时后,若血TG mmol/L,应立即停用。脂肪乳剂使用过程中,应定期复查脂肪廓清试验,实验阳

13、性者也应及时停用。5. HAP的预防：鉴于高脂血症性复发率高,因此在缓解后仍需控制血 mmol/L对预防的复发很重要。在缓解期,为避免再次发作,应避免接触各种继发性因素,并控制饮食,限制脂肪摄入,包括饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸，同时予降脂药物治疗。对原发性LPL缺乏患者,国外学者提出使用基因疗法，包括应用特定的重组DNA替换突变基因、抑制突变基因的表达或在靶细胞中增加抗突变基因的特殊基因等方法。目前这种治疗已经逐步从理论走向实践。有研究发现LPL基因的突变型S172fsX179和抗人LPLIgG,这种自身抗体部分抑制了试管内野生型LPL的活性，通过免疫抑制治疗,部分反复发作的HL-SAP患者的血TG水平有所下降,推测抗LPL自身抗体的治疗可能在难以控制的HL-SAP患者中有效。目前的观点认为基因治疗在有基因突变的年轻HL-SAP患者中应用是有效的。6. 小结：随着生活条件的改善,HLP的发病率逐