梗阻性黄疸细菌移位及内毒素血症的原因及非手术干预方法(一)

1、梗阻性黄疸细菌移位及内毒素血症的原因及非手术干预方法(一)    【摘要】梗阻性黄疸是外科较为常见的疾病，其基本病变是各种原因导致的胆道梗阻。梗阻性黄疸时肝脏分泌的胆汁（胆汁酸、胆固醇、胆色素、卵磷脂及多种无机盐等）不能有效的进入肠道，发挥其应有的生理作用，从而引起胃肠道、血液、免疫系统及其他一些重要脏器的病理生理改变。其中内毒素可能起主导作用，如何从根本上降低内毒素水平，减少内毒素的吸收及降低内毒素的生物学活性成为今后研究的一个重点。 【关键词】内毒素；黄疸 梗阻性黄疸是外科较为常见的疾病，其基本病变是各种原因导致的胆道梗阻。梗阻性黄疸时肝脏分泌的胆汁

2、（胆汁酸、胆固醇、胆色素、卵磷脂及多种无机盐等）不能有效的进入肠道，发挥其应有的生理作用，从而引起胃肠道、血液、免疫系统及其他一些重要脏器的病理生理改变。其中内毒素血症、细菌移位造成的局部和全身损害严重影响梗阻性黄疸的治疗效果及预后。 1梗阻性黄疸引起机体内毒素血症及细菌移位的原因 1.1肠道细菌因素 1.1.1肠道正常菌群。肠道常驻正常菌群是一个相互依赖又相互作用的微生态系统，其中深层主要寄生着厌氧菌，中层为类杆菌、消化链球菌，表层是大肠杆菌、肠球菌等。表层的需氧菌(主要为大肠杆菌)可游动在肠腔中，而深层的厌氧菌紧贴在肠粘膜表面，被糖衣包被，比较稳定，形成膜菌群，能阻止表层具有潜在致病性的需

3、氧菌或外来菌直接粘附于肠粘膜细胞。胆盐通过其乳化作用在保持机体固有的微生态环境的稳定中发挥着重要作用。梗黄时胆盐的缺乏破坏了机体的微生态环境，同时也失去了微生态环境对机体的防护作用。 1.1.2肠道条件致病菌。肠道是机体最大的细菌和病毒库，胆道梗阻时胆汁酸的肠肝循环会受到抑制，导致肠道胆盐缺乏，无法发挥胆盐抑制肠菌过度繁殖及吸附内毒素作用，G杆菌出现优势繁殖。另外，梗阻性黄疸时肠道交感神经的兴奋性增加、NO合成物的增加、肠壁结构的损害等因素导致肠动力减弱，肠道内容物转运延迟，也可导致肠道细菌特别是G杆菌的过度增殖。而内毒素存在于G杆菌菌体外膜，这样就不可避免地产生大量内毒素以及发生细菌移位。

4、1.2机体免疫因素 1.2.1全身免疫因素。梗黄时机体的细胞免疫功能状态发生明显改变。临床上梗黄患者对迟发性皮肤过敏反应实验无反应和相对无反应的发生率很高。实验表明，胆总管结扎鼠皮肤移植排斥反应发生较晚，接受心脏移植后存活时间延长，这说明梗黄机体的细胞免疫功能下降1。 梗黄对机体的T淋巴细胞功能影响较早且持久，胆道梗阻后3天T细胞增殖能力即明显减弱,并且免疫力下降随梗阻时间延长而加重。研究发现胆汁郁积能抑制干扰素诱导的腺苷酸合成和自然杀伤细胞活性,使其杀菌能力下降。临床上梗黄病人自然杀伤细胞数量明显减少，术后进一步降低，说明梗黄对自然杀伤细胞的功能也有影响。梗黄患者至少50%术前存在网状内皮系

5、统功能抑制。以肝脏枯否细胞为例，梗黄时枯否细胞吞噬和清除细菌能力开始下降,表现出免疫抑制现象。研究发现枯否细胞的吞噬功能受损可引起阻黄病人对感染的易感性增高。梗黄时，腹腔巨噬细胞的代谢率下降，吞噬和分泌活性淋巴因子的功能明显降低。腹腔巨噬细胞是抵御肠源性感染的第一道防线，其功能抑制对肠细菌移位和内毒素血症起重要的促进作用。 近年来,梗黄对脾免疫功能的影响也得到进一步研究和认识。以梗黄鼠脾细胞悬液作为供体移植给正常鼠,其移植抗宿主反应减弱,宿主鼠也不能激发正常细胞免疫反应。另外,脾淋巴细胞白介素22生成和活性下降,自发性抑制性T细胞活性增强。以上研究均表明梗黄时机体脾功能全面受抑制。 梗黄时机体

6、的中性粒细胞功能亦受影响,体内中性粒细胞粘附、游走等运动能力减弱，肠系膜静脉内注入趋化物质血小板活化因子未能使之增强。 另外,免疫细胞自身的数量、结构或组成改变也十分关键。不少学者甚至认为免疫细胞间网络调节紊乱是梗黄全身免疫力降低的主要原因。总之，影响梗黄机体免疫功能因素不仅仅限于单一途径，而是多种途径和因素的共同结果。 1.2.2局部免疫因素，即肠道免疫屏障因素。由肠相关淋巴组织构成，包括肠粘膜间质中的T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞，而免疫作用由浆细胞产生的IgA、IgG和IgM完成，其中主要为IgA，在肠道中以分泌型IgA即SIgA形式存在，其功能为中和病毒、毒素和酶等生物活性杭原。实验证

7、明梗黄时机体肠道免疫屏障功能降低（详见肠道免疫屏障）。 1.3肠道屏障因素 1.3.1机械屏障。由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成，能有效阻止细菌穿透粘膜进入深部组织。研究证实，大鼠胆管结扎1周即可发现肠粘膜厚度减少，绒毛高度降低，并可见到细胞间连接破坏，小肠粘膜细胞空泡变性和线粒体肿胀。胆管结扎10天的大鼠小肠粘膜凋亡细胞增多，粘膜通透性加大。梗阻性黄疸能对小肠粘膜机械屏障功能带来损伤。究其原因，是因为在梗阻性黄疸状态下，肠系膜血流的减少,以及缺血-再灌注损伤,使粘膜发生了缺血性的损害。首要的组织学损害是消化道粘膜绒毛顶部上皮的脱落，末段回肠粘膜超微结构明显异常，凋亡现象增多。

8、CD44作为细胞之间以及细胞与间质之间的粘附因子，对于保持肠道绒毛的完整性有至关重要的作用。但在梗阻性黄疸时，CD44在肠道上皮细胞的表达受到抑制，加之梗阻性黄疸时肝细胞功能和形态上的损害，凋亡的增多，使肝脏的蛋白合成功能下降，肠道上皮更新、再生所需蛋白供应不足，影响了肠道粘膜上皮的再生和修复，最终导致胃肠道粘膜绒毛萎缩，绒毛密度和厚度降低。 1.3.2生物屏障。肠道常驻菌群是一个相互依赖又相互作用的微生态系统，这种微生态平衡构成了肠生物屏障，其中深层主要寄生着厌氧菌，中层为类杆菌、消化链球菌，表层是大肠杆菌、肠球菌等。表层的需氧菌(主要为大肠杆菌)可游动在肠腔中，而深层的厌氧菌紧贴在肠粘膜表

9、面，被糖衣包被，比较稳定，形成膜菌群，能阻止表层具有潜在致病性的需氧菌或外来菌直接粘附于肠粘膜细胞。梗黄时肠道菌群微生态环境遭到破坏，条件致病菌过度增殖。 1.3.3化学屏障。即分泌入胃肠道的胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶等化学物质，具有化学杀菌作用。 梗黄时肠道内的胆汁量明显减少，化学杀菌作用减弱，是肠道细菌移位、内毒素血症的又一因素。 1.3.4免疫屏障。肠道免疫屏障是由肠相关淋巴组织构成，包括肠粘膜间质中的T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞，而免疫作用由浆细胞产生的IgA、IgG和IgM完成，其中主要为IgA，在肠道中以分泌型IgA即SIgA形式存在，其功能为中和病毒、毒素和酶等生物

10、活性杭原。肠液SIgA来自胆汁和肠粘膜固有层内IgA细胞(主要为浆细胞)。肠粘膜固有层中的IgA细胞在粘膜淋巴滤泡中发育，弥散定居于粘膜下层各位点。当肠道粘膜受到刺激时粘膜局部便产生SIgA，抑制肠道细菌粘附肠道粘膜表面，尤其对肠道菌群中的G一杆菌具有特殊的亲和力，避免细菌穿透肠上皮发生易位。同时能中和病毒、毒素和酶等生物活性抗原，是肠道免疫屏障功能的重要组成部分2。 实验发现梗黄时小肠粘膜固有层IgA细胞数量明显减少，细胞功能明显减弱，且随胆总管梗阻时间的延长减少越加明显。梗阻性黄疽早期因机体免疫抑制，肠粘膜固有层内IgA细胞数量已开始减少，使肠道IgA的分泌量较正常减少，肠粘膜免疫屏障功能

11、受损，内毒素吸收入血增多。内毒素又可导致包括肝脏及肠道在内的全身免疫功能低下，使B细胞减少或功能下降，IgA细胞更加减少，肠液内SIgA浓度降低，粘膜免疫屏障进一步受损，内毒素吸收更加增多，从而形成恶性循环。2非手术干预方法 2.1减少血浆内毒素水平 通过改变酶编码基因的DNA或RNA，也可直接应用酶抑制剂，减少内毒素的产生。 清除肠道内已产生但尚未被吸收的内毒素，减轻内毒素血症。传统方法应用胆盐、乳果糖等药物吸附肠道内毒素，加快肠蠕动。 清除吸收入血的内毒素。在内毒素未激活宿主细胞前,通过抗内毒素抗体、内毒素拮抗剂等来中和阻止内毒素与宿主细胞的结合,阻断内毒素所产生的生物学效应。 补充外源性

12、的胆酸和谷氨酰胺、精氨酸、生长激素、胰岛素样生长因子、-3多不饱和脂肪酸等。 2.2降低细菌移位率 2.2.1保护肠道屏障功能肠道屏障功能的完整是降低细菌移位的重要因素。 谷氨酰胺是哺乳动物体内含量最丰富的游离氨基酸。其不仅是快速分裂增殖细胞如肠上皮细胞和淋巴细胞的主要能量来源,而且可促进淋巴细胞增殖,在促进受损肠道的修复以及维持正常的局部免疫功能中发挥重要的作用。在正常生理状态下,机体通过摄食和体内合成能够满足需要。但在创伤、应激、感染及各种危重病时,机体对谷氨酰胺的需要增加,同时骨骼肌细胞和细胞外液中谷氨酰胺浓度下降,此时必须由外源供给,否则引起肠道黏膜结构和功能的损害。由此可见谷氨酰胺对

13、保持和恢复肠道代谢、结构和功能尤为重要。 生长激素在梗阻性黄疸、急性重症胰腺炎及全胃肠外营养中维护肠粘膜屏障的作用已引起人们重视。研究发现生长激素治疗梗阻性黄疸透射电镜见线粒体形态多正常、细胞核少见坏死、内质网轻度扩张;扫描电镜见肠粘膜无明显破坏、小肠绒毛排列均匀。生长激素通过胰岛素样生长因子1调节蛋白质代谢,抑制蛋白分解,增加氨基酸摄取,促进上皮细胞修复。还可通过肠道粘膜上广泛存在的生长激素受体促进粘膜的生长,维持良好的屏障作用。另外生长激素促进肝门周围肝细胞再生，增加内源性谷氨酰氨的合成3。 -3多不饱和脂肪酸是一类主要来源于海洋生物的重要营养素，与机体脂类代谢等过程密切相关。由于可以显著

14、降低血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，抑制血小板血栓素的生成等作用，临床上已应用于抗血栓等心血管病的治疗。其代表性脂肪酸为a亚麻酸，二十碳五烯酸(EPA)和二+二碳六烯酸(DHA)。近年来，-3多不饱和脂肪酸对人体的生理作用日益受到了科学家们的普遍关注和重视。研究发现EPA和DHA不仅能维持大脑和神经系统所必需的因子，降血脂、抗血栓、防治心血管疾病，还具有调节内分泌，提高免疫能力的作用，成为营养免疫制剂的重要组成部分。动物实验证明梗阻性黄疸时应用-3多不饱和脂肪酸可使实验动物小肠粘膜固有层IgA细胞数量及质量明显改善，由此推断-3多不饱和脂肪酸通过增强肠道粘膜的免疫屏障功

15、能，而降低细菌移位率的。同时也降低了血浆内毒素水平。由于降低了内毒素水平，必然减轻内毒素对肠粘膜的损害作用，从而使肠粘膜形态结构的损害得以改善，间接的保护了肠道粘膜的机械屏障功能。另外，-3多不饱和脂肪酸还可能通过增强机体的免疫防御功能，增强肝网状内皮系统功能及中性粒细胞功能来降低细菌移位率。 2.2.2促进肠蠕动，调节肠道菌群。胆道梗阻时胆汁酸的肠肝循环会受到抑制，导致肠道胆盐缺乏。另外，梗阻性黄疸时肠道交感神经的兴奋性增加、NO合成物的增加、肠壁结构的损害等因素导致肠动力减弱，肠道内容物转运延迟。以上导致肠道细菌过度繁殖，特别是G杆菌出现优势繁殖。这样就不可避免地发生细菌移位。应用外源性胆酸和乳果糖具有促进肠蠕动，调节肠道菌群的作用。 2.2.3其他药物也具有预防肠道菌群移位的作用。如口服新霉素、多粘菌素B可调节肠道菌群，防治细菌移位。应用钙通道阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂可防治细菌移位。 3展望 梗黄时机体细胞免疫功能严重抑制，导致内毒素血症和细菌移位的发生。其机制尚不十分清楚，可能与血清抑制因子及内毒素血症和肠道细菌移位导致的全身炎症反应等因素有关。其中内毒素可能起主导作用，如何从根本上降低内毒素水平，减少内毒素的吸收及降低内毒素的生物学活性成为今后研究的一个重点。 参考文献 1季福，陈锦先，施维锦