无菌制剂制备技术

1、【教学标准】掌握安瓿注射剂、输液剂、粉针剂、滴眼剂的制备工艺流程。掌握安瓿注射剂、输液剂制备设备的结构及工作原理。掌握注射剂、输液剂、粉针剂、滴眼剂的质量要求。熟悉粉针剂、滴眼剂制备设备的结构及工作原理。了解安瓿注射剂、输液剂、粉针剂、滴眼剂的处方组成、附加剂。粉针剂制备技术一、概述（一）概念：1.注射剂：俗称针剂，指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应用中最广泛的剂型之一。2.安瓿剂：我国水针剂生产所用的容器都为安瓿，也称小容量注射剂，指装量小于50m

2、l的注射剂。（二）注射剂的特点：1药效迅速、作用可靠2适用于不宜口服给药的患者3适用于不宜口服的药物4发挥局部定位作用5注射给药不方便且安全性较低（三）注射剂质量要求：1无菌 注射剂成品中不得含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查的要求。2无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。3可见异物 按2005版中国药典规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。微粒注入人体后，较大的可堵塞毛细血管形成血栓，若侵入肺、脑、肾、眼等组织也可形成栓塞，并由于巨噬细胞的包围和增殖，形成肉芽肿等危害。可见异物检查，不但可保证用药安全，而且可以发现生产中的问题。4安全性 注射剂不应引

3、起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。5渗透压 注射剂的渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。6pH值 注射剂的pH值要求与血液相等或接近(血液的pH约7.4)，一般控制在49的范围内。7稳定性 因注射剂多系水溶液，所以稳定性问题比较突出，故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全。（四）注射剂常用附加剂1.增溶剂：增加主药的溶解度配制注射剂时，对于溶解度较小，不能满足临床要求的药物，须采用

4、适宜的方法来增加药物溶解度。增溶剂和助溶剂是常用的增加药物溶解度的附加剂，同时也能提高药液的澄明度。2.抗氧剂：防止主药的氧化，为延缓和防止药物氧化变质，提高稳定性，注射剂中可加入抗氧剂、金属螯合剂等附加剂。另外，注射液在配液和灌封时通入惰性气体以驱除注射用水和容器空间的氧，可有效防止药物氧化。3.抑菌剂：抑制微生物生长，为防止污染，多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂，加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌，静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得加抑菌剂。加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度。4.pH调

5、节剂：调节注射液的pH值，可以增加药物稳定性，减少对机体的局部刺激性，确保用药安全。5.渗透压调节剂：调节渗透压。等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。注入机体内的液体一般要求等渗，否则容易产生刺激性。低渗溶液容易造成溶血现象，是不容许的；高渗溶液容易引起红细胞萎缩，有形成血栓的可能。6其他：局部止痛剂、助悬剂等。（五） 热原热原是微生物的代谢产物，是一种细胞内毒素，注射后能引起人体致热反应，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。 1.热原的特征：耐热性；过滤性；水溶性；不挥发性；被强酸、强碱、氧化剂、超声波破坏。2.

6、热源的污染途经：溶剂；原辅料；容器、用具、管道与设备；制备过程与生产环境；输液器具 3.除去热原的方法：高温法；酸碱法；吸附法；离子交换法；凝胶滤过法；反渗透法；超滤法；生产过程避免微生物的污染、繁殖二、安瓿注射剂我国水针剂生产所用的容器都为安瓿，也称小容量注射剂，指装量小于50ml的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。该类注射剂除一般理化性质外，无菌、热原、澄明度、pH值等项目的检查均应符合规定。生产工艺流程：注射用水安 瓿原 料成 品配制粗虑精滤包装干燥灭菌洗瓶灌封印字印字灯检灭菌 100000级洁净区 10000级洁净区 100级洁净区其生产过程包括原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌

7、封、灭菌、质量检查、包装等步骤。（一）安瓿的洗涤1安瓿的质量要求 安瓿的质量与注射剂稳定性的关系密切，安瓿用来灌装各种性质不同的注射液，不仅在制造过程中需经高温灭菌，而且应适合在不同环境下长期储藏。因此，注射剂玻璃容器应达到以下质量要求：应无色透明，以利于检查药液的可见异物、杂质以及变质情况；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，使之不易冷爆破裂；熔点低，易于熔封；不得有气泡、麻点及砂粒；应有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生的较大压力差，并能避免在生产、装运和保存过程中可能造成的破损；应具有高度的化学稳定性，不与注射液发生物质交换。2安瓿的洗涤技术及设备（1）安瓿的洗涤方法 安瓿在制造和运输过

8、程中难免受到污染，必须经过洗涤方可使用。安瓿的洗涤方法一般有以下几种：甩水洗涤法：将安瓿经喷淋灌水机灌满滤净的纯化水，再用甩水机将水甩出，如此反复3次。此法由于洗涤质量不高，生产中已基本不用。汽水喷射洗涤法：指用滤过的纯化水与滤过的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤，冲洗顺序一般为气水气水气。最后一次洗涤用水应是经过微孔滤膜精滤的注射用水。超声波洗涤法：利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新发展起来的一项新技术。在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗。它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。与气水喷射洗涤法相结合效果更好。（2）安瓿的

9、洗涤设备 药厂生产一般将安瓿洗瓶机安装在安瓿干燥灭菌与灌封工序前，组成洗、烘、灌、封联动生产流水线。安瓿洗涤常用的设备有：气水喷射式安瓿洗瓶机组：该机组主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机三大部分组成。适用于曲颈安瓿和大规格安瓿的洗涤，气水洗涤程序自动完成。超声波安瓿洗瓶机：该机主要特点是与气水喷射联用，采用先进的超声波清洗技术，符合GMP的生产技术要求，为自动电气控制。利用超声波清除瓶内、外粘附较牢固的物质，自动完成进瓶、超声波清洗、外洗、内洗到出瓶的全套生产过程，清洗效果好。3安瓿洗涤岗位的洁净度要求安瓿洗瓶操作室洁净度按10万级要求。室内相对室外呈正压，温度1826、相对湿度45

10、65。4安瓿洗涤岗位职责（1）执行洗瓶岗位操作法、安瓿清洗设备标准操作规程、安瓿清洗设备的清洁保养操作规程、场地清洁操作规程等。（2）负责洗瓶所用设备的安全使用及日常保养，防止事故发生。（3）认真检查洗瓶机是否清洁干净，清场状态是否符合规定。（4）按生产指令生产，核对安瓿的规格、批号、生产厂、数量等，保证洗瓶符合工艺要求，质量达到规定要求。（5）洗瓶过程中不得擅自离岗，监控洗瓶机的正常运行，发现异常及时进行排除并上报。（6）做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状态标识清晰明了、准确无误。（7）真实及时填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利

11、进入下道工序。（8）工作结束或更换品种时应及时做好清洁卫生并按有关SOP进行清场工作，认真填写相应记录。5安瓿洗涤操作过程（以QCL100立式超声波洗瓶机操作过程为例）（1）启动前准备工作检查电源是否正常，超声波发生器是否完好，整机外罩是否罩好。检查各润滑点的润滑状况。检查气、水管路、电路连接是否完好，过滤器罩及各管路接头是否紧牢。 打开新鲜水入槽阀门，给清洗槽注水，清洗槽注满水后，水将自动溢入储水槽内。储水槽水满后，关闭新鲜水入槽阀门。检查各仪器仪表是否显示正常，各控制点是否可靠。（2）正常启动打开电器箱后端主开关，主电源接通。在操作画面上启动加热按钮，水箱自动加热，并将水温恒定在5060。

12、打开新鲜水控制阀门，将压力调到0.2MPa。打开压缩空气控制阀门，将压力调到0.2MPa。在操作画面上启动水泵，同时将循环水过滤罩内的空气排尽。水泵启动时储水槽内水位会下降，这时应打开新鲜水入槽阀门，将水槽注满水。打开循环水控制阀，将压力调到0.2MPa。打开喷淋水控制阀，将压力调到0.05MPa（以能将空瓶注满水为准）。在操作画面上启动超声波，启动输瓶网带。将速度调节旋钮调节至最小；主机运行方式选择“自动”； 在操作画面上开启“主机启动”按键，主电机处于运行状态。慢慢将速度调到与安瓿规格相适应的位置。（3）机器走空如果要将机器上所有容器走空，可将选择开关调到“手动”位，在手动状态下完成。但为

13、保证容器清洗的洁净度，应保持所有的清洗条件不变。（4）停机按下主机停机按键，主机停止运行。在操作画面上轻触加热停止按键，水箱停止加热。在操作画面上依次关闭水泵、超声波、输瓶网带。关闭压缩空气供给阀；关闭新鲜水供给阀。关闭主电源开关，电源信号灯熄灭。拉起清洗槽溢水插管，清洗槽内水排空；拉起储水箱溢排管，储水箱水排空。用水将清洗槽冲洗干净。清洗储水箱内过滤网，必要时清洗过滤器内的滤芯。将机器外部的污迹水擦干净。（5）清洁保养机器拆除清洗槽上的玻璃护罩。拉出储水箱溢排管，拉出清洗槽内溢水管，将槽内所有水放尽。按由上往下的原则将机器内剩余的容器及玻璃渣清除干净。应仔细清除进瓶盘、绞龙及提升轮、冲洗槽、

14、出瓶轮等地方的玻璃渣及尘物。拿开循环水储水槽盖板，端出网孔板，将储水槽清洗干净。转动储水槽内的过滤器并将其拔出，将过滤器刷洗干净。检查过滤器上O型圈无损坏，插座上无玻璃渣后，将其插回原处。放回网孔板、盖板。将储水箱溢排管、溢水管放回插孔中。复位所有的护罩。如管路渗漏，应更换已损坏的管路及密封圈。根据需要清洗与更换过滤芯。定期对各运动部件进行润滑保养。（二）安瓿的干燥灭菌1安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求安瓿干燥灭菌操作室洁净度按10万级要求，灭菌后的安瓿在1万级洁净度下保存。室内相对室外呈正压，温度1826、相对湿度4565。2安瓿干燥灭菌常用的设备安瓿的干燥与灭菌常用的设备有两大类：一类是间歇式

15、干热灭菌设备，即烘箱；另一类是连续式干热灭菌设备，即隧道式烘箱。大生产中采用隧道式烘箱，隧道式烘箱也有两种形式，一种是电热层流干热灭菌烘箱；另一类是远红外线加热灭菌烘箱。两种隧道式烘箱都是整个输送隧道在密封系统内，有100级层流净化空气保护不受污染。分为三个区，分别完成预热、高温灭菌和冷却过程，冷却后温度接近室温，以便下道工序进行灌装封口。它们前端可与洗瓶机相连，后端可设在1万级洁净区与灌封机相连，组成联动生产线。3安瓿干燥灭菌岗位职责（1）执行安瓿干燥灭菌岗位操作法、安瓿干燥灭菌设备标准操作规程、安瓿干燥灭菌设备的清洁保养操作规程、场地清洁操作规程等。（2）负责安瓿干燥灭菌所用设备的安全使用

16、及日常保养，防止事故发生。（3）认真检查安瓿干燥灭菌机是否清洁干净，清场状态是否符合规定。（4）按生产指令生产，保证安瓿干燥、灭菌、冷却符合工艺要求，质量达到规定要求。（5）安瓿干燥灭菌过程中不得擅自离岗，监控安瓿干燥灭菌机的正常运行，发现异常及时进行排除并上报。（6）做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状态标识清晰明了、准确无误。（7）真实及时填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利进入下道工序。（8）工作结束或更换品种时应及时做好清洁卫生并按有关 SOP 进行清场工作，认真填写相应记录。4安瓿干燥灭菌操作过程（以ASZ620/38灭菌干

17、燥机为例）（1）开机前准备检查主机电源是否正常。检查各润滑点的润滑情况。检查所有必须的安全装置是否有效。（2）操作过程打开电源开关，“电源指示”信号灯亮电源开关柜风扇运转正常。轻触“温度设定”按键，进入温度设定画面，设定烘干灭菌温度。（注：灭菌干燥机内各层流风机在温度低于设定温度以下时能自动停机，调好后可固定，不必经常调整。）轻触“操作画面”按键，进入操作画面，启动“日间工作”按钮，各层流风机开始运转，加热管开始加热。检查电热管加热情况，转动“电源开关”，观察“电流指示”表电流情况。（注：顺时针转动电流开关，前三挡为每一相的电流测试，观察三挡电流是否相等，如果不相等，说明电热管有的已经损坏，需

18、重新更换。）将走带控制选择“自动”方式。（注：可与清洗机动作匹配，由清洗机清洗干净的空安瓿进入干燥机，每进入一排安瓿，可推动限位弹片动作一次，从而使接近开关接通，启动减速电机运转，输送网带载着安瓿移动。）轻触“日间启动”按键后，整个干燥机处于自动状态，温度自我调节到设定温度值，误差为±5。电机过载，风压过高，风门没打开，立刻会弹出报警画面，并停止加热。按下“夜间启动”按键后，输送带电机停止，加热停止，“前层流电机”、“热风电机”、“后层流电机”、“补风电机”、“排风电机”信号指示灯都亮，表示都在运行。当烘箱温度低于100，“热风电机”、“排风电机”停止，其它风机继续运行，保持烘干隧道

19、内部处于层流屏蔽状态，以免外部空气进入隧道内。（注：一般紧急停机时间不宜超过半小时，以免高温高效过滤器因烘箱内热量不能及时排出，使得温度过高，损坏过滤器。）空车运行，检查所有电机是否运转，有无异常响声。测量风速和风压，中间烘箱风速0.60.8m/s，进出口层流风机风速0.450.65m/s。（注：不同的区域应保证有一定的正压差，要求如下：无菌区冷却段灭菌段预热段清洗间。）安瓿进入干燥机时，将链条放置在清洗机的出料嘴的轨道上，挡住清洗机的出料嘴，以便安瓿洗完后在前面扶住瓶身进入输送网带上。安瓿排列聚集到一定程度后形成一定的压力，使限位弹片作用，从而接通接近开关，驱动减速电机开动，输送网带同时前移

20、。（输送网带的移动是随清洗机的间断输送安瓿，从而也间断行进。）清洗机停机后，在电源柜控制面板上轻触“手动走带”后，可以不断推动安瓿补充给下道工序的安瓿灌封机。（3）清洁保养机器工作结束后，必须检查进口过滤段的弹片凹形弧内是否聚集有很多玻璃碎屑，从而影响弹片弹力，如有，必须进行彻底清扫，以使机器正常稳定运行。定期清除烘箱背后的碎屑聚集箱及抽屉内的玻璃屑。注意检查并更换初级过滤器、高效过滤器、管状加热元件等。定期保养输送网带减速机构。对机器定期进行润滑保养。（三）配液与过滤1配液与过滤岗位的洁净度要求注射剂浓配间洁净度按10万级、稀配间按1万级要求，精滤后药液在1万级洁净度下存放。室内相对室外呈正

21、压，温度1826、相对湿度4565。2配液与过滤常用的技术及设备小容量注射剂主要由药物、溶剂及其他附加剂组成。供注射用的原料和辅料，必须符合中国药典所规定的各项检查与含量要求。某些品种，可另行制定内控标准。在大生产前，应做小样试制，检验合格后方可使用。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。水性溶剂最常用的为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。非水性溶剂常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其质量应符合“大豆油（供注射用）”标准；其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。注射液配制前，应正确计算原辅料的用量，称量时应两人核对。若在制备过程中

22、(如灭菌后)药物含量易下降，应酌情增加投料量。含结晶水药物应注意其换算。投料量计算方法参见第六章。（1）配液 注射液配制方法分为浓配法和稀配法两种。浓配法指将全部药物加入部分处方量溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度，此法可滤除溶解度小的杂质。稀配法指将全部药物加入于全部处方量溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤，此法可用于优质原料。在配制油性注射液时，先将注射用油经150干热灭菌12h, 冷却至适宜温度(一般在主药熔点以下2030)，趁热配制，过滤(一般在60以下)，温度不宜过低，否则粘度增大，不易过滤。注射剂生产中配制药物溶液的容器是配液罐,配液罐应由化学性质稳定、耐腐蚀的

23、材料制成，避免污染药液，目前药厂多采用不锈钢配液罐。配液罐在罐体上带有夹层，罐盖上装有搅拌器，顶部一般装有喷淋装置便于配液罐的清洗。夹层既可通入蒸汽加热，提高原辅料在注射用水中的溶解速度；又可通入冷水，吸收药物溶解热。搅拌器由电机经减速器带动，转速约20r/min，加速原辅料的扩散溶解，并促进传热防止局部过热。配液罐分为浓配罐和稀配罐。（2）过滤 注射液过滤一般采用二级过滤，即先将药液进行预滤，常用滤器为钛滤器；再进行精滤，常用微孔滤膜（孔径为0.220.45µm）滤器，药液经含量、pH值检验合格后方可精滤。为确保过滤质量，很多药厂将精滤后的药液灌装前再进行终端过滤，所用滤器为孔径0

24、.22µm的微孔滤膜滤器。钛滤器：钛棒以工业纯钛粉(纯度99.68%)为主要原料经高温烧结而成。主要特性有：a.化学稳定性好，能耐酸、耐碱，可在较大pH值范围内使用；b.机械强度大，精度高、易再生、寿命长；c.孔径分布窄，分离效率高；d.抗微生物能力强，不与微生物发生作用；e.耐高温，一般可在300以下正常使用；f.无微粒脱落，不对药液形成二次污染。该滤器常用于浓配环节中的脱炭过滤以及稀配环节中的终端过滤前的保护过滤。微孔滤膜滤器：微孔滤膜是一种高分子滤膜材料，具有很多的均匀微孔，孔径从0.02514m不等，其过滤机理主要是物理过筛作用。微孔滤膜的种类很多，常用的有醋酸纤维滤膜、聚丙

25、烯滤膜、聚四氟乙烯滤膜等。微孔滤膜的优点是孔隙率高、过滤速度快、 吸附作用小、不滞留药液、不影响药物含量，设备简单、拆除方便等；缺点是耐酸、耐碱性能差，对某些有机溶剂如丙二醇适应性也差，截留的微粒易使滤膜阻塞，影响滤速，故应用其他滤器预滤后，才可使用该滤器过滤。3配液与过滤岗位职责（参见第六章液体药剂配液与过滤岗位职责）4配液与过滤操作过程（1）浓配罐操作过程检查设备各部位是否正常，各阀门是否己关闭，电源是否接通。开启阀门，根据产品生产工艺的用水量，往浓配罐内通入定量的注射用水，然后关闭阀门。旋松入孔盖紧固螺栓，打开入孔盖，从入孔处依次投入原辅料，投料完毕关闭入孔盖，上紧入孔盖紧固螺栓(注意含

26、量小又不易溶解的药物应先在适当容器内溶解后再投入浓配罐)。启动搅拌桨电机，开始搅拌。检查电蒸汽发生器内水量是否足够，如不足应添加纯化水，然后启动电蒸汽发生器，待产生蒸汽后打开蒸汽输送管路阀门，往罐内夹层通入蒸汽进行加热，同时开启下部疏水阀，使其排出冷凝水(如药液配制不需加热，此步骤可省略)。当物料达到相应温度时，调节蒸汽阀门使蒸汽量减少，当药液达到工艺要求时，关闭蒸汽阀，关闭搅拌桨电机，即可进行粗滤。（2）稀配罐操作过程检查设备各部位是否正常，各阀门是否已关闭，电源是否接通。开启输液阀门，启动输液泵，将浓配罐内药液泵进稀配罐，同时药液流经钛滤器进行粗滤，输液完毕后关闭阀门和输液泵。开启进水阀门

27、，往稀配罐内通入注射用水稀释至足量，然后关闭进水阀门。启动搅拌桨电机，开始搅拌。当药液达到工艺要求时，关闭搅拌桨电机，停止搅拌。将稀配后药液通往微孔滤膜滤器进行精滤。（3）配液罐的清洁保养开启罐底排液阀门。用尼龙刷蘸取1%2%洗涤剂，从里往外刷洗。用经粗滤的饮用水将内外壁冲洗干净。生产同种产品，用纯化水和注射用水依次冲洗干净即可；生产不同品种产品，需打开设备法兰，用1%NaOH溶液煮沸半小时，进行设备内部清洗，再用纯化水和注射用水依次冲洗干净。定期向减速箱内加入适量齿轮油。（4）微孔滤膜滤器操作过程微孔滤膜使用前处理：检查微孔滤膜有无气泡、针孔、破损情况，测定起泡点；将滤膜浸泡在纯化水中122

28、4h，使滤孔充分涨开；以微火煮沸 30min(或以纯蒸气灭菌30min)。微孔滤膜滤器的安装及操作：a.检查己清洗的不锈钢泵是否达到要求，组装时各结合部位要密封，达到不漏油、不漏液，安全运转；b.将微孔滤膜与滤器组装好（注：要注意滤膜的正反面，以免滤膜对药液造成污染），再将过滤器与稀配罐、灌封管道安装连接；c.安装连接完成后，开启过滤装置，用注射用水试验并冲洗管道，观察加压泵运转是否正常。如过滤后的注射用水符合质量要求，即可用于过滤药液。开始过滤时，管道内存在少量积水会降低先滤出药液的浓度，应密闭回流10min, 才通往灌封工序；d.生产结束后，应拆卸过滤装置并用注射用水将过滤装置及灌装管道冲

29、洗干净。(四)安瓿的灌封1灌封岗位的洁净度要求注射剂灌封操作室洁净度按1万级要求，灌封部位局部达到100级。室内相对室外呈正压，温度1826、相对湿度4565。2灌封常用的技术及设备滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。灌装药液时应注意：剂量准确。灌装时注射液可分别按易流动液和粘稠液，根据2005版中国药典要求（适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量；药液不沾瓶。为防止灌注器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调节灌装速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶；易氧化的药物灌装时应通惰性气体。通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽，一般采用空安瓿先充一次惰性气体，灌

30、装药液后再充一次效果较好。安瓿封口目前都采用旋转拉丝封口，该方法封口严密，不易出现毛细孔，对药液的影响小。灌封过程中可能出现的问题有剂量不准，封口不严，出现泡头、平头、焦头等。焦头是经常遇到的问题，产生的原因有：灌药时给药太急，溅起药液挂在安瓿壁上，封口时形成炭化点；针头往安瓿里注药后，针头不能立即回药，尖端还带有药液水珠；针头安装不正，尤其是安瓿往往粗细不匀，给药时药液沾瓶；压药与针头打药的行程配合不好，造成针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶时才注完药液；针头升降轴不够润滑，针头起落迟缓等。应分析原因加以解决。灌封所用设备为拉丝灌封机。自动安瓿灌封机，可自动完成进瓶理瓶送瓶前充氮灌装后充氮预热拉

31、丝封口出瓶等工序。可与超声波清洗机、隧道灭菌烘箱组成安瓿洗灌封联动机，完成洗涤、烘干灭菌以及药液灌封三个步骤联合起来的生产线。其主要特点是生产全过程是在密闭或层流条件下工作，符合GMP要求，采用先进的电子技术和微机控制，实现机电一体化，使整个生产过程达到自动平衡、监控保护、自动控温、自动记录、自动报警和故障显示，减轻了劳动强度，减少了操作人员。其缺点是价格昂贵，部件结构复杂，对操作人员的管理知识和操作水平要求较高，维修也较困难。3灌封岗位职责（1）执行灌封岗位操作法、灌封设备标准操作规程、灌封设备的清洁保养操作规程、场地清洁操作规程等。（2）负责灌封所用设备的安全使用及日常保养，防止事故发生。

32、（3）认真检查灌封设备是否清洁干净，清场状态是否符合规定。（4）按生产指令生产，保证灌封过程符合工艺要求，灌装量及封口质量达到规定要求，避免药品污染。（5）灌封过程中不得擅自离岗，监控安瓿灌封设备的正常运行，发现异常及时进行排除并上报。（6）做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状态标识清晰明了、准确无误。（7）真实及时填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利进入下道工序。（8）工作结束或更换品种时应及时做好清洁卫生并按有关 SOP 进行清场工作，认真填写相应记录。4灌封操作过程（以AGF10A/1-20安瓿灌封机为例）（1）开机前的准备检查

33、模具是否符合要求。检查燃气、氧气是否符合要求，打开阀门。检查惰性保护气体是否符合要求，打开阀门。检查药液及药液管路、灌装泵是否符合要求。（2）开机操作转动手轮使机器运行13个循环，检查是否有卡滞现象。将电源置于ON。先启动层流电机，检查层流系统是否符合要求。在操作画面按主机启动按钮，再旋转调速旋钮，开动主机。由慢速逐渐调向高速，检查是否正常，然后关闭主机。检查已烘干瓶是否已将机器网带部分排好，并将倒瓶扶正或用镊子夹走。手动操作将灌装管路充满药液，排空管内空气。开动主机运行在设定速度试灌装，检测装量，调节装量，使装量在标准范围之内，然后停机。在操作画面按抽风启动按钮。在操作画面按氧气、燃气启动按

34、钮。点燃各火嘴，根据经验调节流量计开关，使火焰达到设定状态。按下转瓶电机按钮。开动主机至设定速度并进行灌装，看拉丝效果，调节火焰至最佳。拉丝完后用推板把瓶赶入接瓶盘中，同时可用镊子夹走明显不合格产品。中途停机时先按绞龙制动按钮，待瓶走完后方可停机，以免浪费药液及包材。总停机时先按氧气停止按钮，后按抽风停止按钮、转瓶停止按钮，之后按层流停止按钮，最后关断总电源。如总停间隔时间不长，可让层流风机一直处于开状态，以保护未灌装完的瓶。（3）灌封结束关闭燃气、氧气、保护惰性气体总阀门。拆卸灌装泵及管路，移往指定清洁位置清洁、消毒，注意泵体与活塞应配对作好标志以免混装。对储液罐进行清洗、消毒。对机器进行清

35、洗，并擦拭干净。（4）维护保养机器定期对机器进行润滑保养。检查齿形带的松紧，并根据情况调整维修或更换。检查电机轴旋转方向与指示牌方向是否一致。检查电机是否运转正常。检查燃气管路是否堵塞、泄漏，灌装针头是否堵塞、变形，灌装管路是否泄漏，灌装泵、玻璃分液器、单向阀是否泄漏，发现异常及时处理。检查层流风速是否符合要求。随时更换损坏件，定期对紧固件进行紧固。每次操作时最好按相同运行速度运行。（五）灭菌与捡漏1检漏、灭菌岗位的洁净度要求注射剂检漏、灭菌操作室的洁净度按一般生产区要求。2检漏、灭菌常用的技术与设备一般注射液灌封后必须尽快进行灭菌（应在4h内灭菌），以保证产品的无菌。注射液的灭菌要求是杀灭所

36、有微生物的前提下，避免药物的降解。灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，灭菌温度高、时间长，容易把微生物杀灭，但却不利于药液的稳定，因此选择适宜的灭菌法对保证产品质量甚为重要。药厂生产一般采用热压灭菌法，要求按灭菌效果F0大于8进行验证。灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在时，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，因此必须剔除漏气产品。注射剂灭菌常用的设备有热压灭菌柜、水浴式灭菌柜等。检漏常用的设备为热压灭菌检漏器，灭菌、检漏可同时进行，注射剂生产中应用较多。3检漏、灭菌岗位职责（1）执行检漏灭菌岗位操作法、检漏灭菌设备标准操作规程、检漏灭菌设备的清洁保养操

37、作规程、场地清洁操作规程等。（2）负责检漏、灭菌所用设备的安全使用及日常保养，防止事故发生。（3）认真检查检漏灭菌设备是否清洁干净，清场状态是否符合规定。（4）按生产指令生产，核对产品的品名、批号、数量等，保证检漏、灭菌过程符合工艺要求，不发生混药、错药或对药品造成污染，质量达到规定要求。（5）检漏灭菌过程中不得擅自离岗，监控检漏灭菌设备的正常运行，发现异常及时进行排除并上报。（6）做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状态标识清晰明了、准确无误。（7）真实及时填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利进入下道工序。（8）工作结束或更换品种时应

38、及时做好清洁卫生并按有关 SOP 进行清场工作，认真填写相应记录。4检漏、灭菌操作过程（以AQ-2.4型灭菌检漏器为例）（1）开机前准备检查蒸汽源、水源、电源开关是否正常，并排放管道中的冷凝水。检查所有的仪表、阀门是否灵敏可靠。检查管道系统中各手动阀是否关闭。（2）开机灭菌打开电源开关。打开进蒸汽阀、供水阀。放入待灭菌产品，按药品生产工艺要求设定工作参数后关门。（关门前，应检查门胶有无损伤及污物，检查柜体与密封面有无损伤及污物。）按“启动”键，设备运行。在温度上升的同时开启排放截止阀，使室内冷空气及冷凝水排放出来，加快室内温度均匀，约排放23min 后，关闭截止阀。（3）灭菌结束关闭进蒸汽阀、

39、供水阀。将灭菌的安瓿用冷水喷淋使温度降低，然后抽真空，再喷人有色液体，进行检漏。切断电源打开排泄管上的手动球阀，接通排泄管路，排泄内室蒸汽和水，待灭菌室内温度低于60、压力降至零，打开柜门，戴上手套拉出内车，取出灭菌产品。（行程信号灯处于“准备”或“结束”状态才可开门；灭菌后必须先观察仪表，确认灭菌室内温度低于60、压力表显示为0MPa，门自锁解除后，方可开门。）（4）清洁保养生产结束，用饮用水将灭菌室清洗干净。清除蒸汽管道内冷凝水和垢渍。设备表面用饮用水擦净。清洗蒸汽过滤器滤网、水过滤器滤网；拆下内室上端喷淋板，清洗板内污垢。检查设备紧固螺栓及连接件，检查柜门密封胶条有无损伤，检查压力表、阀

40、门是否正常灵敏，发现异常及时处理。定期清洗液位开关，对各润滑处进行润滑保养。定期检查柜门的连锁装置密封件，控制系统的电源线、保护接地线、各元器件有无损伤及松动，安全阀、单向阀的灵活性，发现异常及时处理。定期对压力表、温度表进行校正。（六）质量检查按照2005版中国药典对注射剂质量检查有关规定，注射剂需要进行如下方面的质量检查：1装量标示装量为不大于2ml者取供试品5支，2ml以上至50ml者取供试品3支，按照药典方法进行检查，每支的装量均不得少于其标示量。2可见异物可见异物指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm。注射剂除另有规定

41、外，依照2005版中国药典可见异物检查法检查，应符合规定。3细菌内毒素或热原除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法或热原检查法检查，应符合规定。热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。由于家兔对热原的反应与人体相同，目前各国药典法定的方法仍为家兔法，具体参阅现行版中国药典。对家兔的要求，试验前的准备，检查法，结果判断均有明确规定。对家兔的试验关键是动物的状况、房屋条件和操作。细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符

42、合规定的一种方法。该法灵敏度高，操作简单，实验费用少，可迅速获得结果，适用于生产过程中的热原控制，但易出现“假阳性”。鲎试验法原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。鲎试验法特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性制剂、肿瘤抑制剂等。因为这些制剂具有细胞毒性而具有一定的生物效应，不适宜用家兔法检测。国内用此法检查输液、注射剂、放射性制剂的热原。但由于其对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，故尚不能取代家兔的热原试验法。4无菌任何注射剂灭菌后，均应抽取一定数量的样品进行无菌检查，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应检查其无菌状况，具体方法参阅中国药典。5其他检查此

43、外，视品种不同，有的尚需进行有关物质、降压物质检查、异常毒性检查、pH测定、刺激性、过敏性及抽针试验等。（七）包装经检验合格的注射剂，应在安瓿上印字注明注射剂的品名、规格及批号。注射剂生产中印字包装生产线，使印字、装盒、贴签及包装等联动成一体，提高了安瓿的印包效率。输液剂制备技术一、概述大容量注射剂简称输液，指供静脉滴注输入体内的大剂量（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。由于其用量大而且直接进入人体血液，应在生产全过程中采取各种措施防止微粒、微生物、内毒素

44、污染，确保安全。生产工艺等亦与小容量注射剂有一定差异。输液剂生产工艺流程：原辅料称量浓配过滤稀配粗滤精滤灌装加塞加盖压盖灭菌灯检包装贴签成品注射用水胶塞输液瓶粗洗精洗清洗灭菌清洗清洗干燥灭菌100000级洁净区 10000级洁净区 100级洁净区（一）输液的分类1电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2营养输液 用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常见的为葡萄糖注射液。3胶体输液 用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚

45、乙烯吡咯烷酮(PVP)等。4含药输液 含有药物的输液，可用于临床治疗，如替硝唑、苦参碱等输液。(二) 输液的质量要求输液的质量要求与注射剂基本一致，但由于注射剂量较大，特别强调的是：对无菌、无热原及澄明度，应更加注意；含量、色泽、pH也应符合要求，pH应在保证疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体血液的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒；渗透压应调为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化；不得含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，输入人体后不会引起血象的异常变化，不损害肝、肾等；不得添加任何抑菌剂，在贮存过程中质量稳定。二、输液的制备（一）输液容器的洗涤1输液容器的种类 目前输液所用容器主要有瓶

46、型和袋型两种。瓶型输液容器主要包括玻璃瓶和塑料瓶，玻璃瓶由硬质中性玻璃制成，塑料瓶一般采用聚丙烯材料。袋型输液容器所用材质为聚氯乙烯或复合膜。输液容器应无色透明，物理化学性质稳定，质量要求符合国家标准。输液容器目前仍以玻璃瓶应用较多，本节重点讨论玻璃瓶包装的输液。此种包装由输液瓶、橡胶塞、铝盖组成。输液瓶瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间可能污染长菌。由于天然橡胶塞组成比较复杂，与注射液接触后，其中一些物质能进入药液，使药液出现混浊或产生异物，有些药物还可与胶塞发生化学反应，先已停止使用。目前生产中主要应用丁基橡胶塞，丁基橡胶塞具有气密性好，耐热性、耐酸碱

47、性好，内在洁净度高,有较强的回弹性等特点。2洗涤岗位的洁净度要求 输液瓶粗洗操作室洁净度按10万级要求；精洗操作室洁净度按1万级要求。室内相对室外呈正压，温度1826、相对湿度4565。3洗涤常用的设备 输液容器的洁净与否，对输液澄明度影响较大，洗涤工艺的设计与容器原来的洁净程度有关。输液瓶清洗一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，近年来在清洗过程中引入了超声波清洗工艺，大大提高了清洗质量。丁基胶塞用前需清洗、硅化、干燥、灭菌等处理，清洗方法也有多种。现在国内有些药厂使用免洗胶塞，免洗胶塞是经过符合药典标准的纯水清洗后，再用符合药典标准的注射水清洗、硅化和烘干，然后在100级洁净环境中冷却包装所得

48、，用前只需灭菌。输液容器清洗常用的设备有：（1）胶塞清洗机：目前胶塞清洗机的种类较多，如容器型胶塞清洗机和水平多室圆筒形胶塞清洗机等。（2）理瓶机：理瓶机是将拆包取出的输液瓶按顺序排列起来，并逐个输送给洗瓶机。常用的是圆盘式理瓶机和等差式理瓶机。（3）洗瓶机：洗瓶机常用的有滚筒式洗瓶机和箱式洗瓶机等。滚筒式洗瓶机作为生产线时，分为粗洗段和精洗段。其主要特点是结构简单、易于操作、维修方便、占地面积小，粗洗、精洗在不同洁净区，无交叉污染等。箱式洗瓶机的特点是变频调速、程序控制、自动停车报警；洗瓶量大，冲刷准确可靠，输液瓶是倒置进入各洗涤工位，洗后瓶内不挂水，箱体密闭，无交叉污染等。4洗涤岗位职责

49、参见本章安瓿洗涤岗位职责。5洗涤操作过程 输液容器的清洗操作包括输液瓶、胶塞和铝盖的清洗。胶塞洗涤用水为注射用水，洗净后用硅油进行处理即硅化，一般采用125干热灭菌2.5小时。铝盖清洗后，采用合适的方法灭菌。胶塞和铝盖的清洗灭菌操作参见第六章。下面重点介绍输液瓶的清洗过程（以QJB12型超声波洗瓶机为例）。（1）开机前的准备：检查饮用水、纯化水、注射用水、蒸汽是否在可供状态，压力表、过滤器、电磁阀、阀门是否正常；检查各润滑点的润滑情况；检查主机、理瓶机、输送带电源是否正常；打开饮用水阀门，将超声波水槽里加水至水位超过超声波换能器（以浮子开关为准），并检查瓶托与喷射管中心线是否在一条线上；打开电

50、源开关，电源指示灯亮后开启加热旋钮，打开蒸汽阀门至操作面板上温度显示器显示4050为止，并保持4050。（2）开机：先打开纯化水、注射用水进水阀门、内外冲洗管道阀门，再打开预冲洗管道阀门，然后按先后顺序打开粗洗开关、精洗开关、超声波发生器开关，最后打开变频调速开关；按变频调速器的“+”或“-”键（加速时按“+”，减速时按“-” ），待频率显示相应值与产量相符时停止调速；根据每分钟产量调整输送带速度。（3）停机：按开机相反的顺序停机；放尽各水槽里的水，清洗设备（注：操作面板不能用水冲洗）定期对设备进行润滑保养。（二）配液与过滤大容量注射剂配液多用浓配法。过滤采用三级过滤，即粗滤、精滤和终端过滤，

51、具体生产操作方法和工艺要求与小容量注射剂基本相同。输液生产中，根据品种不同，过滤后的药液往往还进行超滤，以确保无热原。输液配液过程应尽量缩短，一般从配液到灌装结束不宜超过4h。（三）灌封1灌装岗位的洁净度要求 输液灌装操作室洁净度按1万级要求，灌装及加胶塞部位局部达到100级，轧铝盖操作室洁净度按10万级要求。室内相对室外呈正压，温度1826、相对湿度4565。2灌封常用的设备 输液灌封包括灌注、塞胶塞、轧铝盖等操作。灌注设备有多种形式，常用的有量杯式负压灌装机、计量泵注射式灌装机、恒压式灌装机等。3灌封岗位职责 参见本章小容量注射剂灌封岗位职责。4灌封操作过程（1）灌装（以GCD18型灌装机

52、为例）1）开机前准备：检查主机、输送带电源是否正常；检查各润滑点的润滑状况；检查药液管道阀门开启是否灵敏、可靠，各连接处有无泄漏情况。2）开机：打开电源开关，待电源指示灯亮后开输送轨道、主机、变频调速器，最后开启药液管道阀门；按变频调速器的“+”或“-”键（加速时按“+”，减速时按“-” ），待频率显示相应值与产量相符时停止调速；根据每分钟产量调整输送带速度；调节进药液阀门，调整灌装量，达到标准装量。3）停机：先关进药液阀门，后关变频调速器、主机、输送带；清洗设备（注：操作面板不能用水冲洗）；定期对设备进行润滑保养。（2）加塞：检查拨瓶机构平稳（手动），检查气动夹瓶位置准确（手动），检查压缩空

53、气正常，检查电源正常；打开总电源；启动真空泵、检查真空值为-0.1-0.5MPa；打开振荡开关，调节圆周及纵向振荡幅度，使胶塞布满轨道；按下真空开关，接通压缩空气，开启输液瓶转送带，起动主机正常运行；停机后关闭压缩空气及电源；取尽胶塞振荡器及胶塞轨道上的全部胶塞，放入专用容器；清洁并保养设备。（3）轧盖：检查电源应正常，检查设备润滑部分润滑正常；打开电源开关；在振动盘内加入铝盖、约到振动盘的1/4高处；调节振荡幅度；开启主机，调节速度与前工序基本适应；检查轧盖情况，调节轧头力度及轧刀位置；停车可用紧急停车键，可单独停车；生产结束后，将振荡盘内所有铝盖取出；关闭好水、电、汽开关；清洁并保养设备。

54、（四）灭菌1灭菌岗位洁净度要求 输液灭菌操作室的洁净度按一般生产区要求。2灭菌常用的设备 输液灭菌常用的设备有热压灭菌柜和水浴式灭菌柜。热压灭菌柜同水针剂灭菌所用设备。水浴式灭菌柜是利用循环的热去离子水通过水浴式（水喷淋）来达到灭菌目的。其特点是采用密闭的循环去离子水灭菌对药品不产生污染；柜内灭菌能使温度均匀、可靠，无死角；采用F0值监控仪监控灭菌过程，可保证灭菌质量。输液生产中广泛应用。3灭菌岗位职责 参见本章小容量注射剂灭菌岗位职责。4灭菌操作过程（以PSM4000型水浴式灭菌器为例）（1）开机前准备工作：开压缩气阀，启动压缩机，使压力上升到需要值；开去离子水阀，为灭菌室提供去离子水做好准

55、备；开气源阀，并放空管路冷凝水；开水源阀，并观察水源压力是否达到使用要求；接通电源。（2）装料：检查门的密封材料有无开裂损伤及污物；检查筒体与门密封材料的接触面有无损伤及污物；打开前门，关闭后门，前门指示灯灭，后门指示灯亮，将灭菌液体入柜；灭菌液体全部入柜后，对前门进行方向检查，确认无任何障碍物可进行关门操作；按前端控制盘关门按钮，关门过程前门灯闪烁（注：遇障碍后自行返回，待清障后，重复关门操作），当前门完全关闭后，前灯亮。（3）程序启动：打开微机，进入windows95主画面，双击“灭菌系统”菜单，出现密码输入图框，输入密码回车或单击“流程图”键，进入“操作流程”界面；观察“关门”信号由绿色变为红色，单击“启动”键，程序开始自动运行；在运行过程中，单击“设置”可回到“参数设置”界面，单击“趋势”可到“温度压力曲线趋势”界面，单击“报表”可打印各时刻的温度及压力值；灭菌程序结束后，“结束”信号由绿色变为红色，单击“关闭”键，出现密码图框，输入密码后回车，进入“操作面板”图框，单击“Stopgroup”并确认后，单击“Close”键，关闭“操作面板”图框，单击“File”下拉菜单，单击“Exit”退出控制程序。（4）灭菌结束：灭菌结束后，灭菌灯灭；（注：只有内柜的压力与外界大气压相等时才可以把门打开）确认行程显示在“准备”或“结束”行程，内室压